经皮给药系 统

经皮给药系统——贴剂

(2010-12-31 20:00:31)

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热熔压敏胶

经皮给药

药物

贴剂

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摘要：本文主要介绍了贴剂的研究近况，综述了贴剂的基质，促进药物渗透的新方法和技术。

关键词：贴剂；基质；透皮促进；制备工艺；粘着力测定；临床应用

前言：经皮给药系统（Transdermal drug delivery system，TDDS）是一种研究得较为广泛的给药系统，是指在皮肤或黏膜表面给药，使药物以恒定速度（或接近恒定速度）通过皮肤各层或黏膜，进入体循环，产生全身或局部治疗作用的新制剂，其给药剂型一般为贴剂（Patch）。透皮贴剂系指可粘贴在皮肤上，药物经皮肤吸收产生全身或局部治疗作用的薄片状制剂。[1]

贴剂的优势在于：

（1）延长作用时间，减少用药次数。

（2）维持恒定的血药浓度，减少胃肠道副作用。

（3）避免口服给药发生的肝脏首过作用及胃肠灭活，不受胃排空速率等的影响。

（4）用药方便，患者可以随时撤销或中断治疗。、

（5）药物的靶向性好。

缺点: 贴剂一般载药量较小 ,只适合于活性高 ,用量少的药物

1．贴剂的基质

在传统的中药经皮给药中 ,主要采用天然橡胶作为胶粘层基质。此类贴膏透气性差、载药量小 ,极易引发皮肤过敏和刺激反应 ,严重制约了我国中药透皮制剂的发展。因此 ,研发新型的胶粘剂基质替代天然橡胶已成为中药现代化的当务之急。

常用的基质主要是压敏胶，是指在轻微压力下即可实现黏贴同时又容易剥离的一类胶黏材料。主要有聚异丁烯类压敏胶、丙烯酸类压敏胶、硅橡胶压敏胶、硅酮压敏胶、热熔压敏胶。现代最常应用和研究的是硅酮压敏胶合热熔压敏胶。

1.1硅酮压敏胶：硅酮压敏胶（silicone PSA）是硅酮的二级结构与其三级结构树脂的缩合反应产物。这种压敏胶是由聚二有机基硅氧烷聚脲共聚物、10%（质量）以上的稀释剂和 40 % ~ 60% (质量 )的硅酸酯增粘树脂(如 MQ、 MQD 和 MQT增粘树脂 )组成的无反应活性的混合物。聚二有机基硅氧烷聚脲共聚物是下列组分的反应产物:至少 1种多元胺,如聚二有机基硅氧烷二胺; 至少 1种多异氰酸酯;如果需要, 可以加入多官能度的扩链剂，如有机胺

和 /或醇。该压敏胶可以用于制备一些医用品，如胶带、绷带、敷料、盖布或医疗用品 (传感器、电极、造口装置 )粘贴用胶带和垂带以及经皮释药贴剂。此外,还可用作保护膜和装饰面材[2]

优缺点：硅酮压敏胶人体应用安全，但价格较昂贵，这种胶较柔软，没有橡皮膏硬，剥离效果略逊于橡皮胶，所以，若用其剥离角质层效果较差。但是，反复使用黏性损失不大。本品对大多数药物溶解度不大，但扩散性好。国外市场上已有各种规格的硅酮压敏胶出售，常用的有：含胺药物适合性的硅酮压敏胶（BIO-PSA Q7-2920）和不适于含胺药物的硅酮压敏胶（Dow Coming 355医用压敏胶）。根据用户需要可以用适当溶剂来调节固体成分的初黏性。[3]

1.2热熔压敏胶：热熔压敏胶( hot melt pressure sensitive adhesive ,HMPSA)是继溶剂型和乳液型压敏胶之后的第3代压敏胶产品,以热塑性聚合物为主体成分,兼有热熔和压敏双重特性,在制备时不加入有机溶剂,在熔融状态下进行涂布,冷却固化后施加轻度指压

