三种核苷类似物在慢性乙型肝炎治疗中的应用
三种核苷类似物在慢性乙型肝炎治疗中的应
用
【摘要】目的分析拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦三种核苷类似物的作用机制、耐药性，从而更合理的联合用药治疗慢性乙型肝炎，达到最佳效果。
【关键词】拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦乙型肝炎联合
乙型肝炎病毒(HBV)在我国高流行，估计有1.1亿人感染。慢性HBV感染患者死亡率及其进展为肝硬化、肝硬化失代偿和肝细胞肝癌的发生率明显增加。因此，近几年出现了一些能够有效抑制HBV-DNA 复制的核苷类药物如：拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦等逐步成为抗HBV治疗的新选择。
1拉米夫定
拉米夫定在中国临床应用最早，目前仍是治疗慢性乙肝公认有效的药物。拉米夫定的作用机制为抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶活性，并对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用。拉米夫定是一种L 型核苷类似物，能干扰HBV-DNA聚合酶的活性，可在细胞内磷酸化成为拉米夫定三磷酞盐（L-TP），以环腺苷磷酸形式通过HBV多聚酶嵌入到病毒DNA中，导致DNA链合成中止。拉米夫定服用期间表面抗原几乎无法消失；部分患者服用1a后出现耐药，虽继续应用证明仍对患者有益，但对于终末期肝病患者可能会产生严重不良后果，如肝脏失代偿等。尽管其不良反应发生率低，但较高的耐药率影响了其治疗效果。
2阿德福韦酯
阿德福韦酯是一种无环单磷酸脱氧腺苷类似物，被细胞内普遍存着的激酶磷酸化为具有活性作用的二磷酸盐PMEApp,此产物与酶的自然底物三磷酸脱氧腺苷（dATP）竞争，抑制乙肝病毒DNA聚合酶，或通过整合到病毒链后使其发生链终止；阿德福韦酯本身也可直接整合到乙肝病毒链中，形成链终结子，因而阿德福韦酯具有较强的抑制HBVDNA复制的作用。阿德福韦酯在长期的应用中，对HBVDNA的抑制作用持续、安全有效地抑制病毒的复制，达到ALT复常和组织学改善的目的。
大量的临床研究显示，在治疗HbeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎的过程中，阿德福韦酯发生耐药变异较晚，且发生率低，与拉米夫定和其他L型核苷类药物没有交叉耐药，对拉米夫定耐药患者显示良好抗病毒效果，但一旦发生耐药，拉米夫定、恩替卡韦等其他核苷类药物对阿德福韦酯耐药株敏感，可予应用。阿德福韦酯安全性好，但增加剂量可能导致肾毒性，表现为低磷血症和血肌酐水平升高；用药期间需要监测血肌酐。 3恩替卡韦
恩替卡韦是目前抗HBV药物中作用较强的核苷类似物药物，是一种鸟嘌呤核苷类似物，在体内通过磷酸化形成有活性的三磷酸恩替卡韦（ETV-TP）。细胞内代谢研究表明，与其他抗病毒药物相比，恩替卡韦的磷酸化过程非常有效，表现为高浓度的ETV-TP在细胞内的集聚，当细胞为恩替卡韦浓度仅为0.2nmol/L时，细胞内ETV-TP已能达到7nmol/L。有活性的ETV-TP与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，从而抑制HBVDNA复制的全部三个步骤：（1）HBV多聚酶
启动；（2）前基因组mRNA逆转录；（3）HBVDNA正链的合成。恩替卡韦具有变异率低的特点，在后续治疗中更有优势，且对YMDD变异株仍有效，已用于对拉米夫定耐药的慢性乙肝患者的治疗。恩替卡韦在抑制HBVDNA复制方面优于拉米夫定和阿德福韦酯这两种口服药，但在e 抗原血清学转换方面无明显差别。研究表明，治疗前后HBVDNA、TBIL、DBIL、ALT差异均有显著性（均P<0.05），提示恩替卡韦在对拉米夫定耐药的慢性乙肝患者的疗效及对HBVDNA的影响，在改善肝功能方面以及降低HBVDNA表达量方面均有明确疗效。应用恩替卡韦也可明显改善部分患者的肝组织病理学变化。但因为目前观察的病例还比较少，疗程较短，恩替卡韦能提高对拉米夫定耐药的慢性乙肝患者的疗效有待进一步验证，其作用机制也有待进一步探讨。
4总结
通过对三种药物作用机制的分析，为了达到疗效的最大化和耐药的最小化，我们可以在慢性乙肝的治疗过程的不同阶段选择合适的药物，联合用药，包括免疫调节剂与核苷类似物联合应用、干扰素与核苷类似物联合应用、核苷类药物之间的联合应用等，认为合理的联合用药有望提高治疗效果，降低核苷类抗病毒药物的耐药性，最终延缓患者肝脏疾病的发展，减少肝硬化及肝脏失代偿几率，提高患者生命质量。
慢性乙型肝炎的治疗目标终点和策略
慢性乙型肝炎的治疗目标、终点和策略 根据2002年全国HBV感染者血清流行病学调查[1]，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)流行率为 %，约亿人，其中慢性乙型肝炎患者约为3000万人，如无正确治疗，慢性乙型肝炎患者 5 年后约 10%～20% 可发展为肝硬化，20%～23%可发展为失代偿期肝硬化，6%～15%可发展为肝细胞性肝癌(HCC)。而5年存活率，代偿期肝硬化为 55%，失代偿期肝硬化为 14%。每年死于乙型肝炎相关性肝病者约 30 万人。此外，母亲为HBV携带者可通过垂直传播使婴儿受染，婴儿时期感染HBV者90%以上将成为慢性HBV携带者，随着年龄的增长，可反复发作肝炎，最后演变为慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭和HCC，影响下一代的健康，危害极大，已成为重大的公共卫生问题。 一、慢性乙型肝炎的治疗目标 由于慢性乙肝的特殊性，其 治疗往往难以达到理想治 疗终点；那么临床常用的治 疗终点是怎样的呢 治疗目标应是长期、持续抑制和消除HBV 复制，从而减轻和防止肝炎病变加重、复发和肝纤维化；减少和预防进展为肝功能失代偿、肝硬化、肝功能衰竭和HCC；提高患者的生活质量和生存期[2～4]。 二、慢性乙型肝炎的治疗终点
