去势抵抗性前列腺癌分子信号通路的研究进展
激素抵抗型前列腺癌治疗新进展
激素抵抗型前列腺癌治疗新进展 [摘要] 在我国，前列腺癌发病率逐年上升，晚期前列腺癌首选内分泌治疗，但相当一部分患者在内分泌治疗18到24个月后出现病情进展，成为激素抵抗型前列腺癌（HRPC）。本文综合文献，介绍HRPC 的诊断标准、分子生物学特点、预测指标和治疗方法的研究进展，并展望HRPC的研究方向。南京军区总医院肿瘤内科宋海珠 [关键词] 激素抵抗型前列腺癌；治疗 前列腺癌是老年男性常见的恶性肿瘤，在我国的发病率呈逐年上升趋势。早期局限性前列腺癌一般采用手术或局部放疗，对于晚期前列腺癌，内分泌治疗是多年来公认的有效治疗方法。在内分泌治疗开始阶段，绝大多数患者可以达到肿瘤缩小，血清前列腺特异性抗原（Prostate specific antigen, PSA）下降，骨痛减轻，尿路梗阻和出血症状缓解，体力状况改善。但是，相当一部分患者在内分泌治疗2到5年后出现病情进展，前列腺癌从对激素依赖逐渐变为对激素不敏感，成为激素抵抗型前列腺癌（Hormonal Refractory Prostate Cancer，HRPC）。HRPC一旦出现，治疗就比较困难，且严重威胁患者的生命。随着分子生物学和基因工程技术的不断发展，对于HRPC的病因和治疗已有更进一步的认识。 1 HRPC的分子生物学特点 前列腺癌的内分泌治疗大部分是通过阻断雄激素与雄激素受体（Androgen-receptor，AR）的结合，达到抑制激素依赖性肿瘤细胞生长的目的，因此AR表达的异常是HRPC出现的主要原因，在多个HRPC 试验模型中，均发现AR基因是唯一持续上调的基因[1]，主要表现为AR的表达增加或突变，参与AR 激活的细胞因子、生长因子或共刺激因子异常等。另外还包括前列腺癌细胞的自分泌和旁分泌作用，抑癌基因PTEN（for phophatase and tensin homologue）的失活和抗凋亡基因Bcl-2的过表达等[2]。 2 HRPC的诊断 前列腺癌在内分泌治疗后，由激素依赖转为激素抵抗，如何正确判断其转折点，欧洲癌症研究治疗中心（EORTC），美国国家前列腺癌研究计划（NPCP）及美国东部癌症协作研究组（ECOG）等提出了一系列评价标准，主要包括前列腺体积增大，骨扫描出现新转移灶，出现新的淋巴结转移灶，主观症状加重等，也有的将雄激素阻断治疗取得一段时间效果后，血清PSA再次升高作为判断前列腺癌发生激素抵抗的重要信号。公认且较为简便的判断HRPC的标准为：1、连续3次（间歇期至少2周）测得的血PSA大于参考值（0.2ng/dl）；2、血睾酮浓度为去势水平；3、停止抗雄激素治疗及二线抗雄激素药物治疗后，血PSA值仍不下降甚至反而升高。根据上述指标，可以初步估计前列腺癌患者由激素依赖转为激素抵抗[3]。 3 HRPC的预测指标 研究显示，并非所有的HRPC均由初始的激素依赖型转为激素抵抗型，约有15%的前列腺癌细胞一开始就不依赖激素生长，从而对内分泌治疗不敏感[4]。因而在疾病早期若能检测出HRPC，就可以尽早开始综合治疗，提高治疗效果。 Hasumi等利用基因芯片技术检测前列腺癌样本中神经丝氨酸蛋白水解酶抑制物Neuroserpin的表达水平, 并在57例前列腺癌患者中分析了其表达水平与临床背景和病理分级之间的关系。结果显示：102例前列腺组织中均可检测到Neuroserpin，其中包括45例正常前列腺组织标本。前列腺癌组织比正常前列腺组织表达水平高，与Gleason评分呈正相关，与总体生存率及疾病进展时期呈负相关，并且发现Neuroserpin 在激素非依赖性前列腺癌(HRPC)中表达水平最高[5]。 前列腺癌干细胞主要沿两个途径分化：外分泌途径和神经内分泌途径。在HRPC中，神经内分泌途径为主要途径。嗜铬粒蛋白A（CgA）是神经内分泌细胞分泌的特异蛋白，因此可作为前列腺癌的检测指标。Berruti等研究了108名新诊断的HRPC患者，联合检测血浆中的CgA和其他生化指标，如血清