即能快速粘接,同时又能够比较容易地被剥离,不污染被粘物表面,是一种运用广泛的胶粘剂。热熔压敏胶是以热塑性弹性体为基体树脂通过加入增黏树脂、增塑剂、抗氧剂和其它助剂等混熔而成的一类不含溶剂的胶粘剂。低温型热熔压敏胶的使用温度低于140摄氏度，其在较低温度下比传统型热熔压敏胶具有更低的熔融黏度，能更有效地渗入棉芯，能耗低和不易烫破基材等特点从而明显降低了卫生用品的残留气味并且具有较高的自由度来选择成本较低的原材料。国内对于低温型热熔压敏胶的研究目前还处于起步阶段。[4]优点：由于不含有机溶剂,热熔压敏胶制备的贴剂可以减少基质和药物之间的相互作用，利于药物在基质中的释放,同时对皮肤的刺激性也大大低于天然橡胶;另一方面,热熔胶在制备时无需挥发有机溶剂,特别适合制备含有易挥发药物的中药贴剂。因此,热熔胶在中药贴剂新剂型的研发中受到了越来越多的重视。

2．促进药物渗透的方法

经皮给药的最大屏障是皮肤，所以药物要穿透皮肤起到预防或治疗作用，都要求药物有一定的透皮速率。一般情况下仅有极少数药物才能够奏效，大部分药物的透皮速率都满足不了治疗要求。因此，怎样促进药物经由皮肤渗透到血液以达到和维持一定的血液浓度而起到治疗作用就是一个关键的问题

2.1透皮吸收促进剂：它是指能渗透进入皮肤并降低药物通过皮肤阻力的材料。常用的促进剂有二甲基亚砜，月桂氮酮，有机溶剂（如乙醇、丙二醇），脂肪酸及脂肪醇（如油酸），表面活性剂（如普朗尼克、十二烷基硫酸钠、吐温-80）等。目前，促透剂的研究不仅仅局限于化学品，正逐渐转向天然产物和生物合成产品。研究还发现木瓜蛋白酶（papain）、壳聚糖（Chitosan）等在不同的条件下也有不同的促渗效果。近年研究认为氮酮促渗作用强，有效浓度低，性质稳定，毒性低，无副作用，可广泛用于透皮吸收制剂中。还发现中药透皮吸收促进剂具有效果好，副作用小等优点，目前正日益受到人们重视，比如在萜类、生物碱、内酯中都发现了很多中药透皮吸收促进剂。有报道以肉桂提取物与另一芳香物提取物制得的C2-中药促渗剂，其作用比氮酮起效快[7]。透皮吸收促进剂配合使用有协调作用的，合用既可减少促进剂的使用量，降低不必要的毒副作用，又可使主药量少而效倍

。[5]

2.2离子导入法：该法是利用直流电（通常＞500mA/cm）将带电或中性药物粒子经电极导入皮肤，从而进入血液循环。该法特别适合于肽和蛋白质的透皮给药和那些用透皮促进剂难以奏效的药物。它能解决被动扩散机制下难以透过皮肤的一些药物的经皮给药问题，如：水溶性药物、离子型药物、肽类及蛋白质大分子药物等，并具有较被动扩散促渗能力强、可

控释及可与生物传感器配合使用等优点。 Manebe 等研究发现离子导入能使皮肤屏障上的孔道扩大或生成新的孔道，从而对非离子型亲水性药物起到促渗作用。

2.3电致孔法：与离子导入技术相比，电致孔是用瞬时的高电压脉冲（通常10μs～100ms，100V～1000V）在皮肤角质层的质脂双打出暂时性的水通道，这些通道的形成为药物的导入提供了途径，使药物能直接穿过角质层被毛细血管吸收。电致孔存在电场，所以在电致孔辅助渗透的同时，也加入了离子导入的原理。电致孔可直接在角质层打出垂直的皮肤孔道，该观点可通过经瞬时高压脉冲处理的皮肤在荧光显微镜下的亮点得到证实，正是这种通道的存在，使药物经皮给药的迟滞时间极大缩短（迟滞时间长是普通经皮给药制剂的一大弱点）。[6]