治疗终点应符合治疗目标。最终和理想的治疗终点应是 HBsAg 转阴或 HBsAg 血清转换( 血清HBsAg 阴性，抗 HBs阳性) 。但目前抗 HBV 的药物和方法很少能达到这 样的治疗终点，可能需要很长时期的有效治疗。因此，目 前抗病毒治疗，尤其是核苷类似物的治疗终点如下。对乙 型肝炎e抗原(HBeAg) 阳性的慢性乙型肝炎患者，应是 HBeAg 血清转换，血清 HBV DNA低于检测值下限、丙氨酸氨基转移酶(ALT) 恢复正常，达到上述指标后，还应继续治疗至少半年，如仍保持上述指标者，可考虑停药观察[2～4]。 目前，多数学者认为HBeAg血清转换是HBV复制受抑制和肝组织病变好转的标志，并不等于病毒消除和肝脏病变恢复。但亦有文献报道，在拉米夫定治疗出现HBeAg 血清转换后，持久应答率差别很大，为 38%～77%。3年累积复发率为36%～54% [5，6]。因此，出现HBeAg 血清转换后，还应继续治疗更长时间。对HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者，不能用HBeAg血清转换作为治疗终点，而是 HBV DNA水平达到检测值下限、ALT恢复正常。疗程至少1年，最好能达到 HBsAg阴性或血清转换[2，7，8] 。停止抗病毒治疗后，须密切随访观察血清 HBV DNA 水平的变化。如有回升趋势，应立即应用有效的抗病毒治疗，使之达到长期持续抑制HBV 复制的目的。 三、慢性乙型肝炎的治疗策略 综合治疗的方法仍是乙肝 治疗的主导。包括不同方法 的联合应用以及同种方法
核苷(酸)类似物药理机制与乙肝抗病毒治疗进展
核苷（酸）类似物药理机制与乙肝抗病毒治疗进展选择题（共10 题，每题10 分） 1 . （多选题）慢乙肝治疗的目标是（） A .最大限度地长期抑制乙型肝炎病毒的复制 B .减轻肝细胞炎症坏死及纤维化，延缓和减少肝衰竭、肝硬化失代偿 C .减少肝细胞肝癌及其他并发症的发生， D .改善生活质量及延长生存时间 2 . （多选题）核苷（酸）类药物肾小管损伤的机制是（） A .药物导致肾小管线粒体毒性 B .转运蛋白功能异常导致药物经肾小管分泌下降，药物蓄积导致肾小管损伤 C .药物导致肾小球损伤 D .药物导致 3 . （单选题）下面药物中不属于腺嘌呤核苷类似物的是（） A .拉米夫定 B .阿德福韦
C .替诺福韦二吡呋酯（TDF） D .丙酚替诺福韦（TAF） 4 . （多选题）下面药物中目前还没有耐药报道的是（） A .阿德福韦 B .恩替卡韦 C .替诺福韦二吡呋酯（TDF） D .丙酚替诺福韦（TAF） 5 . （单选题）下列药物在肾小球滤过率＞15ml/min时不需要调整剂 量的是（） A .阿德福韦 B .恩替卡韦 C .替诺福韦二吡呋酯（TDF） D .丙酚替诺福韦（TAF） 6 . （多选题）下列药物哪些药物不良反应中有肌酸激酶（CK）升高的 报道（） A .阿德福韦
B .替比夫定 C .恩替卡韦 D .丙酚替诺福韦（TAF） 7 . （多选题）下列药物哪些药物有报道引起乳酸酸中毒（） A .拉米夫定 B .替比夫定 C .恩替卡韦 D .替诺福韦二吡呋酯（TF） 8 . （多选题）有关丙酚替诺福韦的药理学特点，说法正确的是（） A .新型替诺福韦（TFV）前药，与富马酸替诺福韦（TDF）同为核苷酸类似物 B .TAF的血浆稳定性比TDF低 C .TAF增强活性药物（二磷酸替诺福韦）向肝细胞的递送 D .相比TDF，降低TFV的循环水平 9 . （多选题）2019版中国慢乙肝指南中一线推荐的抗病毒药物是（） A .阿德福韦 B .恩替卡韦
五种公认乙肝抗病毒药物对比及选用
五种公认乙肝抗病毒药物对比及选用 全网发布：2011-06-23 19:55 发表者：黄星244075人已访问 目前，乙肝基本上是不能彻底治愈的，治疗的目标有两个，即（1）保证肝功能正常运转；(2)延缓或阻止肝脏病理性恶化(即肝硬化、肝癌等病变)。要达到上述两个目标，就需要阻断肝细胞炎症而发生坏死，而乙肝病毒是导致肝细胞炎症而发生坏死的根本原因，由此可见,抗病毒是最重要、最根本的手段。目前被专家公认的乙肝抗病毒药物一共两大类，共五种，分别是干扰素类（普通干扰素、长效干扰素）和核苷类（拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦）。这里我们就来对比一下这五种乙肝抗病毒药物的优缺点及如何正确选用抗病毒药物。 1：干扰素（普通干扰素、长效干扰素）：疗效与麻烦同在的“富人药” 有人将干扰素的出现誉为乙肝抗病毒药物的第一个里程碑，从上个世纪八十年代末九十年代初起，干扰素广泛应用于乙肝治疗，也标志着历史推进到“干扰素时代”。刚刚出道的干扰素便带给人们不小的惊喜，显示出前所未有的疗效。经过干扰素正规治疗的慢性乙肝患者，大约有35%以上能达到预定疗效，若在此基础上再联合使用胸腺肽，疗效还可更上一层楼。干扰素是一种注射用2药，药物半衰期短，要维持药效须隔天注射一次，这给病人带来不小的痛苦和不便。2005年，罗氏公司的长效干扰素派罗欣通过美国FDA 批准，被正式用于乙肝治疗，使这个问题得到一定程度的缓解，因为它只需每周注射一次。 医生们发现，治疗前转氨酶高（但低于正常值的10倍）、DNA指标小于2×108者以及女性患者使用干扰素治疗效果相当的好，此外，病程短、非母婴传播、肝纤维化程度轻且无合并其他肝炎病毒感染者使用效果也相当不错。 另外，据高志良教授透露，干扰素还有一项特别的能耐，它居然能使一部分人的乙肝表面抗原转阴，不过这个数量不大，只有3%，而这是拉米夫定等核苷类药物所不能做到的。 “路遥知马力，日久见人心”，随着干扰素剂量的不断加大，以及疗程的不断延长，干扰素的缺点越来越清晰地呈现在人们面前。在使用干扰素的开始几天，医生们发现很多病人都像得了重感冒一般：发热、头痛、乏力、全身肌肉和关节疼痛……不过，这种症状在注射三五次后便可消失。 有些病人用完干扰素后，发现脱发开始增多，有时拿起梳子一梳，头发便一缕缕往下掉。很多使用者的骨髓受到抑制，血小板和白细胞都会降低，病人感觉很难受。有少部分病人可能出现精神方面的损害，如抑郁、妄想症、重度焦虑。不过，这些不良反应只是在部分病人身上出现，而且其损伤是一过性的，停用后几天到几个月，上述不良反应便可烟消云散。所以，在用药过程中，病人需要密切留意这些不良反应的出现，有异常情况马上告诉医生，这样医生便可根据不良反应的程度来调整剂量和给药频率。肝功能失代偿（转氨酶高于正常值的10倍以上）的病人要特别小心，因为他们一旦用了干扰素，肝功能将发生急剧的损害，出现严重黄疸。 高志良教授特别强调，使用干扰素者应密切监测副反应，要每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标。如治疗前就已存在甲亢，最好先用药物控制好，再开始干扰素治疗。另外，应定期评估精神状态，尤其是对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。