转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)对阿比特龙及恩杂鲁胺耐药机制研究进展
第49卷第2期新疆医学Vol.49No.2 2019年2月XINJIANG MEDICAL JOURNAL February.2019 ?文献综述? 转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)对阿比特龙及恩杂鲁胺耐 药机制研究进展 孟祥龙'，张立东*王玉杰打邓小虎2,安恒庆13 ('新疆医科大学第一附屈医院泌尿中心.乌鲁木齐830054;2克拉玛依市人民医院泌尿外科，新船克拉玛依834000; '新疆医科大学公共卫生与预防医学博士后流动站，乌魯木齐830054) 中图分类号:R737.25文献标识码:A 前列腺癌是发达国家男性中最常见的癌症类型，也是全球范围内第二常见的肿瘤W在中国前列腺癌的发病率和病死率已居男性泌尿生殖系肿瘤首位，并且绝大多数初诊断前列腺癌患者即已为晚期。雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy,ADT)是晚期前列腺癌患者首选治疗方案。但几乎所有前列腺癌患者在(1~2)年内进展为去势抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer,CRPC)O CRPC患者预后差，治疗棘手，易发生转移，转移性去势抵抗性前列腺癌(Metastatic prostate cancer with castration resistance,mCRPC)患者的中位生存时间少于两年ll,o临床证据表明，绝大多数CRPC发生机制与雄激素受体(androgen receptor,AR)信号通路再激活有关叫两种AR靶向治疗药物(阿比特龙和恩杂鲁胺啲应用，有效延长CRPC患者的总体生存时间。但依然有部分患者对上述两种药物产生耐药。本文将对“~山j患者产生阿比特龙及恩杂鲁胺耐药机制研究的最新进展进行综述。 1雄激素受体及其靶向药物作用机制 雄激素受体(androgen recept,AR)属于核受体超家族，基因位于XqH—12,开放阅读框为2757bp叫AR作为一种类固醇激素受体(steroid hormone receptor,sHR),在未激活状态时，与热休克蛋白文章编号:1001—5183(2019)02—183—05 (heat shock protein,HSP)如HSP90.HSP70等结合，形成无法与DNA结合的复合体；当AR配体结合域与雄激素结合后，其与HSP分离,经过蛋白激酶A的作用及磷酸化过程，形成同源二聚体并与靶基因启动子区域的雄激素反应元件(androgenre-sponse element ARE)结合，调节下游基因的转录，进而调控前列腺细胞的增殖和分化叫阿比特龙是CYP17的17d-径化酶和C17, 20-裂解酶选择性抑制剂冏。CYP17对能够产生睾酮的前体物质脱氢表雄酮及雄烯二酮的顺序反应起到催化作用。因此，阿比特龙对CYP17的抑制作用会降低循环和肿瘤内雄激素水平叫由于阿比特龙所具有的类固醇结构，其还能抑制另一种合成雄性激素所需酶一3B-径基类固醇脱氢酶叫恩杂鲁胺是一种强效AR信号抑制剂，其通过配体结合域直接与AR相结合，抑制AR核转运的同时，还会抑制AR-DNA结合以及AR调控基因的转录过程嗣。在一项三期实验中，无论患者前期是否接受了化疗干预，阿比特龙以及恩杂鲁胺都有效的提高mCRPC患者的临床获益叫了解AR靶向治疗过程中耐药性产生的机制，对正确使用阿比特龙及恩杂鲁胺治疗前列腺癌来说是至关重要的。 2雄激素受体靶向药的耐药机制 尽管阿比特龙及恩杂鲁胺能够有效提高 基金项目:新噩维吾尔自治区自然科学基金(项目编号：2018D01C167)；克拉玛依市科技计划项目(项目编号:JK2016.7)。作者简介:孟祥龙，男，硕士在读，研究方向：前列腺恶性肿瘤。 通信作者:安恒庆，男，博士，刚主任医师,研究方向：前列腺恶性肿瘤,E-mail：9269735@https://www.360docs.net/doc/2218138435.html, 。
