壳聚糖微球给药系统

um regulating horm ones[J ].J Controlled Release ,2000,66

(223):12721331

[接受日期]　2006203216

3

　通讯作者:　周建平,教授;研究方向:　药物新制剂与新剂型;

T el :025*********;　E 2m ail :zhoujp60@1631com

壳聚糖微球给药系统

张祖菲,　周建平3,　霍美蓉

(中国药科大学药剂学教研室,江苏南京210009)

[摘　要]　主要介绍壳聚糖微球的制备方法,影响其载药的主要因素,及其在缓控释、靶向给药、黏膜给药、生物

大分子给药等方面的应用。近年来壳聚糖微球作为新型给药系统备受关注。

[关键词]　壳聚糖微球;药物载体;制备方法;缓控释

[中图分类号]　R944.9;T Q314.1 [文献标识码]　A [文章编号]　1001-5094(2006)06-0261-06

Chito san Micro sphere s Drug Delivery Systems

ZH ANG Zu 2fei ,　ZH OU Jian 2ping 3,　H UO Mei 2rong

(Department o f Pharmaceutics ,China Pharmaceutical Univer sity ,Nanjing 210009,China )

[Abstract]　The preparation methods and technology ,factors affecting the drug loading efficiency ,applica 2tion and the prospect of chitosan microspheres were reviewed.Chitosan microspheres ,as a novel drug delivery system ,have been widely investigated in recent years.

[K ey w ords]　Chitosan microspheres ;Drug carrier ;Preparation methods ;C ontrolled release

壳聚糖(chitosan )是甲壳素脱乙酰化的产物,是地球上仅次于纤维素的最丰富的天然聚合物,来源丰富、制备简单,具有良好的生物相容性。壳聚糖分子结构中含有呈弱碱性的游离氨基,能结合氢离子,使壳聚糖分子表面荷正电,因此,壳聚糖在酸性条件下呈现为线性高分子电解质,形成的溶液具有一定的黏度,溶液的浓度越高,壳聚糖的分子质量越大,相应的黏度则越大。壳聚糖的氨基属于较活泼的一级氨基,在中性介质中能与芳香醛或脂肪醛形成Schiff 碱,可以与具有双官能团的醛或者酸酐等交联,产物不易溶解,溶胀程度也较小,理化性质稳定。微球系以天然、合成或半合成高分子材料为基质,将药物均匀分散或包埋在骨架中而制成的球形

载体给药系统,属基质型骨架微粒,常见粒径为1～

40μm 。目前,以壳聚糖为材料制备缓控释制剂的研究已经取得了较大的进展,其中壳聚糖微球因具有控制释药、组织靶向、提高药物稳定性等多方面的优势,已成为近年来新型给药系统研究的热点。本文就壳聚糖微球给药系统的研究进展进行综述。1　壳聚糖微球的制备方法

壳聚糖分子中含有氨基,易与其他化合物相应的活性基团发生反应,进一步交联形成微球。根据药物、载体材料壳聚糖的性质以及所需微球的释药性能和临床给药途径可选择不同的制备方法。目前,制备壳聚糖微球的方法主要有乳化交联、“液中

干燥”、形成复乳、沉淀/凝聚等。

111　乳化交联法

该法系先将药物溶解或分散于壳聚糖的醋酸溶液中,加入含表面活性剂(如司盘类)的油相中,搅拌或超声处理,形成乳剂(W/O型),交联,过滤或离心后用适宜溶剂冲洗,干燥,即可制得微球。这类方法中常用的化学交联剂有戊二醛、甲醛等,对人体有一定毒、副作用。Mi等[1]报道采用从栀子中提取的天然交联剂格尼泊素(京尼平,化学名:环戊吡喃2 42羧酸21,4a,5,7a2四氢212羟基272羟甲基2甲酯)制备了壳聚糖微球新型注射剂,不良反应少,适用于长效靶向控释制剂。

112　“液中干燥法”(“dry2in2oil”method)