三种核苷类似物在慢性乙型肝炎治疗中的应用
三种核苷类似物在慢性乙型肝炎治疗中的应 用 【摘要】目的分析拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦三种核苷类似物的作用机制、耐药性，从而更合理的联合用药治疗慢性乙型肝炎，达到最佳效果。 【关键词】拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦乙型肝炎联合 乙型肝炎病毒(HBV)在我国高流行，估计有1.1亿人感染。慢性HBV感染患者死亡率及其进展为肝硬化、肝硬化失代偿和肝细胞肝癌的发生率明显增加。因此，近几年出现了一些能够有效抑制HBV-DNA 复制的核苷类药物如：拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦等逐步成为抗HBV治疗的新选择。 1拉米夫定 拉米夫定在中国临床应用最早，目前仍是治疗慢性乙肝公认有效的药物。拉米夫定的作用机制为抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶活性，并对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用。拉米夫定是一种L 型核苷类似物，能干扰HBV-DNA聚合酶的活性，可在细胞内磷酸化成为拉米夫定三磷酞盐（L-TP），以环腺苷磷酸形式通过HBV多聚酶嵌入到病毒DNA中，导致DNA链合成中止。拉米夫定服用期间表面抗原几乎无法消失；部分患者服用1a后出现耐药，虽继续应用证明仍对患者有益，但对于终末期肝病患者可能会产生严重不良后果，如肝脏失代偿等。尽管其不良反应发生率低，但较高的耐药率影响了其治疗效果。 2阿德福韦酯
阿德福韦酯是一种无环单磷酸脱氧腺苷类似物，被细胞内普遍存着的激酶磷酸化为具有活性作用的二磷酸盐PMEApp,此产物与酶的自然底物三磷酸脱氧腺苷（dATP）竞争，抑制乙肝病毒DNA聚合酶，或通过整合到病毒链后使其发生链终止；阿德福韦酯本身也可直接整合到乙肝病毒链中，形成链终结子，因而阿德福韦酯具有较强的抑制HBVDNA复制的作用。阿德福韦酯在长期的应用中，对HBVDNA的抑制作用持续、安全有效地抑制病毒的复制，达到ALT复常和组织学改善的目的。 大量的临床研究显示，在治疗HbeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎的过程中，阿德福韦酯发生耐药变异较晚，且发生率低，与拉米夫定和其他L型核苷类药物没有交叉耐药，对拉米夫定耐药患者显示良好抗病毒效果，但一旦发生耐药，拉米夫定、恩替卡韦等其他核苷类药物对阿德福韦酯耐药株敏感，可予应用。阿德福韦酯安全性好，但增加剂量可能导致肾毒性，表现为低磷血症和血肌酐水平升高；用药期间需要监测血肌酐。 3恩替卡韦 恩替卡韦是目前抗HBV药物中作用较强的核苷类似物药物，是一种鸟嘌呤核苷类似物，在体内通过磷酸化形成有活性的三磷酸恩替卡韦（ETV-TP）。细胞内代谢研究表明，与其他抗病毒药物相比，恩替卡韦的磷酸化过程非常有效，表现为高浓度的ETV-TP在细胞内的集聚，当细胞为恩替卡韦浓度仅为0.2nmol/L时，细胞内ETV-TP已能达到7nmol/L。有活性的ETV-TP与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，从而抑制HBVDNA复制的全部三个步骤：（1）HBV多聚酶
慢性乙型肝炎治疗领域的最新重磅研究进展(完整版)
慢性乙型肝炎治疗领域的最新重磅研究进展（完整版） 美国肝病研究学会（American Asso cia ti on fo r the Stu dy o f Li v er Diseases, AASLD）年会已于本月16日圆满闭幕。作为目前全球最权威的肝脏病学会议之一，AASLD年会吸引了来自世界各地的肝病学专家以及相关人士的广泛关注。大家汇聚云端，分享和探讨肝病学领域的突破性研究成果，尤其是在慢性乙型肝炎（CHB）领域，这些最新研究进展为未来的H B V治疗和发展提供了重要方向。 本届AASLD年会上的重要研究 真实世界数据全面验证TAF在各类人群中的疗效和安全性 TAF在初治患者中的疗效和安全性 强效、高耐药屏障一直是各国乙型肝炎防治指南推荐的用药准则，在我国最新《中国乙型肝炎防治指南（2019年版）》[1]中，富马酸丙酚替诺福韦（TAF）、富马酸替诺福韦酯（TDF）以及恩替卡韦（ETV）被推荐为CHB患者的一线治疗药物。
在本届AASLD年会上，中山大学附属第三医院的研究团队报告了在初治CHB患者中TAF、TDF或ETV治疗48周的疗效和安全性比较（壁报779）。 研究共纳入了116例初治CHB患者，根据患者意愿，有29例患者接受了TAF治疗，43例患者接受TDF治疗，44例患者接受ETV治疗。研究结果显示，所有患者均完成了为期48周的随访，在此期间未观察到药物相关不良事件。TAF可获得与TDF和ETV相当的抗病毒疗效，且在病毒抑制率（83.3% vs. 78.1% vs. 78.6%, P=0.871）及ALT 复常率（81.5% vs. 79.4% vs. 72.4%,P=0.692）上TAF似乎更有优势。 TAF可改善NA经治患者的疗效及安全性 得益于核苷（酸）类似物（NA）的出现，很多CHB患者得到了有效的抗病毒治疗，尤其是近些年出现的NA治疗药物，让CHB患者看到了临床治愈的希望。不过最近也有研究表明，即便经一线抗病毒治疗，也仍有1/5的患者病毒无法转阴而是维持在低病毒血症水平。由于CHB患者需要长期抗病毒治疗，药物的安全性和耐受性也是不容忽视的问题。那么对于经治患者而言，选择哪种NA，抗病毒效果和安全性更佳呢？ 在本届AASLD年会上，就有不少学者对经治CHB患者抗病毒治疗药物的选择进行了探讨。
阿德福韦酯治疗慢乙肝应如何做好随访
