丹参酮的提取及应用进展

丹参酮的提取及应用进展

摘要:丹参是一种中国传统草药, 丹参酮IIA是丹参的主要活性成分之一,是发挥药理活性的基础。该文章就近5年来有关丹参酮的提取、含量测定和生物活性的研究成果和药理研究现状及其在临床上的应用进行综述，为全面开发利用丹参提供参考。

关键词: 丹参酮IIA；提取及测定；临床应用；药理作用

Abstract：Salvia is a traditional Chinese herbal medicine, Tan IIA is one of the main active ingredient in Salvia, is to play a fundamental pharmacological activity. This article summarize about the extract of Tan、content determination、the research results of biological activities and pharmacological status quo for clinical application related to the nearest five years, To provide a reference for the comprehensive development and utilization of Salvia.

Keywords: Tan; extract measurement; clinical application; pharmacologic action

丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrh iza Bge。的干燥根及根茎,主产于河北、安徽、江苏、四川等地。其化学成分分为脂溶性和水溶性两部分,前者以丹参酮型的二萜类化合物为主,主要有丹参酮I、丹参酮IIA ( tan IIA )、丹参酮IIB、隐丹参酮、羟基丹参酮、丹参羟甲酯、二氢丹参酮I,以及异丹参酮I、异丹参酮II、异隐丹参酮、二氢异丹参酮I;后者主要为酚酸类化合物, 包括丹参素 (丹参酸甲 ), 原儿茶醛, 丹参酸乙、丹参酸丙、丹酚酸A、丹酚酸C和迷迭香酸等[ 1 ]。其中丹参酮IIA是脂溶性成分的代表, 集中分布在丹参根的皮部, 木质部的分布甚微或没有, 通过韧皮部纵向运输, 不能横向运输到木质部中去[ 2,]。本文就近年来国内外对丹参酮IIA的研究现状及药理作用以及临床应用作一综述,为丹参的进一步开发利用提供理论依据。

1、丹参酮 IIA 的提取

参酮IIA 的充分浸出提取是含量准确测定的前提,因此提取方法的研究对于丹参酮IIA的含量测定非常重要, 但是有关提取方法的系统研究报道尚不多见。现将主要的提取方法概括如下。

1.1 醇提法：

由于丹参酮IIA不溶于水,多用乙醇提取,包括乙醇渗滤法和回流法。①渗滤法: 黄琳

等[3]采用正交实验考察4因素 (乙醇浓度、浸泡时间、提取时间和温度)对丹参酮IIA提取率的影响,提取温度、浸泡时间、提取时间、醇浓度( 70% ~ 90% )和乙醇用量对提取率均有影响。使用高浓度( 90% )的醇溶剂、加温 ( 80 ~ 87 ) 、浸泡时间延长(6h)可相应缩短提取时间(2h),可获得丹参酮IIA。但因丹参脂溶性成分对热不稳定,醇提后处理工序(贮放、回收乙醇、浓缩、干燥 )是丹参酮IIA热降解损失的主要工序, 因此加热时间范围内应控制在2~ 4h[4]。②回流法: 于纯淼等[5]采用乙醇加热回流法,通过单因素实验和正交实验获得提取丹参酮的最佳提取条件为:丹参粉碎后过4号筛, 乙醇浓度为75%,提取温度为65,提取时间为2.5h,料液比为124。杨广德等[6]通过正交实验确定了最佳提取溶剂倍量、回流时间和回流次数。考察试验中,由于溶剂用量超过7倍后,丹参酮IIA提取量无显著差异,考虑到大规模生产时的成本与资源利用等因素,选择用7倍量溶剂进行提取较为合适。

1.2 超声提取法:

超声能产生空化效应,具有粉碎、搅拌等特殊作用,使丹参根植物组织在溶剂中瞬时产生的空化泡崩溃,而使组织中的细胞破裂,有利于溶剂渗透进植物细胞内部,使细胞中的有效成分进入溶剂中,加速相互渗透、溶解, 提高溶解度。超声提取丹参酮,称取6份5g丹参粉,加入75%乙醇溶液120 ml称重,分别用40KHz超声波提取10，20，30，40，50和60 min。实验结果表明,利用超声波法 (1次,30min)从丹参中提取丹参酮IIA的提取率比加热回流法(1次,150min)的提取率高约l1% ,且无需加热。用甲醇为提取液,超声提取40min,平均回收率为99.3%,RSD = 1.2%。王猛等[7]用正交实验法分别考察3种提取方法 (冷浸法、热回流法、超声法 )对丹参药材提取液中丹参酮IIA含量的影响, 优选出丹参酮IIA的最佳提取工艺: 4倍量95%乙醇超声2次,30 min /次,丹参酮IIA 在25. 2~ 126μg /ml范围内良好线性关系。本法具有实验设备简单,操作方便,提取无需加热、时间短,提取率高、污染少等特点,优于传统的醇提法,可增加药材的利用率。

1.3 索氏提取法:

将丹参粉末用滤纸包好放进索式提取器里,再将一定量的苯放入圆底烧杯中,在水浴加热下将苯蒸出 ,通过索式提取器冷凝后, 热的苯溶液流入索式提取器中,浸泡装有药品的滤纸包,重复操作,直至索式提取器里的热苯溶液为无色。用旋转蒸发器将溶液中的苯蒸出,残留物为丹参酮IIA。

1.4 微波提取法:

微波提取是一项新兴的技术,加热升温快、能耗低、选择性好,应用于中药提取具有穿

透力强、选择性高等显著特点。称取已粉碎的丹参药材10g,加入6倍量95%乙醇微波提取30min,微波功率320W进行微波回流提取然后按照药典法醇提。

1.5 超临界CO2萃取( SFECO2萃取):

超临界CO2流体萃取技术是近 20年来发展起来的在分离域出现的一种新技术,它与常规溶剂萃取的区别是选用一种称为超临界流体(SF)的物质代替有机溶剂作为萃取剂。它是利用在临界点四周,体系温度和压力的微小变化可导致物质溶解度发生几个数量级的突变的特性实现物质的分离。该法具有无毒、快速、廉价、低温操作等优点。宋启煌等[ 8 ]采用超临界CO2萃取法提取了丹参酮IIA，讨论了压力、温度、时间、乙醇流量对丹参酮IIA 提取收率的影响。优化最佳条件为:萃取压力25MPa, 萃取温度40℃ , 萃取时间2 h,乙醇流量1.0 ml/min, 并得出超临界CO2萃取法优于乙醇提取法的结论。

2、药理作用及作用机制

2.1 抗肿瘤作用

2.1.1 抑制肿瘤细胞的增殖

肿瘤细胞具有持续的增殖能力, 抗增殖能力是抗肿瘤药物的一个重要作用靶点。王修杰等[9]用0.5μg/ml的Tsn II A 作用于SMMC- 7721细胞4 d后, 结果显示,丹参酮可将细胞阻滞于G0/G1期,抑制细胞进入S期和DNA合成期,从而抑制细胞生长增殖。

Mosaddik MA研究了在0.25 g L- 1质量浓度下4种不同的丹参酮成分对小鼠类淋巴细胞白血病细胞(P388)的作用。结果显示,丹参酮IA和丹参酮IIA对P388细胞的生长抑制率为86.76%和56.05%,具有很强的细胞杀伤作用,而结构在C15上不饱和的隐丹参酮和二氢丹参酮I,对P388细胞的生长抑制率仅分别为13.7% 和39.21%。王冬等[10]采用体外宫颈癌细胞培养方法以0 ~ 8.0μg/mL浓度的丹参酮IIA作用Hela细胞,72 h后观察细胞生长抑制情况,发现0.5、1.0、2.0、4.0和8.0μg/mL不同浓度的丹参酮II A对细胞生长的抑制率分别17.23%、24.27%、31.75%、39.37%和55.45%,与对照组差异有显著性(P < 0. 01 )。表明丹参酮II A对宫颈癌细胞生长有明显的抑制作用。

