LMWH在抗凝方面较普通肝素的优势

低分子肝素在抗凝方面较普通肝素的优势

北京大学人民医院心内科许俊堂

肝素类药物抗凝作用机制

临床常规应用的肝素来源于牛肺或猪肠，经去蛋白和糖氨多糖链的降解处理变成分子量5-30kDa，含17-100个糖单位的片段。肝素类药物发挥作用的基本机构单位是戊糖（pentosaccharide）序列，通常只要三分之一的肝素分子含有戊糖序列。

肝素类药物本身不具有直接的可能活性，其作用在于和抗凝血酶（antithrombin）特异地结合，使抗凝血酶的构型发生改变，暴露出活性中心，灭活血浆中的凝血因子IIa(凝血酶)、IXa、Xa、XIa和XIIa等丝氨酸蛋白酶类，能够同时抑制凝血酶的产生和活性。

肝素对因子IIa的灭活有赖于肝素-抗凝血酶-因子IIa三联复合物的形成，这需要糖单位的数目达到18个或者以上，少于18个糖单位不能灭火因子IIa。因子Xa的灭活无需形成三联复合物，少于18个糖单位的肝素仍可使因子Xa灭活。肝素分子多数在18个糖单位以上，对于因子IIa和Xa的灭活比例几乎是一样的；而低分子肝素一半以上的分子小于18个糖单位，不能灭活因子IIa，但仍能灭活因子Xa，因此，低分子肝素灭活因子Xa和因子IIa的比例为2~4/1。

普通肝素的缺点

肝素如果皮下注射，许多肝素分子被细胞外基质结合灭活，余下者才能进入血液；肝素入血后与多种血浆蛋白，与内皮细胞和巨噬细胞上的受体结合而灭活，导致小剂量肝素的生物利用度明显下降；与肝素结合的血浆蛋白许多是急性反应蛋白，在不同个体和同一个体的不同状态下（如疾病的急性期和慢性期），这些血浆蛋白的浓度和结合力会发生变化。基于以上情况，小剂量皮下肝素的效果非常差或者无效；同一剂量肝素在不同个体甚至同一个体的不同情况，达到的抗凝活性（APTT）明显不同；有的病人甚至较大剂量的肝素也不能达到有效的抗栓水平，称为肝素抵抗，肝素抵抗的另一个原因可能是体内抗凝血酶缺乏。

由于细胞外基质、细胞表面的受体和血浆蛋白对肝素的结合会逐渐接近饱和，使得在结合接近饱和之前，肝素的生物半衰期是随着剂量的加大而延长的，结合与灭活饱和后半衰期保持不变。一个剂量的肝素，其得到的抗凝活性很难或者根本无法预测。

肝素与血小板相互作用，激活的血小板释放的血小板第4因子是天然的肝素灭活剂，另外，肝素对与血小板或凝血酶原酶复合物结合的因子Xa不起作用。肝素可和vWF因子结合抑制vWF因子诱发的血小板聚集，也可直接与血小板结合抑制血小板聚集，并使微血管通透性增强，是肝素引起出血的主要原因。另一方面，肝素可使血小板聚集、破坏，是肝素引起血栓形成和血小板减少，继发出血的主要原因。以上情况更多见于大分子肝素，其作用不依赖于抗凝血酶Ⅲ。

肝素制剂的另一缺陷是无法灭活和纤维蛋白或细胞外基质结合了的凝血酶，一旦停用肝素或血浆肝素水平下降，结合的凝血酶造成凝血活性的反弹，是血栓再闭塞的主要原因。

肝素分子结构和大小的不同、代谢和清除的复杂性以及多种生理功能的存

在，使得肝素的作用具有明显的不一致性和不可预测性。

多数情况下肝素的应用需要连续静脉注射，定期监测APTT调节肝素的剂量。如果不具备监测条件，不能使用静脉肝素。如果监测不及时，就不能及时发现APTT过高或者过低的情况，不能及时相应地调节剂量，其结果是出血和血栓的风险都增大；如果由于采血、标本存放和运输、检测过程等因素导致测定结果误差，风险就更大了

肝素应用需要病人住院和卧床，需要静脉泵调节剂量，需要定期监测，其费用自然不菲。

低分子肝素的优点

低分子肝素是普通肝素酶解或化学降解的产物，平均分子量是肝素的1/2到1/3（表1），分子大小的分布也较普通肝素更为均匀。由于分子量减小，低分子肝素不容易被细胞外基质、血浆蛋白和细胞受体结合与灭活，因此肝素皮下注射生物利用度好，生物半衰期延长，是普通肝素的2~4倍，抗凝效果呈明显的剂效关系。。另外，由于皮下注射后损失很少，按体重一定剂量的低分子肝素肝素，就会产生相应的可以预测的抗凝活性（抗因子Xa活性）。