该法系将材料溶于可挥发且在水中具有适当溶解度的有机溶剂中,使药物溶解或分散在材料溶液中,加入分散介质及乳化剂制成乳浊液,挥发除去溶剂,分离制得微球。据报道,目前使用较多的方法是将壳聚糖醋酸溶液加入含表面活性剂的液体石蜡中,形成W/O型乳剂,升温使壳聚糖交联,然后减压干燥除去溶剂,分离得到微球。有研究者在搅拌下将壳聚糖醋酸溶液滴加至不含表面活性剂的油相中,搅拌均匀,加热至50℃,减压蒸馏分离得到微球[2]。T om oaki Y oshiho等[3]用硅油作为油相,使用此法制备了52氟尿嘧啶、四氢呋喃氟尿嘧啶、去氧氟尿苷的壳聚糖微球,所得微球粒径大,含药量高。113　复乳法

该法系先将药物溶于有机溶剂,然后分散于壳聚糖醋酸溶液中,形成O/W初乳,再滴加到油相中制成O/W/O复乳,经化学交联再离心纯化干燥而得,此法适用于制备疏水性药物的壳聚糖微球。由于壳聚糖溶液的黏度较大,制备的微球易粘连。敦洁宁等[4]发现加大外油相体积及加入交联剂后,在外油相中添加硬脂酸镁为分散剂,能较好地解决壳聚糖微球的粘连问题。

114　沉淀/凝聚法

壳聚糖溶于稀醋酸后结合氢离子,带大量正电荷,能够与阴离子相互作用产生沉淀或凝胶。常用的阴离子交联剂包括:硫酸盐、焦磷酸盐、三聚磷酸盐、十二烷基磺酸盐及疏水的海藻酸盐、卡拉胶等。该法系先将药物溶解或分散于壳聚糖的稀醋酸溶液中,在搅拌下将药物溶液用注射器缓缓滴入含不同浓度的阴离子胶凝剂水溶液,过滤后将所得微球洗净干燥即得。此法不使用有机溶剂和戊二醛、甲醛等化学交联剂,残留少,微球包封率较高、控释作用明显。

Aggarwal等[5]对此法进行了改进,在壳聚糖的醋酸溶液中加入T ween280作为分散剂,在搅拌状态下,将硫酸钠溶液滴入壳聚糖溶液中,再经超声处理,通过该过程中溶液的浊度变化来判定微球的形成。Dambies等[6]使用钼酸盐作为新型胶凝剂,制备了壳聚糖的空白微球,形成的微球具有特殊的双层结构,表层多孔、内层紧密,与使用阴离子胶凝剂制备的微球的结构、性能明显不同。

115　复乙酰化法

该法系将已形成的壳聚糖微球进行乙酰化处理,以改善微球的释药性能。T om oaki Y oshino等[3]制备了去氧氟尿苷的壳聚糖微球,使用乙酸酐对壳聚糖进行复乙酰化。分别将乙酰化和未乙酰化的载药壳聚糖微球植入小鼠皮下,比较了两者的体内降解行为和药动学行为。结果表明乙酰化的载药微球药物的初始突释减少,释放明显改善。P ortero等[7]也制备了阿莫西林和甲硝唑的复乙酰化壳聚糖微球,发现复乙酰化后的壳聚糖微球在水中溶胀,在酸性环境下形成凝胶,药物的释放延长。

116　喷雾干燥法

该法系将药物溶解或分散在壳聚糖稀醋酸溶液中,或与油相形成O/W、W/O/W、O/W/O型乳剂后在惰性的热气流中喷雾,溶剂迅速蒸发,形成壳聚糖微球。He等[8]发现,采用复乳(O/W/O或W/O/W)喷雾干燥,所得的微球与传统的喷雾干燥或复乳法相比,缓释作用显著增强。Martinac等[9]发现先将药物制备成混悬剂后再喷雾干燥,所得微球的生物粘附性优于先将药物制备成O/W乳剂后再喷雾干燥制得的微球。

117　壳聚糖包衣

该法系将普通微球加入到不同浓度的壳聚糖醋酸溶液中进行表面包衣,可用于制备不同释放度的药物微球,并能够有效地克服普通微球释药过程中的突释现象[10]。鉴于壳聚糖粘附性能好,具备一定的生物促渗作用,因此,经壳聚糖包衣的微球兼有一定的黏膜靶向控释作用。