激素抵抗型哮喘发病机制研究进展(一)
激素抵抗型哮喘发病机制研究进展(一) 〔摘要〕激素抵抗型哮喘是对较大剂量的糖皮质激素治疗反应很差的哮喘。综述了近5a来国内外对激素抵抗型哮喘分类，重点从细胞功能、细胞因子、转录调节、热休克蛋白基因调节、自身调节的角度探讨了继发性激素抵抗型哮喘的发病机制。 随着对哮喘本质认识的深入，治疗的重点转变为预防和控制气道炎症和气道高反应(AHR)〔1〕。糖皮质激素(简称激素)是强有力的抗炎药物〔2〕。如何充分发挥激素的治疗效应，减少激素的副作用，是临床医生十分重视的问题。激素对哮喘的治疗作用存在很大差异。临床上有一部分哮喘病人对激素治疗产生抵抗，使其治疗比较困难或导致严重的副作用。 激素抵抗型(steriod-resistant,SR)哮喘，是指那些用大剂量激素(一般为口服泼尼松40mg·d-1)治疗1wk(一般为7～14d)后，其1s用力呼气容积（FEV1)的改善率（实测值／预计值）不超过15％的哮喘。如FEV1改善率超过25％则为激素敏感型（steriod-sensitive，SS）哮喘。其余为激素依赖性哮喘。与SS哮喘相比较，SR哮喘具有年龄较大、哮喘史长、气道反应性明显增高及夜间发作等特点。研究表明，激素抵抗只限于激素抗炎和免疫调节方面，而与其药物动力学无关，故可能与糖皮质激素受体（GR）异常有关。现一般从发病机制上将SR哮喘分为原发性和继发性2种。 原发性SR哮喘原发性SR哮喘是由原发性GR亲和力异常造成的，为激素受体病，因GR缺陷常造成胎儿流产、死亡，故较少见，常有家族史。Diana等〔3〕对1例6a男病儿的单核淋巴细胞激素受体脱氧核糖核酸（DNA）序列研究表明，其染色体2317位点第729个氨基酸上A突变为D，氨基酸代码ATT变为DTT。在分别转染野生型人GR与人GR-I1e729的COS-1细胞株上，其GR解离平衡常数（Kd）各是（0.799±0.068）nmol·L-1和（1.54±0.06）nmol·L-1（P＜0.01）。说明GR激素结合区的突变可能是原发性SR哮喘的发病原因之一。 继发性SR哮喘继发性SR哮喘是由于继发性GR缺陷，使GR与激素或（和）特异性DNA结合部位的亲和力下降等异常所致。其病人易出现柯兴氏综合征的迹象和症状，其清晨血浆皮质醇浓度下降。其发病机制可能为： 1细胞功能异常通过在SR哮喘发病机制中可能起作用的细胞如单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等研究表明，T淋巴细胞起关键作用。Sher等〔4〕研究发现，哮喘病人不论是SR哮喘还是SS哮喘，都有T淋巴细胞GR缺陷，只是SR哮喘下降的程度比SS哮喘明显。大多数SR哮喘的GR缺陷局限于T淋巴细胞，仅极少数不只限于T淋巴细胞。Joseph等〔5〕通过几种激素不同浓度时对SR哮喘和SS哮喘中T淋巴细胞的作用发现，SR哮喘中半抑制浓度(IC50)大约是SS哮喘的100倍，且在氢化可的松和布地奈德的治疗中有统计学意义。生理浓度的氢化可的松不能抑制SR哮喘中植物凝集素（PHA）诱导的T淋巴细胞分化，但对SS哮喘的T淋巴细胞有显著抑制作用，说明内源性氢化可的松可能对抑制SR哮喘病人气道炎症无效。也说明，激素抵抗是T淋巴细胞在基础水平上仍处于活化状态，使得激素的作用不敏感。孙永昌等〔6〕发现泼尼松治疗前SR哮喘和SS哮喘病人血清中可溶性白细胞介素-2受体(sIL-2R)的水平均显著高于正常对照组(P＜0．