低分子肝素抗Xa/IIa比例增大，即抑制凝血酶产生的作用大于抑制凝血酶活性的作用。由于低分子肝素分子大小的不同，仍有部分分子大于18个糖单位(分子量5400)，抗因子IIa仍为其主要抗凝机制

低分子肝素对已经与血小板结合的因子Xa仍有抑制作用，低分子肝素不易被血小板第4因子灭活，这样，在富含血小板的环境中，低分子肝素比普通肝素更有效。低分子肝素对血小板功能影响减小，减少了因影响血小板功能而致的出血合并症的发生，血小板减少症罕见。

低分子肝素常规推荐剂量皮下注射无需实验室监测，效果是肯定的，安全性也有保证。由于皮下注射应用方便，无需监测，低分子肝素可在门诊甚至出院后家里应用，长期用药也变得方便、可行。药品经济学分析显示，使用低分子肝素比使用普通肝素更便宜。

低分子肝素的应用不需要复杂的条件，基层单位甚至偏远农村都可以使用，低分子肝素也能是这些地区的有适应症的患者获益。

由于生产工艺的不同和标准的细微差别，不同厂家的低分子肝素在平均分子量、分子大小分布，以及相应的剂量、效果甚至副作用方面不尽相同，因此，在评价其疗效时应考虑到不同制剂的差异（表2）。

表1 肝素和低分子肝素的比较

肝素低分子肝素平均分子量12,000-15,000 4,000-6,500

平均糖单位数40-50 13-22

血浆半衰期30-150min, 剂量依赖性110-180min, 非剂量依赖性

抗-Ⅹa: 抗-Ⅱa 1:1 2:1 至4:1 灭活血小板表面的因子Ⅹa 弱强血小板第4因子抑制是否

抑制富血小板血浆中凝血酶的产生+ + + + + +

蛋白结合HRGP, Fn, Vn, PF4, vWF Vn

与内皮细胞结合是否(弱)

剂量依赖性清除是否低剂量下的生物利用度差好

抑制血小板功能+ + + + + +

肝素辅因子Ⅱ强弱组织因子途径抑制物强弱

出血合并症较多少

抗凝监测常需要无必要增加血管通透性是否

骨质疏松+++ + 肝素诱发的血小板减少症+++ +

注HRGP, 富组氨酸糖蛋白；Fn, 纤维连接蛋白；Vn, 玻联蛋白；PF4, 血小板第4因子；vWF, Von Willebrand 因子

表2 三种常用低分子肝素

低分子肝素商品名抗Xa/IIa 平均分子量分子量范围血浆半衰期Dalteparin法安明 2.0:1 5 000 2 000-9 000 119-139 Enoxaparin 可赛 2.7:1 4 500 3 000-8 000 129-180 Nadroparin 速碧林 3.2:1 4 500 2 000-8 000 132-162

非ST断抬高的急性冠状动脉综合征

以往阿司匹林和静脉普通肝素是非ST段急性冠状动脉综合征抗栓治疗的基础用药，低分子肝素与普通肝素比较的多中心随机对照试验（FRIC、ESSENCE、TIMI-11B、FRAXIS）及其荟萃分析显示，皮下应用的低分子肝素至少与血液监测的连续静脉普通肝素一样有效，安全性也相当。

由于低分子肝素抗凝活性可以预测，应用方便，不需要监测，安全性好，花费又少，因此在非ST段抬高的急性冠状动脉综合征病人，低分子肝素完全可以替代普通肝素。

ST段抬高的心肌梗死

迄今在链激酶溶栓无论皮下还是静脉普通肝素都不能增加溶栓的效果和减少溶栓后的缺血事件（ischemic events），链激酶溶栓可以不用任何普通肝素。尿激酶溶栓后使用肝素是否有效尚无可靠证据，皮下肝素对于预防再闭塞和再梗死可能无效。tPA及其第三代溶栓药物常规使用肝素48小时，48小时以后根据情况决定是否停用肝素。肝素的用法是60U/kg（最大4000U）静推，接着12U/kg/h （最大1000U/h），溶栓开始3小时后测定APTT，维持APTT于50~70秒，持续48小时。

普通肝素效果欠佳不等于不需要同时使用抗栓药物。配合溶栓治疗应用低分子肝素，可能提高开通的速率和开通的比率，防止再闭塞和再梗死，防止左室附壁血栓形成及心源性脑栓塞，防止深静脉血栓形成及肺栓塞。

tPA（HART-II试验）、或者TNK-PA（ASSENT-3和ENTIRE-TIMI 23试验）溶栓联合应用低分子肝素（伊诺肝素，Enoxaparin）与普通肝素比较，冠状动脉开通率或者开通速度好于或者至少等于普通肝素；与普通肝素比较，低分子肝素能够明显减少近期缺血事件（死亡、再梗死和复发性缺血）。