阿德福韦酯治疗慢乙肝应如何做好随访 以名正为代表的阿德福韦酯胶囊等核苷（酸）类似物进行慢性乙肝抗病毒治疗如何做好健康随访？今天，名正课堂即将为大家分享的是阿德福韦酯进行抗病毒治疗如何做好科学随访的内容。 慢性乙肝建立稳定的定期随访是首要问题 对慢性乙肝病人进行长期规范的随访是健康管理的首要问题，应用阿德福韦酯等核苷（酸）类似物治疗过程中，首先应明确阿德福韦酯的药物特点，根据药物特点来确定如何进行规范的随访，包括：随访的目的、随访的频率、随访的内容。坚持定期随访，是确保乙肝抗病毒理想治疗的基石，也是慢性乙肝患者自我健康管理的第一步。 名正课堂今天以阿德福韦酯为例，为大家介绍慢性乙肝抗病毒治疗的随访问题。 阿德福韦酯的特点 以名正为代表的阿德福韦酯抑制病毒复制的作用较弱，对于低病毒载量的患者是较理想的选择。 阿德福韦酯自身的耐药率较低，只要通过正规的抗病毒治疗，长期维持乙肝病毒在很低的复制水平，就有可能实现慢性乙肝病情的长治久安。 阿德福韦酯与拉米夫定无交叉耐药，对拉米夫定耐药的患者同样有效。 慢性乙肝患者应坚持规范的随访 疾病随访的范畴很大，随访的规范性主要体现在三个方面：随访的目的、随访的频率、随访的内容。 应用阿德福韦酯前的准备工作 阿德福韦酯有轻微的肾毒性，在抗病毒治疗前应先评估肾功能，如果符合阿德福韦酯抗病毒的适应症可以启动抗病毒治疗。老年患者和肝移植患者可能有潜在的肾损害，在用药前及治疗过程中也需要定期检查。 应用阿德福韦酯的随访目的 阿德福韦酯胶囊是目前抗病毒口服核苷类药物的一种，用于病毒较低的慢性乙型肝炎患者的抗病毒治疗，在治疗过程中应与自己的主管医生密切沟通随访，随访的目的包括：预判近期的疗效、治疗过程中的问题沟通、不良反应监测等。 应用阿德福韦酯的随访频率 应用阿德福韦酯抗病毒的过程中，应坚持3-6个月随访一次，如果是病情较重的慢性乙
核苷(酸)类似物的抗病毒治疗慢性重型乙型肝炎的临床疗效
核苷（酸）类似物的抗病毒治疗慢性重型乙型肝炎的临床疗效 目的：探讨核苷（酸）类似物的抗病毒药物治疗慢性重型乙型肝炎患者的临床疗效。方法：选取笔者所在医院2013年5月-2014年5月收治的40例慢性重型乙型肝炎患者作为研究对象，按照随机数字表法将其分为观察组和对照组，每组20例。对照组患者采用常规内科综合治疗法进行治疗，观察组患者在此基础上采用核苷（酸）类似药物进行抗病毒治疗。观察比较两组患者的临床疗效、并发症发生情况及患者对治疗的满意程度评分。结果：经治疗后，观察组患者的治疗总有效率95.0%明显高于对照组的65.0%，并发症发生率5.0%明显低于对照组的40.0%，差异均有统计学意义（P＜0.05）。观察组患者对治疗的满意程度评分为（8.52±1.48）分，明显高于对照组的（5.03±1.26）分，比较差异有统计学意义（t=8.0299，P=0.0000）。结论：在对慢性重型乙型肝炎患者进行治疗的过程中采用核苷（酸）类似物的抗病毒治疗法能够显著提升治疗效果并降低并发症发生率，值得在临床上推广应用。 标签：核苷（酸）类似物；抗病毒；慢性重型乙型肝炎 慢性重型乙型肝炎是一种较为常见的疾病，同时也是一种影响我国人民身体健康的严重疾病[1]。由于慢性重型乙型肝炎的特点，在临床上会对患者造成极为严重的危害，因此一种及时有效的治疗方法对慢性重型乙型肝炎患者而言极为重要[2]。笔者所在医院在对慢性重型乙型肝炎患者进行治疗的过程中，使用核苷（酸）类似物的抗病毒药物对患者进行治疗，取得了较好的效果，现报告如下。 1 资料与方法 1.1 一般资料 选取笔者所在医院2013年5月-2014年5月收治的40例慢性重型乙型肝炎患者作为研究对象，其中男27例，女13例，年龄22～85岁，平均（45.56±1.32）岁。所有患者经过相关标准确诊为慢性重型乙型肝炎患者。将所有患者按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组20例。对照组20例患者中，男13例，女7例，年龄22～83岁，平均（45.06±1.36）岁。观察组20例患者中，男14例，女6例，年龄25～85岁，平均（45.98±1.46）岁。两组患者的年龄、性别等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。 1.2 治疗方法 在本次研究中，对照组患者采用常规的内科综合治疗方法进行治疗，在临床治疗的过程中需要对患者给予保肝治疗、对症治疗等。观察组患者在常规的内科综合治疗的基础上采用核苷（酸）类似物的抗病毒方法进行治疗，在临床治疗的过程中使用口服中美上海施贵宝制药有限公司生产的恩替卡韦、葛兰素史克公司生产的拉米夫定、葛兰素史克公司生产的阿德福韦酯进行治疗。恩替卡韦每日服用0.5 mg/次，1次/d；拉米夫定每日服用100 mg/次，1次/d；阿德福韦酯每日服
《慢性乙型肝炎防治指南》()
《慢性乙型肝炎防治指南》 （2015年版） 慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗指南中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病分会2015年10月22日本指南为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗而制定，涉及慢性乙型肝炎其它治疗策略和方法请参阅相关的指南和共识。中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制定《慢性乙型肝炎防治指南》（第一版），并于2010年第一次修订。近5年来，国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展，为此我们对本指南进行再次修订。 本指南旨在帮助临床医生在慢性乙型肝炎诊断、预防和抗病毒治疗中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制定全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展情况，继续对本指南进行不断更新和完善。 本指南中的证据等级分为A B和C三个级别，推荐等级分为1和2级别（表1，根据GRAD分级修订）表1推荐意见的证据等级和推荐等级