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2　影响壳聚糖微球药物载药的因素

壳聚糖载药微球与其它载药微球一样,影响其载药量的主要因素包括如下方面:(1)药物的因素。如药物的浓度、脂溶性、在壳聚糖溶液中的溶解性能等;(2)壳聚糖的因素。包括壳聚糖的浓度、分子质量、脱乙酰度等;(3)制备方法及有关处方参数。如壳聚糖/药物(重量比)、有机相及油相浓度、温度、pH、搅拌速度等。

211　药物因素的影响

微球的载药量受药物浓度的影响,药物浓度增加,载药量提高。微球载药也受到药物理化性质的影响,药物的脂溶性强,载药率高,如脂溶性的类固醇类药物的载药量高于其水溶性衍生物。药物在壳聚糖溶液中的溶解性能对载药率也有着较大影响。Hejazi等[11]采用硫酸钠作为离子交联剂制备了四环素壳聚糖微球,先将药物加入壳聚糖溶液孵育48小时使其达到过饱和后,再进行离子交联沉淀,载药率达到69%。

212　壳聚糖因素的影响

一般而言,低浓度壳聚糖制备的壳聚糖微球载药率较低。随着壳聚糖浓度的增高,壳聚糖基质可有效阻止在制备微球过程中的药物分子从未固化的微滴扩散进入分散介质,从而使载药率提高,但壳聚糖浓度过高,黏度太大,工艺操作困难。壳聚糖的分子质量对微球的载药率也有影响。固定壳聚糖与药物的重量比,改变壳聚糖溶液中高分子质量与低分子质量壳聚糖的组成,如采用低分子质量/高分子质量为2∶1的混合溶液,可获得载药率较高的微球。这可能是因为低分子质量的壳聚糖溶液浓度高、黏度低,有利于载药率的提高。但壳聚糖分子质量过低,不能阻止药物从微球内部扩散进入分散介质,致使包封率降低,此时若加入一定比例的高分子质量的壳聚糖,则可克服这一缺陷。此外,壳聚糖的脱乙酰度也影响微球载药率。脱乙酰度越高,壳聚糖的溶解度越大,形成的微球载药率越高。

213　处方参数及制备工艺的影响

投药量、有机相及油相浓度、醋酸的浓度、搅拌速度等因素也影响微球载药率。吴婉莹等[12]采用效应面法(response surface methodology,RS M)考察了复乳法制备壳聚糖微球时处方参数的影响,发现投药量为13%～15%,有机相浓度为30%～40%,油相浓度为68%～72%时载药量高,包封率好。溶液中醋酸浓度的影响实质上是通过H+改变了壳聚糖与药物分子的理化性质,从而影响载药率。微球制备过程中的搅拌速度主要影响药物在壳聚糖溶液中的扩散速度,搅拌速度越高,药物在壳聚糖溶液中克服壳聚糖分子的阻力而扩散进入溶液内部的能力越强,扩散速率增大而提高载药率。

3　壳聚糖微球给药系统的应用进展

311　缓控释给药

壳聚糖为弱碱,不溶于水和有机溶剂。在酸性环境中其氨基单元与H+结合形成溶液,而在pH615以上则能够溶胀形成凝胶,具有亲水性而不溶于水。壳聚糖分子内具有活性基团氨基,可与含双官能团的醛类或酸酐类药物发生化学交联,使药物大量分布于交联结构内,缓慢释放。包封在壳聚糖微球内的药物具有明显的缓释、控释或延时释药的特征。

Lin等[10]制备了壳聚糖包衣的吲哚美辛聚己内酰胺微球。吲哚美辛从未包衣的微球中的释放呈二级释放,约80%吲哚美辛在4h内迅速释放,而使用壳聚糖包衣以后,初始突释得到了有效的抑制。T o2 m ofumi Y amada等[13]采用“液中干燥”技术制备了酮洛芬的乙基纤维素微球,采用壳聚糖包衣后,经大鼠十二指肠给药后发现壳聚糖包衣的微球血药浓度高于未包衣的对照组,血药浓度更为稳定。al2Suwayeh 等[14]制备了盐酸地尔硫　的酪蛋白-壳聚糖微球后,加入黏合剂和硬脂酸镁直接压片,给beagle犬使用该制剂后发现其与参比市售制剂盐酸地尔硫　缓释片(Dilzem retard)相比,消除半衰期无显著性差异,达到了良好的控释效果。李胜等[15]采用沉淀/凝聚法研制了β2榄香烯的海藻酸钙-壳聚糖微球,在癌症手术缝合前进行原位喷洒,以取代传统的腔内灌注乳剂给药,结果168h时药物体外累积释放约为35%,可以达到缓释一周的效果,基本满足临床要求。