001），说明哮喘病人外周血T淋巴细胞处于活化状态。泼尼松治疗后SS哮喘中sIL-2R水平显著下降，但SR哮喘的sIL-2R无明显变化。泼尼松对SR哮喘中T淋巴细胞增殖的抑制作用显著低于SS哮喘。但氧化苦参碱(oxymatrine）和胸腺免疫抑制物对T淋巴细胞增殖的抑制作用在2组之间无显著性差异。说明T淋巴细胞对激素的反应性降低及由此引起的T淋巴细胞持续活化是SR哮喘的免疫特点。 2细胞因子调节异常Jeffey等〔7〕通过在体外培养发现，与正常组相比，SR哮喘病人的外周血单个核细胞（PBMC）单独培养24h后，其PBMC中GR亲和力明显下降，且培养48h 后可恢复正常。但加入白细胞介素-2（IL-2）和白细胞介素-4（IL-4）培养后其GR亲和力的下降却无明显改善，且此IL-2和IL-4的作用可被γ-干扰素（IFN-γ）阻止。IL-2和IL-4协同作用使T淋巴细胞的GR亲和力和T淋巴细胞对激素的反应性下降。这说明在哮喘持续炎症过
激素抵抗
泰素帝＋雌氮芥（D＋E）的方案曾经被寄予厚望，一个是针对Bcl-2的新型化疗药，一个是FD A批准用于晚期前列腺癌的药物。但是2004年的临床试验结果显示其并不优于泰素帝＋强的松（D＋P），而且E导致的血栓副作用报道很多，因此目前我们采用D＋P的方案较多，感觉这个方案的耐受和效果不错，近期的PSA反应率较好，当然总体的生存率还没有统计。 米托蒽醌＋泼尼松作为改善疼痛的治疗仍有一定的应用价值，作为替代治疗仍有应用。对于PS A的降低维持时间好像比较短。 由于前列腺癌患者的一般情况较好，化疗通常能够完成。 总体来说，前列腺癌的化疗仍需要改善，治疗的效果不让人满意，有些时候化疗治疗的是患者的PSA焦虑，PSA升高离临床进展有半年的时间。 对于雄激素抵抗前列腺癌化疗的临床研究，我的建议就是入选的病人一定要满足雄激素抵抗的定义：睾酮在去势水平，病变仍持续进展。其中值得注意的是去势水平：50ng/ml，其次一般是指所有的抗雄药物均无法控制PSA（虽然睾酮达到去势水平，但应用抗雄药物仍有一部分患者有PSA的降低，但是通常我们不把这种患者称为雄激素非依赖，因为肿瘤细胞对阻断雄激素作用的药物仍有效）。 其次在评价化疗的效果时，注意评价PSA＋可评价病灶＋生活质量（PSA和病灶发展的相关性在雄激素非依赖前列腺癌中不好）。当然化疗的副作用也要评价。 最好能做出生存率的指标， 选题为临床急需解决问题，有意义；在读期间便可完成包括生存期在内的所有观测项目，可行性强。顶！！！ 1、HRPC的判断很重要，时间应准确，因为它关系到生存时间计算的准确性。但有时却不是很容易，尤其是PHRPC的判断。一些研究资料显示具有下列因素的前列腺癌患者，初始抗雄激素治疗效果就不佳，可供参考：①治疗前血睾酮水平≤10.4nmol/L；②病理显示癌细胞分化差（Gl esson分级＞7分）；③治疗前癌细胞核AR与雄激素结合活性≤26fmol/mg或总受体结合活性≤51fmol/mg；④治疗前骨转移灶数目≥6。 2、至于SHRPC，我们不可能试遍所有的抗雄药物均无法控制PSA后才下诊断，误事。公认且较为简便的判断标准为:①PSA连续3次(间隔至少1周)大于正常值;②血睾酮浓度处于去势水平; ③排除“撤药综合征”。 3、在未确定排除“撤药综合征”时不能仓促诊断为HRPC而上化疗，因为这有可能让部分患者失去发生“撤药综合征”后半年缓解的生存期；而且，一般来说有“撤药综合征”的出现，说明患者还只是雄激素非依赖、内分泌敏感性前列腺癌，而不是内分泌非依赖性前列腺癌，它还有二线内分泌治疗有效的可能。（世界卫生组织根据前列腺癌患者血循环雄激素状态，将前列腺癌分成雄激素依赖型和雄激素非依赖型。雄激素依赖型又分成内分泌天然性前列腺癌和内分泌敏感性前列腺癌。雄激素非依赖型又分为雄激素非依赖、内分泌敏感性前列腺癌和内分泌非依赖性前列腺癌）。 3、雄激素非依赖、内分泌不敏感性前列腺癌又称为内分泌非依赖性前列腺癌。此类前列腺癌的化疗方案以二联疗法效果稍好。如楼上所言，米托蒽醌（mitoxantrone）+肾上腺皮质激素为目前经FDA批准应用于临床治疗激素非依赖型前列腺癌转移性骨痛的方案。多西紫杉醇（泰索