一、术语 慢性HBV感染(chronic HBV infection) —HBsAg和(或)HBV DNA阳性6 个 月以上。 慢性乙型肝炎(chro nic hepatitis B)—由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏 慢性炎症性疾病。可以分为HBeAg阳性慢性乙型肝炎和HBeAg阴性慢性乙型肝炎。 HBeAg阳性慢性乙型肝炎(HBeAg positive chronic hepatitis B)—血清HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBV DNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。 HBeAg阴性慢性乙型肝炎(HBeAg negative chronic hepatitis B)—血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。 非活动性HBsAg携带者(inactive HBsAg carrier)—血清HBsAg阳性，HBeAg 阴性，HBV DNA低于检测下限，1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，ALT 均在正常范围。肝组织学检查显示：组织学活动指数(HAI)评分＜ 4或根据其他的半定 量计分系统判定病变轻微。 乙型肝炎康复(resolved hepatitis B)—既往有急性或慢性乙型肝炎病史，HBsAg阴性，HBsAb阳性或阴性，抗-HBc阳性，HBV DNA氐于最低检测限，ALT在正常范围。 慢性乙型肝炎急性发 作(acute exacerbati on or flare of hepatitis) —ALT 升至正常上限10 倍以上。 乙型肝炎再活动(reactivation of hepatitis B)—常常发生于非活动性 HBsAg携带者或乙型肝炎康复者中，特别是在接受免疫抑制治疗或化疗时。在HBV DNA 持续稳定的患者，HBV DNA升高》2 log10 IU/mL,或者基线HBV DNA阴性者由 阴性转为阳性且》100 IU/mL,或者缺乏基线HBV DNA者HBV DN侔20 000 IU/mL。 往往伴有肝脏炎症坏死再次出现，ALT升高。HBeAg阴转(HBeAg clearanee)—既往HBeAg 卩日性的患者HBeAg?肖失。 HBeAg血清学转换(HBeAg seroconversion)—既往HBeA?日性的患者HBeAg?肖失、抗-HBe出现。
2020年执业药师继续教育答案之核苷(酸)类似物药理机制与乙肝抗病毒治疗进展
2020年执业药师继续教育答案之核苷（酸）类似物药理机制与乙肝抗病毒治疗进展 选择题（共10 题，每题10 分） 1 . （多选题）慢乙肝治疗的目标是（） A .最大限度地长期抑制乙型肝炎病毒的复制 B .减轻肝细胞炎症坏死及纤维化，延缓和减少肝衰竭、肝硬化失代偿 C .减少肝细胞肝癌及其他并发症的发生， D .改善生活质量及延长生存时间 2 . （多选题）核苷（酸）类药物肾小管损伤的机制是（） A .药物导致肾小管线粒体毒性 B .转运蛋白功能异常导致药物经肾小管分泌下降，药物蓄积导致肾小管损伤 C .药物导致肾小球损伤 D .药物导致 3 . （单选题）下面药物中不属于腺嘌呤核苷类似物的是（） A .拉米夫定 B .阿德福韦 C .替诺福韦二吡呋酯（TDF） D .丙酚替诺福韦（TAF） 4 . （多选题）下面药物中目前还没有耐药报道的是（） A .阿德福韦 B .恩替卡韦
C .替诺福韦二吡呋酯（TDF） D .丙酚替诺福韦（TAF） 5 . （单选题）下列药物在肾小球滤过率＞15ml/min时不需要调整剂量的是（） A .阿德福韦 B .恩替卡韦 C .替诺福韦二吡呋酯（TDF） D .丙酚替诺福韦（TAF） 6 . （多选题）下列药物哪些药物不良反应中有肌酸激酶（CK）升高的报道（） A .阿德福韦 B .替比夫定 C .恩替卡韦 D .丙酚替诺福韦（TAF） 7 . （多选题）下列药物哪些药物有报道引起乳酸酸中毒（） A .拉米夫定 B .替比夫定 C .恩替卡韦 D .替诺福韦二吡呋酯（TF） 8 . （多选题）有关丙酚替诺福韦的药理学特点，说法正确的是（） A .新型替诺福韦（TFV）前药，与富马酸替诺福韦（TDF）同为核苷酸类似物
核苷类抗乙肝病毒药物的研究进展
核苷类抗乙肝病毒药物的研究进展 作者单位：532800 广西天等县人民医院 通讯作者：林格 标签：慢性乙型肝炎；核苷类药物；综述 乙型肝炎病毒（HBV）是一种在世界范围广泛流行、严重危害人类健康的传染病。全世界有3.5亿慢性携带者，最高可达25%的人将死于乙肝或其相关并发症。HBV慢性感染导致了世界性的巨大疾病负担，包括高达半数的肝硬化、终末期肝病和肝细胞癌［1］。 自乙肝疫苗和干扰素、核苷（酸）类似物等抗病毒药物相继问世以来，HBV 已经是可防可治［2］。但最终的彻底治疗目的目前仍难以达到。目前乙肝的治疗是以最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间为最终治疗目的［3］。核苷（酸）类似物由于抑制病毒效果好，不良反应少，服用方便，日益受到人们的重视。本文总结了近年来应用于临床的核苷类抗HBV药物，综述如下。 1 拉米夫定（Lamivudine） 拉米夫定为L型双脱氧核苷类似物。该药1995年首次在美国上市，1999年1月拉米夫定作为一类新药在中国上市，商品名为贺普丁。动物实验研究表明，拉米夫定对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒有较强的抑制作用［4］。临床研究表明，口服100 mg/d 拉米夫定，治疗1、2、3、4和5年后HBeAg的血清转换率分别为16%、17%、23%、28%和35%。一项拉米夫定对142例慢性乙型肝炎（CHB）患者临床疗效的观察结果表明，拉米夫定可以明显改善CHB 患者的症状、ALT及乙肝病毒病原学指标［5］。药物不良反应较少、较轻且短暂（主要是胃肠反应）；而且对终末期肝病效果较好，肝硬化患者仍可以用。 但拉米夫定短期治疗不能彻底清除病毒，且停药后容易复发，长期使用者（>3年者）近50%会出现耐药（HBV DNA聚合酶的YMDD编码区容易出现变异）［6］，所以拉米夫定常常需与其它抗病毒药物联合使用，以减少耐药的发生。 2 阿德福韦酯（Adefovir dipivoxil） 阿德福韦酯是5-单磷酸腺苷的无环核苷类药物，2005年5月由天津药物研究院药业有限公司生产的一类新药阿德福韦酯上市，商品名为代丁，同年9月葛兰素史克公司生产的阿德福韦酯在中国全面上市，商品名为贺维力。 该药可与腺苷酸竞争性掺入病毒DNA链，作为DNA链的终止物抑制DNA
周继友教授中药治疗慢乙肝的经验总结