2.4超声导入法：在超声波的作用下，通过空化效应、对流转运、机械作用和热效应等机制将药物分子透过皮肤或进入软组织的过程。影响超声导入的因素主要是超声波本身，包括其频率、强度、应用时间和程序等。超声导入是指利用超声波为动力促使药物透过完整皮肤的一种物理促渗方法。目前, 关于超声导入的机制有4 种认为[7]: ( 1)超声产生空洞和气泡(气泡的产生和振动) ; ( 2)热效应(皮肤吸收超声能量, 温度升高) ;( 3)液体的对流(声波和气泡的破裂导致液体强烈对流) ; (4)力效应(超声的作用使压力不断变化)。其中, 气泡和空洞的产生在促渗作用中尤为重要。皮肤角质层内存在很多气泡中心, 且绝大部分存在于水性的角质细胞内, 施加超声时, 气泡中心立即产生气泡, 并随超声不断振动, 从而破坏了质脂双层结构, 同时, 气泡破裂所产生的震荡波和空洞也加剧了这种破坏; 此外,皮肤外气泡的产生和破裂也造成对皮肤表面侵蚀。上述情况均使得药物的渗入变得更加容易。以前使用的超声强度常为1MHz~ 3MHz、 0~ 2W/ cm2, 但研究发现, 气泡的产生和超声频率的强度呈负相关, 20KHz左右的超声更有利于气泡和空洞的生成[8], 同时还可避免高频超声对皮肤的损伤。此法还不成熟，有很多问题有待解决。

2.5微针透皮释药技术：这是一种可靶向皮肤特定层的微观注射释药方法，是结合皮下注射器与透皮贴片优点的新颖双释药方法，在药物传递过程中不会产生疼痛。此种释药方法最主要的优点是随时可以调节或终止给药，尤其对调节胰岛素或镇痛药剂量大小特别有效。微针制剂走入市场还需进一步解决以下问题：如何确保包有药物层的微针在插入皮肤时不会被蹭掉，如何保证空心微针不会被堵塞，如何加强微针阵列的可重复利用性等[9]。

2.6光械效应促渗：一定强度的激光照射在靶材料表面, 随之产生高振幅的压力波(Pressure Wave, PW)，其作用于药储库(Reservoir)中的药物分子,促使其高效地透过皮肤。与超声波相比，实验用PW的振幅一般为300bar～1000bar (1bar= 105Pa)，作用时长一般为100ns～10μs。重要的是， PW在几十到几百纳秒中就将压力由0上升至500bar左右，即在1s 内上升数十亿个大气压。

2.7穴位给药：中药穴位给药疗法是将中药或中药提取物与适当基质和(或)透皮吸收促进剂混合后,制成各种剂型敷贴于人体腧穴上,利用药物对穴位的刺激作用和中药的药理作用来治疗疾病的无创痛穴位刺激疗法。这种疗法一方面通过刺激穴位,起到疏通经络、调理气血、协调阴阳、抗御病邪的作用；另一方面,由于药物具有发散、走窜的性质,能经皮肤吸收发挥其药理作用,使药物直达病所,药力更专且疗效确切,是针灸学与中医方药巧妙结合的产物。[10]

穴位透皮给药是将药物制成一定剂型，作用于某些穴位，利用药物对穴位的刺激作用和药理作用，从而达到调整机体和治疗疾病的方法。穴位透皮给药是以中医经络学说为依据的一种古老的治病方法，具有简、便、廉、验的特点。神阙为穴位透皮给药中常用的穴位，表皮层非常薄，且脐下无脂肪组织，脐周围静脉网与神经分布丰富，因此渗透强、快，药物易