2.1.2 诱导肿瘤细胞的分化诱导分化(inducing differentiation)

治疗恶性肿瘤是肿瘤治疗的新途径,主要是通过诱导剂的作用使肿瘤的恶性表型受到控制,甚至逆转为正常的细胞表型,恢复细胞的某些正常功能,同时对正常细胞无杀伤作用,且

少有骨髓抑制等副作用。以0.5mg /L丹参酮IIA处理APL细胞株NB4细胞作为阳性对照,将耐维甲酸的APL细胞株MR2细胞与1.0mg/L丹参酮IIA在体外共同培养4d,观察细胞生长状况、形态变化,检测药物作用前后细胞四氮唑蓝(NBT)还原能力及细胞增殖周期、cmyc、bcl-2、p53、c-fos、CD33及CD11b表达水平。丹参酮IIA处理后,MR2、NB4细胞形态趋于成熟粒细胞,表现为细胞体积变小,核浆比例缩小,染色质变粗糙,核仁消失,细胞质内嗜苯胺蓝颗粒消失,核形态不规则,可见晚幼粒细胞,且丹参酮IIA处理NB4 细胞后可见杆状核粒细胞。NBT还原实验显示,丹参酮IIA处理MR2、NB4组阳性率分别为(95.30±0.76)% 、( 93.20±1.04)% ,而相应空白对照组分别为( 3. 50±1.32)% 、( 2. 80±0.29)% ,处理组高于对照组(P < 0.01)。流式细胞术( FCM )分析发现,丹参酮IIA处理MR-2、NB4细胞后CD33表达下降, CD11b表达升高;处理后的细胞G0/G1期比例增高,S期细胞降低,细胞增殖指数下降(P < 0 01 ); p53、c-fos基因蛋白表达升高, bc-l2、cm -yc基因蛋白表达降低(P < 0.01 )。结果表明, MR-2细胞生长受到明显抑制(P < 0.01), 抑制率为73.5% ; 0.5 mg /L丹参酮IIA能抑制NB4细胞生长(P < 0.01),抑制率为67.7%,丹参酮IIA对两者的抑制作用无统计学差异(P >0.05)。其机制可能是调控MR-2细胞与增殖、分化相关的癌基因表达,抑制DNA合成,从而抑制细胞生长,诱导细胞分化。

2.1.3 促进肿瘤细胞的凋亡

细胞凋亡(apoptosis)是基因调控下细胞程序化死亡(programmed cell death),即在一定的生理或病理条件下,保持正常细胞的增殖、分化和凋亡的平衡, 而肿瘤细胞无限增殖、分化受阻、凋亡被抑制。刘伟等[ 11 ]研究丹参酮 A对人卵巢癌细胞株 (CAOV3)增殖和凋亡的作用,MTT实验显示丹参酮IIA对CAOV3细胞增殖有明显抑制作用,免疫沉淀法显示丹参酮IIA可抑制ERK活性,流式细胞术显示丹参酮IIA可诱导CAOV3细胞凋亡,免疫印记法显示丹参酮IIA上调Bax,同时降低bcl-2表达,使Bax /bcl-2比值增加。结果表明,丹参酮IIA可通过抑制ERK通路而抑制卵巢癌细胞增殖,并诱导细胞凋亡,其途径与上调Bax表达,降低bcl-2表达有关。

2.2 对心脑血管的作用

2.2.1心血管作用

丹参酮类化合物在心血管方面具有扩张血管、改善微循环、抑制血小板聚集和抗血栓形成等作用,并可通过清除氧自由基、减轻钙超负荷、改善能量代谢调整TXA2 /PGI2平衡等