周继友教授中药治疗慢乙肝的经验总结 发表时间：2016-12-13T16:34:22.230Z 来源：《系统医学》2016年15期作者：于丽丽 [导读] 周继友，济南市中医医院主任医师、教授，是近代北京四大名医施今墨的第三代传人。 济南市中医医院山东济南 250014 【摘要】慢性乙型肝炎是临床常见病、多发病。山东省名老中医周继友教授治疗慢乙肝的有着丰富的临床经验，在病因病机，治则治法方面有独到见解。用以指导临床，疗效显著。 【关键词】慢性乙型肝炎中医药周继友经验 Abstract:Chronic hepatitis B(CHB)is a clinical disease,frequently-occruuing disease.The old doctor of traditional Chinese medicine in shandong province named jiyou zhou has a wealth of clinical experience.He has his original views in etiology 、 pathogenesis、therapeutic principle and method which instructing the clinical application and receiving significant effect。 Key Words：Chronic hepatitis B ；traditional Chinese medicine；jiyouzhou；experience 【中图分类号】R473 【文献标识码】A 【文章编号】2096-0867（2016）15-231-02 周继友，济南市中医医院主任医师、教授，是近代北京四大名医施今墨的第三代传人。山东省中医药学会肝胆脾胃病专业委员会副主任委员，山东省名老中医，其学术思想被载入《中华当代名人大辞典》。从医四十余载，在临床、教研、教学中积累了丰富的治病经验，尤其擅长肝胆疾病的诊治。有幸跟师三年，深深体悟到周教授治疗慢性乙型肝炎的用药精当，疗效显著，不敢独享，谨将其宝贵的学术经验与同道共勉。 乙肝病毒感染已成为威胁人类健康的强大杀手。据统计，全球约有20亿人口感染此病毒，其中3.5亿为慢性携带。世界卫生组织GLOBOCAN2012年统计，中国每年新发的肝癌40万例，其中一半是感染HBV所导致【1】。面对数目如此之多的患病人群，如何采取有效治疗措施，控制慢乙肝的发展，已显得尤为重要。中医治病求本，通过整体调节机体的免疫系统，使“正气存内，邪不可干”，使机体抗病毒的能力提高，继而延缓了疾病的发展，提高了患者的生活质量。 1 对慢乙肝病因病机的认识 对乙肝的病因病机，国内学者认识不一，大多数学者认为湿热疫毒之邪侵犯人体是慢乙肝发病的直接原因。湿热疫毒侵犯人体后，影响了脏腑的肝胆脾胃功能致使本病的发生【2】。周教授几十年临床经验认为此病的病因是“虚”与“毒”。“虚”既是发病的诱因又是起病的必要因素，人体在正气亏虚时才会让疫毒之邪乘虚而入，深伏体内，正如《内经》所云“正气存内，邪不可干，邪之所凑，其气必虚”，“勇者气行则已，弱者则着而为病”；已感邪气，何时发病，仍取决于正气的盛衰。大多数乙肝病毒携带者，初感染时一般不会发病，待毒势逐渐强大，正邪相争，邪盛正虚时，即适时病发。“虚”或因于思虑太过，情志不畅，肝失条达，气机郁滞，《素问?五常政大论篇》：“木德周行，阳舒阴布，无化宣平”强调了肝气调达，肝血充盈，肝木得养，全身气机才能协调。否则有“肝病贼五脏”之祸端；或因于饮食不节损伤脾胃，气血生化之源匮乏，五脏不得濡养，则如《脾胃论?脾胃盛衰论》所言“百病皆由脾胃虚而得也”；或因于劳倦过度，耗伤先天之本，肾中精气，“毒”即是湿毒，感染此邪毒临床常表现为脘痞腹胀，食欲减退，急躁易怒，嗳气频作，四肢酸楚沉重，便排泄不爽，小便滞涩不畅，以及口黏、舌苔黄厚黏腻，病程缠绵，经久不愈等一派湿象，正符合湿邪易阻遏气机、湿性重浊、湿性黏滞、湿性缠绵的致病特点。湿毒郁滞易从热化，故湿热致病更为常见。病机为正气亏虚，湿毒之邪侵犯肝、脾、肾三脏，出现肝郁、脾虚、肾亏等证。脾虚气化不利，推动失司，津液不能正常输布，水湿内停积聚，稀者为饮，浊者为痰，肾虚阴亏，水少津亏，流行不畅，凝结为痰。脾气虚无力行血，血流滞缓，久而成瘀，肝郁气结，血行受阻，积结成瘀。痰瘀或瘀血，既是病理产物，又是致病因素。痰浊阻络可导致血行不畅而形成瘀血，血瘀日久可化痰水，痰瘀与瘀血互为因果，二者相互转化，致使机体脏腑功能进一步失调，病情加剧【3】。 2.慢乙肝的治则治法 2.1.疏肝健脾贯穿始终 肝主藏血，为血脏，体阴而质柔，肝主疏泄，条达气机，用阳而性刚。肝体柔和，肝气条达，全身的气血津液才得以疏达周身，《素问?五常政大论篇》“木德周行，阳舒阴布，五化宣平”【4】。肝脏平和，五脏俱安。周教授认为慢乙肝，病位在肝，肝受邪后，气机郁滞，失其舒畅条达，气病及血，气血失和，病难复矣。肝郁日久则造成了木不疏土，土壅木郁之病理现象，“见肝之病，知肝传脾”从五行相克的角度当知肝病易伤及中焦脾胃。脾为后天之本，主运化，为气血生化之源，濡养五脏，又为人体气机升降之枢纽，若脾不能化生水谷精微，会使人体正虚更重，疫毒之邪伏恋缠绵，后天之本元气不充，难以运化输布散精于肝，肝木失荣愈重，使得木愈郁而土愈虚。《内经》云：“脾气虚则肝气亦虚”，病亦难去矣。《难经》云：“损其肝者缓其中”，体现了肝病治脾的重要性，所以疏肝、健脾需相辅相成，贯穿于疾病的始终，疏肝是健脾的前提，健脾是涵养肝木的根本。临证多以柴芍六君子汤为主方加减，疏肝健脾一举两得，常用柴胡、白芍、当归、川芎、香附、郁金、枳壳、白术、茯苓、丹参、麦芽等，意在疏肝补脾，顺其条达之性，开其郁遏之气，豁启中焦气枢。但需注意肝气郁滞有实郁与虚郁之别。故虚谨守病机，疏必求本。疏肝理气之药多辛香燥烈，若虚郁用此类药物，不但疏之不愈而且会耗尽肝阴而加重病情。故虚谨守病机，疏必求本。初病邪实，易疏利通达，选用柴胡、香附、郁金、青皮、炒川楝子等药物。久病多虚，易柔肝缓疏，选用白芍、佛手、香橼、玫瑰花、当归等药物。胆属少阳，少阳为枢，枢司开合，枢机不利，则出入之机停，开合之机废。气血的运行，阴阳的升降，气机的乾转，都与胆枢息息相关，故中焦的升清降浊必有胆气参于其中。慢性肝病之脘气壅滞，胃中泛杂，呃气口苦等，乃胆胃失和之表现。当疏肝理气乏效时，取柴胡、黄芩、旋复花、竹茹、白芍、枳实、半夏、陈皮畅胆和胃，辄收良效。 2.2清化湿热祛除毒邪 中医常把现代医学的乙肝病毒归结为“湿热疫毒”之范畴，是一种易感传染病，湿热邪毒既广泛深伏血分，又特异寄宿于肝胆，如不及时清利，大有困伐肝体，暗耗气血之弊。对于湿热郁积，证见胁肋胀满，口苦泛恶，厌食油腻，大便干小便黄，苔白腻或黄腻，脉弦滑，当清利肝胆湿热，理气和中，方选蒿芩清胆汤加减，药用青蒿、茵陈、黄芩、竹茹、半夏、茯苓、枳壳加减，若热重于湿可酌加栀子、大黄等，若湿重于热可酌加白蔻仁、藿香、苍术等；若湿热郁积化火，证见心中懊恼，口干口渴，恶心呕吐，小便短少黄赤，大便秘结，舌苔