虽然普通肝素对于链激酶溶栓不能带来额外的获益，二期临床试验AMI-SK 显示，链激酶溶栓加用低分子肝素可以提高开通的速率和比率，减少再闭塞和再梗死的发生率。

伊诺肝素的用法是30mg静推，之后立即皮下注射1mg/kg，以后1mg/kg每12小时1次，直至病人出院或者进行血运重建，应用时间最多1周。头2次皮下注射的剂量不超过100mg。

经皮冠状动脉介入干预

在介入干预（PCI）之前应该常规应用肝素或者低分子肝素，干预前一般不要停用肝素或者低分子肝素。

有试验表明，术前应用低分子肝素，末次应用距手术8h以上，术中常规应用普通肝素是安全的（ANGIOFRAX试验）。

术前应用LMWH 48h以上，最后一次应用在PCI术前8h以内，术中可不用任何肝素，国内外的试验证明，这种做法可以减少出血的风险，而血栓相关的事件并没有明显增加。Collet等的观察显示，介入干预时抗因子Xa活性为0.98 ±0.03 IU/mL，符合介入干预术中对抗栓的要求。

术前没有用过任何肝素者，介入术中也可以LMWH取代普通肝素，低分子肝素的用法是依诺肝素1mg/kg静脉推注（NICE-1试验）。PCI术后拔管前不宜使用LMWH，因为低分子肝素的半衰期较长，如果不测定抗因子Xa活性，不好确定拔除鞘管的时间。

FRISC II试验证明，成功干预后可以不使用任何肝素抗凝，但在下列情况应该继续使用低分子肝素数日：干预的病变部位较多，病变较长、成角、钙化或者血管较细，血栓负荷较大，干预后血流速度较慢（TIMI 2级），撕裂严重或者支架覆盖不好，术后病人有胸痛症状或者心电图有ST-T变化，有静脉血栓栓塞的病史，感觉不好或者不放心。

术中如同时使用血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂，可减少术中肝素用量，维持ACT 200-300s（一般情况维持ACT 350s以上）。

静脉血栓栓塞

对于深静脉血栓形成或者肺栓塞的预防，皮下低分子肝素比不监测的低剂量普通肝素（5000U每日两次皮下注射）更为有效。

对于静脉血栓栓塞的治疗，不需要监测的皮下低分子肝素与需要APTT监测的连续静脉普通肝素至少一样有效，而且使用低分子肝素可以不住院，在门诊或者病人家里注射。11项随机对照试验，包括3500例深静脉血栓形成病人的荟萃分析显示，低分子肝素治疗的病人严重出血更少（OR 0.57，P＝0.05），死亡率更低（OR 0.71，P＝0.02），但血栓栓塞事件的复发没有显著性差别（OR 0.85，P＝0.28）。在皮下注射低分子肝素的同时，开始口服华法林。低分子肝素应该在国际标准化比值（INR）达到目标范围（2.0~3.0）连续2天后停用，一般需要7天左右。

与肝素类不同的是，戊糖（fondaparinux，ARIXTRA）是人工合成的均质化合物，分子结构中只含戊糖序列，是单纯的因子Xa抑制剂，只抑制凝血酶的产生，对凝血酶活性没有直接影响。皮下注射戊糖比皮下低分子肝素起效更快，25分钟即可达到最高浓度的一半，达峰时间为1.7小时；半衰期更长，消除半衰期约15个小时，一天一次皮下注射即可，而且不需要按照体重调整剂量。

5项随机对照临床试验，入选骨盆骨折手术、髋关节置换和膝关节置换的病人7344例，随访11天静脉血栓栓塞发生率比标准的依诺肝素又减少50%以上。

低分子肝素的使用时间

对于ST抬高的心肌梗死，一般使用7天就可以了。如果病人发现左室附壁血栓、伴发房颤或者因为心功能不全仍然卧床，应用的时间需要根据具体情况确定。

对于ST段不抬高的急性冠状动脉综合征，行介入治疗者，术前不停，术后根据具体情况而定；不进行介入治疗者，病情稳定后（无休息胸痛、心电图ST 段无变化、肌钙蛋白不升高）停用低分子肝素。

对于大手术后静脉血栓栓塞的预防，使用低分子肝素8~10天即可；内科病人应根据情况确定使用期限，需要长时间使用者，应逐渐过渡到使用华法林。对于静脉血栓栓塞的治疗，用至INR达标连续2日后停用。

还没有替代低分子肝素的地方

作为介入治疗的常规，介入治疗术中使用普通肝素是有关指南中推荐的做法；心脏、血管手术围手术期间或者体外循环手术还是用普通肝素；第二代、三代溶栓药物治疗指南中也推荐使用普通肝素，但在这一领域，低分子肝素将最终取代普通肝素；对于DIC的治疗，仍然推荐使用小剂量普通肝素；也有趋势逐渐使用低分子肝素用于肾透析的体外抗凝。

许俊堂

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