于穿透、弥散而被吸收。脐疗的适应证相当广泛，涉及到儿科、内科、妇科、五官科、急诊科等。。刘建平等[11]研究了不同穴位氨茶碱贴剂经皮吸收的作用差异，试验结果表明“肺俞”和“膻中”穴给药有利于氨茶碱经皮吸收。

在透皮贴剂的运用中，通常并用两种或两种以上方法，能取得更好的治疗效果，如电致孔与离子导入并用能够显著增强离子药物导入的转运速率。

2.8此外还有

中药促渗剂：一些天然产物中的萜烯类、生物碱类、内酯类等物质具有与化学合成促渗剂类似的促渗作用，这类具有促渗作用的中药挥发油与提取物统称为中药促渗剂。如氟比洛芬控释贴片。。Charoo 等[3]以乙烯- 醋酸乙烯共聚物作控释膜，制备了氟比洛芬控释贴片，大鼠体内试验结果显示以柠檬油作促渗剂的贴片较普通贴片的 AUC 与 C max分别提高了1.6 与1.7 倍，且对于角叉菜胶诱导的脚爪浮肿的抗炎效果明显优于普通贴片。

复合促渗剂：众多研究者发现，按一定比例组合的二元或多元促渗剂，可取得比单一促渗剂更好的促渗效果。复合促渗剂一般由一种亲水性物质和一种亲油性物质共同组成。骨架型睾酮贴剂是以DuroTak 87-2510 作为压敏胶，3% 十二烷胺与10％失水山梨醇单油酸酯作促渗剂，大鼠体外释放显示当睾酮含量从2% 增至6% 时，体外透皮速度从2.29 μg·cm－2·h -1增至6.51 μg·cm －2·h -1，最大流量比已上市的睾酮透皮吸收贴剂高 14 倍，体内动力学试验表明AUC 及 C max均大幅增加[12]。

3.贴剂的制备工艺

贴剂的物理性状 ,除受原料、基质配方配比的影响以外 ,制备工艺也是影响其物理性状的重要因素之一。[13]

3.1正交试验

感观分析、剥离强度、释放度等为衡量指标 ,进行最佳工艺条件的优选。

3.2.1基质的制备

优选处方后 ,按处方量和先后顺序加入主药和辅料 ,以一定的搅拌速度和温度使其充分溶解 ,混合均匀。反应结束取出 ,超声脱泡 ,在一定的温度用模具铺成薄片 ,膜厚由胶浆加入量控制。

3.2.2含药骨架贴片的制备

干燥 ,控制一定的温度和时间在烘箱中干燥至表面固化有弹性 ,取出冷至室温 ,脱模 ,叠合保护膜 ,切割,即制得具有一定大小和含药量的贴剂。

如张援等人所研究的格列美脲凝胶骨架控释贴剂的制备过程为:按处方量 ,称取改

性 PVA凝胶基质和乳糖,60 ℃水浴加热搅拌溶解。控温 ,依次加入格列美脲乙醇溶液、 PVP 乙醇水溶液、复合透皮吸收促进剂和增塑剂甘油 ,混合均匀。保温下超声乳化脱泡015h ,趁热用模具铺成约 10cm 的圆形薄片。晾干过夜 ,置50 ℃烘箱中干燥 215h至表面固化有弹性 ,室温放置 ,脱膜 ,切割成型。或将混合处理好的含药凝胶基质涂布在经过疏水化处理的无纺布上 ,经干燥、固化后表面覆盖上背衬层 ,切割 ,即得贴剂。[14]

4.贴剂的黏着力测定[15]

除了性状、赋型性试验、体外释放度测定、皮肤刺激性试验外，新产品常需要做贴剂的稳定性试验，如剥离粘贴试验和防粘层剥离力的测定，这也是政府对其市场应用的要求质量检测的内容。