核苷类似物的不良反应
核苷类似物的不良反应 最近十年，口服核苷（酸）类似物的应用使乙型肝炎治疗取得重大进展。拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦5 种药物已被批准用于治疗慢性乙型肝炎，其中前4种已在我国上市，替诺福韦也将在我国开展临床试验。 虽然药物获批程序非常严格，但某些发生率很低或在长期用药期间发生的不良反应仍可能被临床前试验和临床试验疏漏或忽视。上述可能的不良反应仍须关注，因为多数应用核苷（酸）类似物的乙型肝炎患者须接受长期治疗，至少治疗4?5年，部分患者甚至须终生治疗。 近日，国家食品药品监督管理局（SFDA发布第30期《药品不良反应信息通报》（以下简称《通报》），提醒医师警惕治疗乙型肝炎的核苷（酸）类抗病毒药替比夫定和拉米夫定的横纹肌溶解症。《通报》发布后，该类药物引起的不良反应受到广泛关注。笔者对抗乙型肝炎病毒（HBV核苷（酸）类似物引起 的不良反应作一综述，供临床医师参考。 核苷（酸）类似物与DNA 聚合酶 目前，所有口服抗HBV核苷（酸）类似物的药理作用均为通过与HBV DNA 聚合酶底物竞争以抑制DNA聚合酶，从而阻止HBV DNA复制。药物在抑制病毒DNA聚合酶的同时，也可能对人体的DNA复制产生影响。人类真核细胞包括5 种DNA聚合酶，分别为a、P Y S和&其中，DNA聚合酶a P S和￡均位于细胞核内，参与细胞DNA的复制和修复，而DNA聚合酶丫则存在于线粒体并参与线粒体复制，也被称为线粒体DNA（mtDNA）聚合酶。 mtDNA 聚合酶损伤可能导致线粒体疾病。虽然氟碘阿糖胞苷对病毒的抑制作用很强，但对人类细胞线粒体亦有毒性作用，应用该药9?13周可诱发以乳 酸酸中毒、肝衰竭、胰腺炎、肌病为主要表现的线粒体中毒综合征。最典型事件是上世纪90 年代初期的氟碘阿糖胞苷临床试验，在接受氟碘阿糖胞苷治疗的15例患者中，有5例死于肝衰竭，因此该药临床试验被终止。 目前上市的核苷（酸）类似物主要作用于DNA聚合酶P和Y而在人体细胞DNA合成中起主要作用的为DNA聚合酶a和S;且药物对人类DNA聚合酶p 的抑制作用很弱，仅对人类DNA聚合酶丫有低水平抑制作用。因此，目前上市的核苷（酸）类似物通常不影响人类
慢性乙型肝炎防治指南
2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》 为规范慢性肝炎乙型肝炎的预防、诊断和治疗，中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制订了《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。近5年来，国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展，为此我们对本指南进行更新。 本指南旨在帮助医生在慢性乙型肝炎诊疗和预防工作中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制订全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展情况，继续对本指南进行不断更新和完善。 一、病原学 乙型肝炎病毒(HBV) 属嗜肝DNA病毒科(hepadnaviridae)，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。HBV的抵抗力较强，但65℃10 h、煮沸10 min或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV 也有较好的灭活效果。 HBV侵入肝细胞后，部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA (cccDNA)；然后以cccDNA为模板，转录成几种不同长度的mRNA，分别作为前基因组RNA 和编码HBV的各种抗原。cccDNA半寿(衰) 期较长，很难从体内彻底清除[2, 3]。 HBV已发现有A~I 9个基因型[4, 5]，在我国以C型和B型为主。HBV 基因型和疾病进展和干扰素α治疗效果有关。与C基因型感染者相比，B基因型感染者较早出现HBeAg血清学转换，较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌[6-9]；并且HBeAg阳性患者对干扰素α治疗的应答率高于C基因型；A基因型患者高于D基因型[10-12]。 二、流行病学 HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV 感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌(HCC)[13, 14]。 2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明，我国1-59岁一般人群HBsAg 携带率为7.18%，5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%[15, 16]。据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例[17] [17] Lu FM, Zhuang H. Management of hepatitis B in China. Chin Med J (Engl), 2009,122(1):3-4.。
核苷类似物的合成