晚期前列腺癌治疗及其基因分型研究进展论文
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－６７０２．２０１５．０６．０２５ 作者单位：２００４３３上海，第二军医大学附属长海医院泌尿外科（曾蜀雄、许传亮、孙颖浩）；解放军第四五七医院泌尿外科（林建水）通信作者：孙颖浩，Ｅｍａｉｌ：ｓｕｎｙｈ＠ｍｅｄｍａｉｌ．ｃｏｍ．ｃｎ?综述? 晚期前列腺癌治疗及其基因分型研究进展曾蜀雄 林建水 许传亮 孙颖浩 前列腺癌是西方国家男性发病率最高的恶性肿瘤，占男性癌症死因的第二位［１］。虽然我国前列腺癌发病率低于西方国家，但随着国民生活饮食习惯改变、人口老龄化以及 ＰＳＡ筛查普及，我国前列腺癌发病率也正逐年增高［２］。目前如何治疗去势抵抗型前列腺癌（ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ，ＣＲＰＣ）仍然是一个重大难题，例如如何针对患者选择有效化疗药物，实现个体化用药，延长生存时间，提高生命质量。目前，高通量测序技术的广泛应用加快了前列腺癌分子特征的发现和靶向治疗药物的开发，有利于对前列腺癌患者进行分子分层和选择个体化治疗［３］。本文将对前列腺癌的分子特点及其转化医学研究以及实现前列腺癌个体化治疗所面临的机遇与挑战进行综述。 一、高通量测序推动肿瘤个体化治疗的发展 个体化治疗结合肿瘤相关的分子标志物选择靶向药物治疗，在合适的时机选择适当的药物治疗特定的人群是个体化医疗的核心。肿瘤个体化治疗对于降低医疗成本，减少药物不良反应，合理联合用药，减少临床药物试验的样本量，缩短药物研发周期等有重要的意义［３－６］。目前，癌症种类达２００种左右，每年有约１２７０万新诊断病例，超过７５０万人死于癌症，提高癌症治疗效果是目前迫切的医疗需求［７］。基因组学、表观基因组学、药物基因组学等各种组学研究促进了生物学技术方法的飞速发展，生物芯片、新一代测序技术等为个体化医疗提供了可靠的实验检测信息，是个体化医疗能够在临床实际应用的基本条件之一［５］。 Ｇａｒｎｅｔｔ等［８］与Ｂａｒｒｅｔｉｎａ等［９］基于肿瘤细胞株进行药物基因组学分析，建立了探索肿瘤药物治疗反应相关基因标志物的平台，极大地促进了肿瘤分子分型、靶向药物选择、化疗方案制定以及早期临床药物的设计与开发。该平台开启了临床药物测试和生物标志物筛选的新时代，发现了如尤因肉瘤细胞中的ＥＷＳ－ＦＬＩ１易位与多聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶（ＰｏｌｙＡＤＰｒｉｂｏｓｅｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ，ＰＡＲＰ）抑制剂奥拉帕尼敏感性之间的关系以及ＳＬＦＮ１１基因表达与拓扑异构酶１抑制剂伊立替康之间的关系［８－９］。Ｂａｒｒｅｔｉｎａ等［９］还建立了肿瘤细胞系百科大全（ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌＬｉｎｅＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ，ＣＣＬＥ）免费资源库，囊括了９４７种肿瘤细胞系的基因突变和染色体改变等信息，以及４７９种肿瘤细胞系对２４种常用化疗药的药物代谢特点，对于抗肿瘤药物的开发及应用具有重要意义。 恶性肿瘤具有异质性，同一种癌症可能有着完全不同的致癌基因。未来的癌症一定是以基因突变类型而划分，癌症的治疗也一定是从基因着手［５］。新一代基因测序价格较传统测序技术下降１００多倍，正向临床医疗普及，对于肿瘤患者的基因分型有重要意义［１０］。Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ等［１０］认为，约１３８种致病基因突变最终需要通过约１２条信号通路发挥作用，引起细胞增殖、分化改变，可基于信号通路对肿瘤患者实行分类及治疗。总之，基于分子分型实施个体化抗癌药物的选择，将为患者提供更加有效、安全、合理、经济的治疗模式。 二、晚期前列腺癌治疗基因分型 （一）晚期前列腺癌个体化治疗模式 目前临床上前列腺癌内分泌治疗占有重要地位。在治疗初期，大多数前列腺癌患者可取得满意效果，临床上表现为肿瘤消退、ＰＳＡ水平下降、症状缓解。但一般在雄激素阻断治疗１８～２４个月后，患者均会逐渐发展至ＣＲＰＣ，导致治疗失败［１０－１２］。尽管多西他赛、恩杂鲁胺、阿比特龙等药物能够延长ＣＲＰＣ患者的生存时间，成为ＣＲＰＣ患者的一线用药，但患者的生存时间延长多为２．８～４．８个月，ＰＳＡ反应率为２９％～５４％，有待进一步提高［１３－１６］。高通量基因测序发现前列腺癌异质性显著，其从高级别上皮样瘤变向ＣＲＰＣ进展的过程中发生了不同基因突变及信号通路的激活，表现出对靶向治疗药物的不同反应［３，１７－１８］。正因如此，Ｂｅｌｔｒａｎ和 Ｒｕｂｉｎ［１８］以及Ｒｏｙｃｈｏｗｄｈｕｒｙ和Ｃｈｉｎｎａｉｙａｎ［３］提出了以基因突变为分型依据的前列腺癌个体化治疗新模式（图１），根据基因突变对前列腺癌进行分型，选择适当的个体化治疗方案。 （二）常见基因突变 ＥＴＳ融合基因在前列腺癌患者中的发生率约为５０％［１９］，尚无直接的治疗方法。Ｂｒｅｎｎｅｒ等［２０］发现ＥＴＳ融合基因阳性的前列腺癌对ＰＡＲＰ抑制剂的反应明显强于阴性者，提示ＥＴＳ融合基因是ＰＡＰＲ 抑制剂有效性的标志物。 图１ 前列腺癌个体化治疗模式图。ＰＡＲＰｉ表示ＰＡＲＰ信号通路抑制剂，其余表示以此类推
前列腺癌
丁香园：随着经济的发展和人均寿命的延长，国内恶性肿瘤的发生率也在不断增高。就前列腺癌来说，目前这一疾病在我国的发病情况怎么样? 谢教授：世界范围内，前列腺癌发病率在所有男性恶性肿瘤中位居第六，但在美国男性中位居第一，超过了胃癌。在中国，前列腺癌以往的发病率是很低的，随着经济的发展，人均寿命的延长，前列腺癌在中国的发病率增长非常快。以我们科室为例，1993年我们浙江大学医学院附属第一医院泌尿外科大概只有12例前列腺癌。但是到2013年，我们一个科室全年确诊的病人就有430例。全国范围内，我们现在还没有一个准确的发病率数据，单就上海来讲，其2007年的统计数据显示，前列腺癌已占上海市男性泌尿系统肿瘤发病率第一位。 丁香园：那浙江省在这方面有无统计数据? 谢教授：浙江省的数据还在统计中。 丁香园：相对于其他一些常见的恶性肿瘤，前列腺癌有哪些特点？ 谢教授：通俗一些来说，前列腺癌是一种难以捉摸的肿瘤，具有许多特点。其中最大的特点就是异质性。国外曾经做过一个实验，就是把一名病人的前列腺癌取出，把肿瘤块里面不同的肿块分离出来，然后接种到老鼠身上，结果长出了三种肿瘤。第一种在小鼠身上不生长，第二种生长但不转移，第三种是不但生长还转移。所以，即便是同一个病人，其肿瘤的生物学行为也不一样，这就意味着前列腺癌非常复杂。当然现在临床上有一些方法，希望能把握前列腺癌病人的不同恶性程度，比如可以通过PSA（前列腺特异抗原）水平、不同的Gleason 评分(6分/7分/8~10分)、还有它的临床分期（T1期/T2期/ T3期/T4期），以及淋巴有无转移或有无远处转移，最终根据这几个评价指标，我们把前列腺癌分成低危、中危、高危，也有分成极低危、低危、高危、极高危的。通过这样的指标来预测病人预后会如何。但是我们现在离这个目标还比较远，未来的趋势可能是能够做出很多分子分型，将前列腺癌患者分为不同的亚型来判断预后，同时帮助医生制定个性化治疗方案。 第二个特点和年龄有关。