途径来保护缺血再灌注心肌。

2.2.2 抗心肌肥大

左心室肥厚是高血压病的并发症之一,在压力负荷等病理因素所导致的心肌细胞肥大反应中,血管紧张素是重要的刺激因子,其结合于G蛋白偶联受体,通过丝裂原活化的蛋白激酶(MA PK )通路进行信号传导使心肌细胞[ Ca2 + ] i水平升高,可直接导致心肌肥厚。研究显

示丹参酮A能抑制血管紧张素诱导产生的心肌肥大,其主要通过阻断血管紧张素结合于G 蛋白偶联受体从而抑制磷脂酶C( PLC )和蛋白激酶C( PKC )的激活,降低心肌细胞[ Ca2+ ]

水平,阻断心肌肥厚信号向核内传导,抑制原癌基因cfos的表达所导致的心肌细胞蛋白质i

合成增加、蛋白表型向胚胎型转化等心肌肥厚的特征性变化。

2.2.3抗心肌缺氧

通过研究丹参酮对缺氧心肌细胞膜电位(MP)和线粒体膜电位(MMP)的影响, 结果表明丹参酮能显著降低因缺氧引起的心肌细胞[ Ca2 + ]i的升高,抑制缺氧细胞钙超载,减少触发活动和折返,降低心率而防治心律失常;并且通过降低细胞膜离子通透性,抑制因缺氧导致的离子顺浓度梯度透过细胞膜,减少Na+内流导致的细胞内Na+增加和K+外流导致的细胞内 K+ 减少,从而升高了缺氧引起的M P和MM P降低,使缺氧状态下M P和MM P保持在基线水平,保护心肌细胞,防治心律失常。丹参酮的作用可能在于抑制钙内流,减少钙依赖钾通道的通透性,减少钾外流,或直接抑制Na+内流,使细胞膜电位维持在正常水平,保护心肌细胞。

2.2.4 脑血管作用

新生儿缺血缺氧性脑损伤(HIBD)是引起神经系统后遗症的主要疾病之一。脑细胞发生一系列病理生理变化,其中钙离子的聚集又可引起一系列如氧自由基的损害,因此对细胞内游离钙聚集的治疗成为HIBD研究的重点。通过研究丹参酮对大鼠缺氧缺血性脑损伤对脑细胞内游离钙[ ( Ca2 + ) i] 的影响,结果发现,缺氧前腹腔注射丹参酮可明显降低左、右大脑半球脑细胞[ ( Ca2 + ) i ] 比值,说明丹参酮可影响脑细胞[ ( Ca2 + ) i ]浓度的变化, 降低缺血缺氧损伤后极早期脑细胞内钙聚集。

2.3 抗菌作用

总丹参酮中隐丹参酮、二氢丹参酮I、羟基丹参酮、丹参酮IIB、酸甲酯5种成分对革兰氏阳性细菌有明显的抗菌作用,其中隐丹参酮作用最强薛明等[12]通过体外不锈钢圈法,

测定结果显示金黄色葡萄球菌对隐丹参酮( 6.25mg/L)高度敏感。这是由于通过与金属离子铁、锌形成1：1的配位体后,隐丹参酮锌具有更强的抑制金黄色葡萄球菌作用。

2.4 抗炎作用

以小鼠腹腔巨噬细胞系RAW 264.7作为药物刺激靶细胞,使用不同浓度的分析纯丹参酮IIA对RAW 264.7细胞系进行刺激,分别在24、48 h后,使用MTT比色法和半定量RTPCR 法对刺激后的细胞进行检测。研究发现,丹参酮IIA抑制炎症细胞的增殖,丹参酮IIA的半抑制浓度( IC50)为43.2 mol/L;半定量RTPCR实验发现,在发生炎症后,丹参酮IIA通过抑制磷脂酶A2来减轻炎症。

3、临床应用

3. 1感染性疾病

3.1.1 外科一般化脓性感染

丹参酮用于治疗金黄色葡萄球菌及白色葡萄球菌感染的骨髓炎有较好的疗效,对初发或感染较轻的病例疗效较显著。对病情较重、病程长,有窦道和死骨的病例配合外科手术效果好。长期服用丹参酮未产生耐药性, 对耐抗生素的金葡菌仍敏感[ 13 ]。2%丹参酮凡士林油膏外用,有抗菌、消肿、消炎作用,能促进伤口愈合。