312　靶向给药

微球的被动靶向作用主要体现在粒径上。静脉注射微球后,粒径小于114μm的微球可全部通过肺循环,7～14μm的微球停留在肺部,而3μm以下的微球大部分被肝、脾中的巨噬细胞摄取。壳聚糖本

身具有一定的黏膜粘附性,通过控制壳聚糖微球的大小、形状,选择适当的给药方法,能够提高壳聚糖微球的肺靶向效果。Huang等[16]采用喷雾干燥法制备了倍他米松壳聚糖微球,并加入一定量的明胶和普朗尼克调节微球的粒径和表面形态。所得微球粒径1～4μm,表面光滑,带正电荷,具备良好的肺靶向性。敦洁宁等[4]采用乳化交联法制备了肺靶向的大蒜素壳聚糖微球,所得微球平均粒径为1614μm,大小适宜,表面同样带有正电荷。

壳聚糖微球可靶向分布于肿瘤组织,加强药物的通透性和滞留性,提高药物的稳定性及生物利用度,降低全身血药浓度,减少副作用的发生。Nsereko 等[17]发现壳聚糖微球可将紫杉醇有效运载到实体瘤中,动物实验证明肿瘤的生长受到明显抑制。Chandy等[18]制备了壳聚糖包衣的P LA/P LG A微球,用于52氟尿嘧啶的脑胶质瘤的靶向治疗,研究发现所得微球表面孔空率低,药物初次突释后呈典型的二相释药,可靶向脑胶质瘤稳定释放30天以上。313　黏膜粘附给药

壳聚糖具有较好的黏膜粘附性,在酸性环境下粘附力最强,且具有一定的促渗作用。壳聚糖的粘附机制主要是与黏液中的糖蛋白产生非共价键,如氢键、范德华力、离子间的相互作用等。近年来有关壳聚糖微球黏膜粘附给药系统的研究内容不断增加。G iunchedi等[19]采用喷雾干燥法制备了氯己定壳聚糖微球,加入甘露醇及海藻酸钠直接混合压片。所得的口腔粘附片在志愿试药者唾液中保持了良好的活性,释药时间超过3h。Martinac等[9]采用喷雾干燥法制备了氯雷他定的壳聚糖-乙基纤维素微球,用于鼻腔黏膜给药。郑爱萍等[20]制备了52氟尿嘧啶的鼻腔给药脑靶向壳聚糖微球,所得微球粒径分布均匀,生物粘附性良好,可显著降低纤毛输送速率,有效地延长了微球在鼻内的滞留时间,提高了生物利用度。Burjak等[21]采用溶剂挥发法,制备了壳聚糖包衣的吡哌酸丙烯酸树脂微球,用于膀胱内粘附给药,所得的微球黏膜粘附性良好,在完整的猪膀胱黏膜上附着力可达250mN/cm2。

314　提高疏水性药物吸收

壳聚糖微球溶胀引起的扩散释药过程可以增加药物在吸收部位的浓度梯度,对药物的吸收具有协同促进作用。同时壳聚糖分子可以改变膜转运机制,打开细胞通道,有利于提高药物在细胞间瞬间渗透的能力,促进药物在细胞内发挥药效。G avini 等[22]制备了卡马西平壳聚糖微球,经绵羊鼻腔给药后血药浓度达800μg/L,比原料药提高30多倍。吴婉莹等[23]制备了金雀异黄素的壳聚糖微球口服胶囊制剂以增加其溶解度和吸收。微球胶囊与普通胶囊相比具有一定的缓释性,药物的体内分布与普通胶囊组也有明显差异,对于肺和脾的选择性更强。315　生物大分子给药