前列腺癌患者多为老年男性，年轻人较少，当然也不是说没有。曾经我们在临床试验中就碰到过35岁的前列腺癌患者，也碰到过40岁的，50岁的也有，但是都比较少，高峰年龄一般出现在六十五岁。 丁香园：近年来，经常提到去势抵抗性前列腺癌（CRPC）这一概念，这一概念和既往的概念（HRPC、AIPC）有什么区别，为什么要提出去势抵抗性前列腺癌这一概念？ 谢教授：这是一个很复杂的问题，因为前列腺癌是一个依赖雄激素生长的肿瘤，身体中雄激素的主要来源是睾丸，睾丸产生的雄激素几乎占了百分之九十五，其次来源于肾上腺，肾上腺也能合成雄激素，占百分之五左右。第三，现在发现，当前列腺癌细胞发展以后，其细胞内的雄激素合成也会增加，所以前列腺癌本身也会合成一部分雄激素。 我们以往的概念，就是把前列腺癌分成雄激素依赖-雄激素非依赖-雄激素抵抗，所谓雄激素非依赖就叫AIPC，雄激素抵抗就叫HRPC，但实际上临床会出现矛盾，当病人进行一线雄
去势抵抗性前列腺癌CRPC治疗药物进展
去势抵抗性前列腺癌CRPC治疗药物进展 来源：药智网作者：中华小吃
图五：阿比特龙国内申请类型及百分比 图六：恩杂鲁胺国内申报进度 （数据来源：药智数据） 5.一些在研的CRPC候选药物 目前，在研的用于CRPC的药物已有多个进入临床，而相对较为“火”的两个研发方向，自然是CYP17A1抑制剂和AR抑制剂（也许与阿比特龙、恩杂鲁胺的高销售额有关吧）。 如AR抑制剂，Tokai Pharmaceuticals的galeterone(TOK-001)处于III期（终止），国内苏州开拓药业的Proxalutamid （GT-0918）已进入临床II期，强生公司的ARN-509已进入II期临床等；而CYP17A1抑制剂，Viamet Pharmaceuticals Innocrin 开发的Seviteronel（VT-464）已进入FDA快速通道，武田制药的orteronel(TAK-700)已进入三期（终止）等。 图七：一些在研候选药物结构 6.小结与展望 虽然，多西他赛和后续的卡巴他赛作为一线化疗药物成功提高了mCRPC患者的生存率，但就目前，阿比特龙和恩杂鲁胺却越来越受到更多泌尿科医生的关注和青睐，不过，他们均不可避免地存在不同程度的快速抵抗性并缺乏“持久性受益”。故而，更为高效的用于治疗CRPC的药物亟待开发。与此同时，每种新药的最适患者群是什么？如何确定CRPC患者的最佳给药时间和给药顺序？能否尽快评估和确定新老药物联合使用的最佳组合？如何克服药物的耐药性等等问题，都是我们所应该认真思考的。相信，如同肺癌一样，随着研发人员对前列腺癌的重视，尤其是对CRPC的不断深入研究，更为安全、高效的药物，终究会出现并更好的发展开来！
二次前列腺穿刺活检在转移性去势抵抗前列腺癌中的临床意义
二次前列腺穿刺活检在转移性去势抵抗前列腺癌中的临床意义 发表时间：2019-06-12T17:18:42.680Z 来源：《医药前沿》2019年11期作者：周毅王伟刘杰卢启海姚远杨剑文陈翔[导读] 二次前列腺穿刺活检在CRPC的诊断中有利于明确有无前列腺癌成分的变化，指导临床治疗和预后评估。 （广西科技大学附属柳州市人民医院泌尿外科广西柳州 545060）【摘要】目的：探讨二次前列腺穿刺活检在转移性去势抵抗前列腺癌中的应用意义。方法：分析2014年10月-2016年10月在我院肿瘤科治疗的90例转移性前列腺癌并行去势治疗无效后诊断为转移性去势抵抗前列腺癌（CRPC）患者的一般资料，对比首次穿刺和二次穿刺时PSA、PSAD、PSATZ 水平，并根据二次穿刺结果分为合并前列腺导管内癌（IDC-P）组（64例）和未合并IDC-P组（26例），比较两组的PSA、PSAD、PSATZ 水平。结果：二次穿刺时PSA、PSAD、PSATZ 水平显著高于首次穿刺（P＜0.05）；合并IDC-P组的PSA、PSAD、PSATZ 水平显著高于未合并IDC-P组（P＜0.05）。