3.1.2 五官科感染性疾病

吴玮等[ 14 ]选取慢性化脓性中耳炎和急性外耳道炎49例,随机分为两组, 实验组使用丹参酮滴耳液,对照组使用氧氟沙星(安利 )滴耳液,以病人症状减轻及细菌培养结果作为疗效判定标准。实验组总有效率为87.5%( 28 /32),对照组总有效率为 93.3% (28 /30)。两组改善流脓症状的疗效无统计学差异,但丹参酮滴耳剂使用方便, 用药次数少,作用持久,毒副作用少,可以作为一种安全、新型、高效的滴耳剂应用于感染性耳部疾病的治疗。田厚伦等[15]分别治疗小儿反复呼吸道感染患者各100例,对照组采用抗菌、抗病毒、退热、止咳、雾化吸入等西医治疗,治疗组在此基础上加服丹参酮胶囊(0.25 g/粒),治疗组有效率 66% ,对照组有效率44% 两组比较差异有显著性(P < 0.05)。丹参酮与抗生素联合应用的方法对小儿反复呼吸道感染有明显疗效。丹参酮可以抑制白细胞的趋化性,从而阻止白细胞过度游出和聚集,防止溶酶体酶、氧化代谢产物等过多释放,减轻组织损伤,以控制炎症发展。

3.1.3 皮肤科感染性疾病

皮炎: 瓦庆彪[16]等应用丹参酮IIA联合派瑞松霜治疗皮炎湿疹类皮肤病 30例,治疗组和对照组均口服赛庚啶2~ 4 mg,3次/d,派瑞松霜早晚外用1次。治疗组加用丹参酮IIA磺酸钠10 mg+ 5%葡萄糖注射液500 mL, 静脉滴注3d,以后改为丹参酮IIA磺酸钠20 m g+ 5%葡萄糖注射液500mL静脉滴注12d,15d为1疗程, 治疗1~2个疗程。用药1周后,治疗组多数患者症状和体征即得到明显改善,平均起效时间3.1d,对照组平均起效时间为6.2d。2周后治疗组大部分趋于痊愈,而对照组一部分病人仍有反复。治疗组总有效率为86.70% ,对照组总有效率为46.07%。两组疗效差异有显著性(P< 0.01),治疗组疗效优于对照组。丹参酮对组胺引起的血管通透性增加有明显的抑制作用,可减缓体内化学介质的释放。其较温和的雌性激素样活性,既可以调节内分泌,又有抗菌消炎活血消肿的作用。

3.1.4 肝炎

白晶等[17]将62例慢性乙型肝炎患者分为两组,对照组30例,用甘草酸二胺、促肝细胞生长素等基础护肝治疗;治疗组32例,在基础护肝治疗同时, 加用丹参酮注射液8 mg,静注1次/天,两组治疗期均为3个月。采用放射免疫法测定血清透明质酸(HA)、层黏蛋白( IN )、前胶原III肽(PCIII)、IV型胶原(IVC)各项指标,两组在治疗后各指标均较治疗前下降,且差异有显著性(P<0.01)。丹参酮可以促进肝内胶原蛋白的降解,加速肝纤维化组织的重吸收,增加肝脏对HA PCIII及IN的摄取和分解,使其含量下降,改善肝纤维化程度。