4.1 初粘力测定用经典的滚球法将钢球从斜面被动滚下，测经过放在水平位置上的胶表面。滚出的距离和黏贴性为负相关。

4.2 持粘力测定将贴剂黏性表面粘贴于垂直放置的试验板表面，下面留出一段，在此段沿垂直方向悬挂一定质量的砝码，记录贴剂滑移直至脱落的时间及在一定时间内的位移距离。

4.3 剥离强度测定将贴剂黏性表面粘贴在试验板表面，水平放置，沿水平或者垂直方向以一定速度剥离，记录剥离过程中的力，按照国家标准，是指在规定条件下，使胶接试样分离时单位宽度所能承受的负荷，用kN/m表示。

5临床应用

5.1国外透皮贴剂的临床应用

目前，国外透皮贴剂的研究已具有相当先进的水平，从早期系统的设计、处方工艺的筛选到实验方法学与手段的制定，以及工业生产的转化均比较成熟。因而，已有不少透皮贴剂获准用于临床，如1 周1 次的复方炔雌醇避孕透皮控释贴片（商品名：OrthoEvra），缓解绝经综合征的1 周1 次的复方激素雌二醇／左炔诺孕酮控释贴片（商品名：Climara Pro）恢复术后绝经妇女睾酮贴剂（商品名：Androderm）和雌二醇基质型贴剂（商品名：Alora），治疗膀胱活动过度的奥昔布宁透皮控释贴片（商品名：Oxytrol）。此外，用于帕金森病的新药罗替戈汀盐酸盐贴剂也即将上市。

美国 FDA 已批准 5 ％利多卡因贴片用于治疗疱疹后神经引起的疼痛。5 ％利多卡因贴片在临床应用广泛，Argoff 等[10]考察了贴片对三种慢性疼痛包括带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经病变疼痛、腰（背）痛的控制效果。含有加巴喷丁的止痛剂或是其他治疗神经性疼痛药物的推荐剂量不能完全止痛的患者可以登记参加筛选。入选患者在美国7 个临床试验机构进行了前瞻性的开放非随机两周交叉试验。利多卡因贴剂每天不超过4贴，患者以前的止痛剂继续使用且剂量无调整。该试验的结论是 5 ％利多卡因贴片可有效缓解各类疼痛。

5.2国内透皮贴剂的临床应用

在我国，由于研究条件与生产环境脱节，透皮贴剂的产品市场转化十分薄弱，且存在低水平的重复生产。据统计，目前我国已经上市的贴剂产品中常用的小儿退热贴、硝酸甘油贴剂、东莨菪碱贴剂、雌二醇贴剂、可乐定贴剂等都有较好的市场反应。不过，目前国内这类产品应用相对还是比较少，很多产品都处于市场开拓期。

在目前的创可贴市场中，强生公司的邦迪创可贴作为中国创可贴市场的最早进入者，具有强大的品牌效应和认同心理。但是，我国自行研制的云南白药创可贴也具有极其明显的竞争优势，其药芯中含中国人熟悉认可的高浓度云南白药，一步即完成伤口的止血、镇痛、消炎、透气和愈创，12 小时一贴，适用于小面积开放性外科创伤。

总结：目前国内的贴剂研究尚不成熟，就现在的发展而言，贴剂有低污染、低耗能、高安全性的方向研究，如低温热熔压敏胶。此外中国的穴位经皮给药也是一个优良的发展方向，其在发挥药物治疗作用的同时,也发挥了经络腧穴对人体的调节功能,是二者相互协同、相互激发和迭加的结果, 导致生理上的放大效应而使药物的外治效果优于内服效果。就未来而言，个人认为中国的贴剂发展方向与针灸、穴位联系起来可能有很好的前途，毕竟针灸在中国有着几千年的历史，博大精深，疗效有目共睹。但毕竟有不少人不敢尝试针灸，若可以用贴剂代替，应该可以普遍应用。

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