疫苗、蛋白质类生物大分子药物在微球的制备、贮存和释放过程中,容易受到某些不利条件影响而失活。壳聚糖微球不仅可以作为多肽、蛋白质类药物及DNA、抗原等的载体,保护药物免受消化道酶的破坏及pH的影响,而且能够调节药物的释放。Y oshiaki K awashima等[24]采用溶剂挥发法制备了降钙素P LG A微球,并采用壳聚糖包衣。给禁食大鼠口服该药后血清钙浓度显著减低,作用时间长达48h,而且微球的生物粘附性不变;即使是未经禁食的大鼠,口服给药后降钙作用仍持续12h以上。;zbas2Turan等[25]采用沉淀技术制备了白介素2Ⅱ壳聚糖微球,用HeLa细胞及L2strain细胞进行体外实验,证实被包封后的白介素2Ⅱ很好地保持了生物活性,释药长达3个月。

316　提高药物稳定性

抗生素口服给药时存在作用部位浓度低、滞留时间短,在酸性胃液中不稳定等问题。壳聚糖微球作为抗生素药物的载体,能提高药物稳定性,保持药物活性。目前已经有阿莫西林、氨苄西林、四环素、磺胺嘧啶、灰黄霉素、磺胺噻唑等抗生素被制备为壳聚糖微球给药系统。Shah等[26]用三聚磷酸钠为交联剂,制备了甲硝唑与阿莫西林的壳聚糖微球,发现在人工胃液中阿莫西林在10h内仅降解40%,而甲硝唑在24h内均稳定。

4　小　结

壳聚糖无毒、无刺激,可生物降解,作为药物传递系统中的一种组分,其性能已经许多实验考察证实,是一种具有广阔应用前景的新型药物载体。壳聚糖微球给药系统能够控制药物的释放,提高药物生物利用度,改变药物的体内分布和对生物膜的通透性,增加药物局部滞留性,可应用于器官靶向、细

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胞内靶向等给药系统,亦可用于眼内、鼻腔、口服、注射或透皮等多种给药途径。迄今已经有多种抗癌药(如52氟尿嘧啶、顺铂、米托蒽醌),抗炎药(如吲哚美辛、双氯芬酸钠、布洛芬、泼尼松龙)以及多种抗生素、多肽、蛋白质类药物被制备为壳聚糖微球给药系统,取得了良好的效果。但目前仅有欧洲药典批准其为口服制剂辅料,其注射、透皮等给药途径的安全性仍有待进一步评估。制备壳聚糖微球时需用稀酸溶解,在一定程度上限制了其应用范围。壳聚糖微球的工业化也存在着不同药物实验工艺参数的优化、放大,以及质量标准的确立等问题。相信在不久的将来,随着科技的进步和对壳聚糖安全性的进一步评估,以壳聚糖微球为基础的制剂将展现于世人面前。

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欧洲批准Arom asin 的新适应证———雌激素依赖性肿瘤

辉瑞公司目前通过互认程序获准在20个欧洲国家增加Aromasin 治疗女性雌激素依赖性肿瘤的新适应证,此前,该病的治疗药物为他莫昔芬。

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结果表明,服用他莫昔芬2～3年后再换服Aromasin 的患者其无瘤生长率提高31%。该新适应证已于2005年10月在美国获批。

最新研究表明Vidaza 具有治疗头颈癌的潜力

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匹兹保大学的研究人员发现,头颈癌细胞ST AT 1蛋白的表达比正常细胞低,而这些癌细胞对顺铂的敏感性强于正常细胞。此外,ST AT 1的上调还能引起癌细胞的死亡。他们还发现,去甲基化药物能增加ST AT 1的表达。这项研究结果于2006年

2月发表在《美国国家癌症学会杂志》上。Pharmion 公司对此项研究结果赋予极大热情,正计划进行有关Vidaza 与顺铂合用治

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自从2005年撤销52羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂(S NRI )duloxetine 的新药补充申请后,礼来公司已经不准备在美国提出将该药用于压迫性尿失禁(S UI )的申请。

Duloxetine 仍将以商品名Cymbalta 和X eristar 出售,主治重度抑郁症和糖尿病性外周神经痛。但早在2005年10月,有关肝

毒性的警告就已出现在在美国销售的duloxetine 的说明书上。因此,礼来公司对是否就duloxetine 用于S UI 的治疗提出申请尚持怀疑态度。

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(艾敏　编译　晋展　审校)

　2006年第30卷　第6期　第266　页