3.2 心脑血管疾病

冠心病: 施爱群等[18]用参麦注射液联合丹参酮注射液治疗冠心病,对照组 41例,口服肠溶阿司匹林75 mg, 1次/d, 消心痛10 mg, 3次/d,倍它乐克25 mg, 2次/d;治疗组在对照组治疗基础上,静脉滴注参麦注射液30 mL+ 5%葡萄糖注射液250mL,丹参酮注射液60mg+ 5%葡萄糖注射液250mL,1次/d,均治疗14 d。治疗组41例中,总有效率90.24%;对照组41例中,总有效率68.29% 。两组总有效率差异有显著性(P<0.05)。结果表明,参麦和丹参酮注射液合用治疗冠心病是一种较好的治疗冠心病联合用药方法。丹参酮通过扩张冠状动脉,增加冠状动脉血流量供给心肌充足的氧,保护 ATP酶的活性,纠正心肌细胞内异常的钙代谢,减少细胞内Ca2+超载,从而对心肌起到保护作用。

心绞痛: 张旭光等[19]将冠心病不稳定型心绞痛患者60例随机分成两组,治疗组30例,除用硝酸酯类、受体阻滞剂等常规药物治疗外,加用丹参酮IIA磺酸钠60mg,1次/d,静脉滴注;对照组30例仅接受常规药物治疗。连续观察4周后, 考察两组病人心绞痛缓解程度,心电图缺血性STT改善的疗效及血压、心率的变化。结果表明,治疗组与对照组心绞痛缓解程

度总有效率分别为86.67%、63.33%, 两组比较差异有显著性(P<0.05),治疗组心电图缺血性STT改善的疗效明显好于对照组(P<0.05),治疗组的心率较对照组明显减慢(P<0.05),血压变化两组无明显差异。丹参酮能够扩张微动的小动脉,缓解血管痉挛,改善微循环,加快血流速度从而改善心肌供血功能及减少心绞痛的发作。

脑出血: 车玉琴[20]等将中小量急性脑出血患者 64例随机分为观察组34例和对照组30例,观察组从发病第3天开始加用丹参酮IIA磺酸钠,对照组只用常规治疗。于治疗前及治疗2周后对血肿体积、水肿体积、血液流变学以及神经功能进行分析评价。观察组在应用丹参酮IIA磺酸钠2周后,血肿体积由(23.88 ±9.62)mL减少至(14.86±8.62)mL,水肿体积由(16.37±5.23)mL增加至(25.37 ±7.23)mL,而对照组血肿体积由(24.08±9.1)mL减少至(22.68±9.86) mL,水肿体积由(15.97±7.43)mL增加至(34.26±10.27)mL,差异有显著性(P<0.05);血液流变学以及神经功能明显改善,与对照组比较差异有显著性(P <0.05)。丹参酮可以扩张脑血管,增加脑血流量,提高纤溶活性,改善血流动力学,促进血肿吸收,减少脑组织兴奋性氨基酸的释放,降低应激性血糖升高而导致的脑出血。

3.3 糖尿病

卢志坤等[21]用酚妥拉明联合丹参酮治疗糖尿病50例,治疗组和对照组各25例。两组患者常规口服降格列齐特、二甲双胍、阿卡波糖等降糖药物,对照组加用丹参酮40mg加入生理盐水250mL中静滴,治疗组在对照组基础上再加酚妥拉明5~ 1 0 mg于生理盐水250 mL 以每分钟0. 03 ~ 0. 06 mg静滴,1次/d,14 d为1 个疗程,连续2个疗程。治疗后对神经传导速度改变进行分析评价。结果表明,治疗前两组神经传导速度比较差异无显著性,治疗后两组均比治疗前神经传导速度提高,但治疗组传导速度提高更多(P<0.01 )。治疗后两组比较,差异有显著性(P <0.01)。丹参酮具有抑制细胞膜脂质过氧化、稳定细胞膜结构、增强细胞的抗氧化能力、提高机体超氧化物歧化酶的活性等作用,故能促使神经细胞功能恢复而显示临床疗效。

4 结语

丹参酮的多种药理作用，在临床应用上已取得良好的疗效，但是其药理研究目前还处于体外细胞水平，体内实验尚不多见。相信在以后的研究中，随着实验方法的不断改进，人们对丹参酮的了解和认识必将越来越深入，其在临床上的应用也更加广泛。

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