核苷类似物的合成 核苷类似物可与天然核苷形成较稳定复合物,这种较为稳定的结构是基于Watson-Crick碱基配对原则以及氢键相互作用。本论文设计合成一种新的核苷类似物,预想可通过氢键与其他任意天然核苷形成较稳定复合物。 其应用既可作为小分子药物,在PCR、探针DNA测序、基因治疗等等方面发挥作用,又可经过修饰,作为新型生物材料载体,具有更加广阔的应用前景。经过不断的探索与尝试,本论文采用的几种方案进行研究如下:(1)肽核酸(PNA)类似物方案我们将目标分子附着在赖氨酸骨架,通过标准固相肽合成(SPPS),形成 15-20残基的α-肽,预想可与任意天然核苷形成较稳定复合物。 但是在SPPS合成过程中,由于位阻原因,寡肽无法合成,因此接下来方案采用聚合方法进行研究。(2)原子转移自由基聚合(ATRP)方案由于无法通过SPPS 方法合成得到目标链,所以才选择对单体要求低,聚合条件易控制,能够精确控制分子量(MW)的ATRP聚合方法。 本方案以五甲基二乙烯三胺(PMDETA)为配位剂,以溴化亚铜为催化剂,90℃反应4h,聚合后再与目标分子反应,后经过透析袋(MD=3500)透析24h后,最终得到目标聚合物。在材料的性质测定中,选取两条鸟嘌呤相对较多的28base与 32base DNA单链,采用15%非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳,跑胶验证。 图像结果显示未杂交。猜测原因可能是由于聚合过程中,聚合单位不够,也可能是由于聚合不规则造成的。 (3)噻吩共轭聚合物方案通过将目标分子与具有光学活性的噻吩结合,通过在干燥三氯化铁,干燥氯仿的条件下进行聚合,反应48h,得到目标共轭聚合物。同样选取鸟嘌呤相对较多的单链DNA通过15%非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳,跑胶
三种核苷类似物在慢性乙型肝炎治疗中的应用
三种核苷类似物在慢性乙型肝炎治疗中的应用 发表时间：2011-11-03T16:33:41.653Z 来源：《中外健康文摘》2011年第25期供稿作者：毛路涵[导读] 拉米夫定在中国临床应用最早，目前仍是治疗慢性乙肝公认有效的药物。 毛路涵（河南工业大学医院 450002）【中图分类号】R512.6+2【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2011）25-0238-01 【摘要】目的分析拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦三种核苷类似物的作用机制、耐药性，从而更合理的联合用药治疗慢性乙型肝炎，达到最佳效果。【关键词】拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦乙型肝炎联合乙型肝炎病毒(HBV)在我国高流行，估计有1.1亿人感染。慢性HBV感染患者死亡率及其进展为肝硬化、肝硬化失代偿和肝细胞肝癌的发生率明显增加。因此，近几年出现了一些能够有效抑制HBV-DNA复制的核苷类药物如：拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦等逐步成为抗HBV治疗的新选择。 1 拉米夫定 拉米夫定在中国临床应用最早，目前仍是治疗慢性乙肝公认有效的药物。拉米夫定的作用机制为抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶活性，并对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用。拉米夫定是一种L型核苷类似物，能干扰HBV-DNA聚合酶的活性，可在细胞内磷酸化成为拉米夫定三磷酞盐（L-TP），以环腺苷磷酸形式通过HBV多聚酶嵌入到病毒DNA中，导致DNA链合成中止。拉米夫定服用期间表面抗原几乎无法消失；部分患者服用1a后出现耐药，虽继续应用证明仍对患者有益，但对于终末期肝病患者可能会产生严重不良后果，如肝脏失代偿等。尽管其不良反应发生率低，但较高的耐药率影响了其治疗效果。 2 阿德福韦酯 阿德福韦酯是一种无环单磷酸脱氧腺苷类似物，被细胞内普遍存着的激酶磷酸化为具有活性作用的二磷酸盐PMEApp,此产物与酶的自然底物三磷酸脱氧腺苷（dATP）竞争，抑制乙肝病毒DNA聚合酶，或通过整合到病毒链后使其发生链终止；阿德福韦酯本身也可直接整合到乙肝病毒链中，形成链终结子，因而阿德福韦酯具有较强的抑制HBVDNA复制的作用。阿德福韦酯在长期的应用中，对HBVDNA的抑制作用持续、安全有效地抑制病毒的复制，达到ALT复常和组织学改善的目的。大量的临床研究显示，在治疗HbeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎的过程中，阿德福韦酯发生耐药变异较晚，且发生率低，与拉米夫定和其他L型核苷类药物没有交叉耐药，对拉米夫定耐药患者显示良好抗病毒效果，但一旦发生耐药，拉米夫定、恩替卡韦等其他核苷类药物对阿德福韦酯耐药株敏感，可予应用。阿德福韦酯安全性好，但增加剂量可能导致肾毒性，表现为低磷血症和血肌酐水平升高；用药期间需要监测血肌酐。 3 恩替卡韦 恩替卡韦是目前抗HBV药物中作用较强的核苷类似物药物，是一种鸟嘌呤核苷类似物，在体内通过磷酸化形成有活性的三磷酸恩替卡韦（ETV-TP）。细胞内代谢研究表明，与其他抗病毒药物相比，恩替卡韦的磷酸化过程非常有效，表现为高浓度的ETV-TP在细胞内的集聚，当细胞为恩替卡韦浓度仅为0.2nmol/L时，细胞内ETV-TP已能达到7nmol/L。有活性的ETV-TP与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，从而抑制HBVDNA复制的全部三个步骤：（1）HBV多聚酶启动；（2）前基因组mRNA逆转录；（3）HBVDNA正链的合成。恩替卡韦具有变异率低的特点，在后续治疗中更有优势，且对YMDD变异株仍有效，已用于对拉米夫定耐药的慢性乙肝患者的治疗。恩替卡韦在抑制HBVDNA复制方面优于拉米夫定和阿德福韦酯这两种口服药，但在e抗原血清学转换方面无明显差别。研究表明，治疗前后HBVDNA、TBIL、DBIL、ALT差异均有显著性（均P<0.05），提示恩替卡韦在对拉米夫定耐药的慢性乙肝患者的疗效及对HBVDNA的影响，在改善肝功能方面以及降低HBVDNA表达量方面均有明确疗效。应用恩替卡韦也可明显改善部分患者的肝组织病理学变化。但因为目前观察的病例还比较少，疗程较短，恩替卡韦能提高对拉米夫定耐药的慢性乙肝患者的疗效有待进一步验证，其作用机制也有待进一步探讨。 4 总结 通过对三种药物作用机制的分析，为了达到疗效的最大化和耐药的最小化，我们可以在慢性乙肝的治疗过程的不同阶段选择合适的药物，联合用药，包括免疫调节剂与核苷类似物联合应用、干扰素与核苷类似物联合应用、核苷类药物之间的联合应用等，认为合理的联合用药有望提高治疗效果，降低核苷类抗病毒药物的耐药性，最终延缓患者肝脏疾病的发展，减少肝硬化及肝脏失代偿几率，提高患者生命质量。