结论：二次前列腺穿刺活检在CRPC的诊断中有利于明确有无前列腺癌成分的变化，指导临床治疗和预后评估。 【关键词】转移性去势抵抗前列腺癌（CRPC）；前列腺导管内癌；前列腺穿刺活检；临床应用【中图分类号】R737.25 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）11-0152-02 前列腺癌是男性高发的恶性肿瘤，具有较高病死率。本病早期无特异性症状，大多患者待确诊时已出现肿瘤转移，成为转移性前列腺癌。临床对转移性前列腺癌主要采用去势治疗的方法，但部分患者疗效不佳，可在去势治疗后12～33个月内可发展为转移性去势抵抗前列腺癌（CRPC）。因此，需要进一步确认CRPC的病理学变化，以为临床后续治疗提供依据。二次穿刺活检获得病理组织能准确分辨前列腺 癌成分变化，是一种可靠的检查方式[1]。本研究进一步分析二次前列腺穿刺活检在CRPC中的临床应用意义，现具体汇报如下。 1.资料与方法 1.1 一般资料 选取2014年10月-2016年10月在我院肿瘤科治疗的90例转移性前列腺癌并行去势治疗无效后诊断为CRPC患者的一般资料。年龄54～79岁，平均年龄（66.4±5.7）岁，前列腺体积（57.34±7.12）cm3；所有患者均经前列腺穿刺活检确诊为转移性前列腺癌，穿刺针数（9.36±1.63）针，行去势治疗，治疗后间隔18～25个月，之后连续三次检测前列腺特异抗原（PSA）升高，血清睾酮＜50ng/ml，确诊为CRPC，经会阴超声引导下行二次前列腺穿刺活检，穿刺针数（9.61±1.67）针；排除泌尿系统感染、合并严重肛肠疾病者；比较两次穿刺活检的方法、穿刺针数等无显著差异，具有可比性。 1.2 方法 所有患者均行会阴超声引导下二次前列腺穿刺活检，取膀胱截石位，推开阴囊，对会阴区用1%利多卡因局部麻醉，对前列腺外周带、前列腺中央带进行穿刺，可疑病变部位加穿1～2针，总共穿刺8～14针。病理标本用10%甲醛液固定，石蜡包埋，行4μm连续切片，HE染色、免疫组化染色处理。免疫组化按SP法对P504S和P63双标记染色，并行Ki67染色。采用高压煮沸的枸橼酸缓冲液（PH6.0，10mmol/L）进行抗原修复。P504S阳性则确诊为前列腺癌，P63阳性确诊为膀胱尿路上皮癌。病理切片前后两次均由相同的2名泌尿病理医生独立完成，病理分级根据1992年Gleason修订的评分及分级标准，诊断依据EPstein标准[2]。 1.3 观察指标 对首次穿刺和二次穿刺后1周均行PSA、前列腺特异性抗原密度（PSAD）、前列腺特异性抗原移形带密度（PSATZ）检查，抽取清晨空腹静脉血2ml，分离血清，使用电化学发光免疫分析仪及电化学发光法、采用配套试剂检测。二次穿刺后根据病理结果分为合并IDC-P组和未合并IDC-P组，再次检测PSA、PSAD及PSATZ水平，评估病情严重程度。 1.4 判定标准 化疗后症状改善，软组织及骨转移灶变小，PSA水平较化疗前降低，但≤50%[3]。 1.5 统计学方法 数据采用SPSS20.0统计软件进行统计学分析，计数资料采用率（%）表示，进行χ2检验，计量资料采用（x-±s）表示，进行t检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。 2.结果 2.1 首次穿刺及二次穿刺的PSA、PSAD及PSATZ水平比较 二次穿刺时PSA、PSAD、PSATZ 水平显著高于首次穿刺（P＜0.05），见表1。 注：两组各项指标相比，P＜0.05。 2.3 治疗预后
前列腺癌局部治疗新进展解析概要
958?主堡鲨屡之￡型苤查!!!i生!!旦筮!!鲞筮!!塑堡!也』堕丛:旦!!!些 塑!!!i:!!!:!!,堕!:!! 前列腺癌局部治疗新进展 黄红星麦智鹏 前列腺癌局部治疗作为非根治性的治疗方式,具有创伤小、并发症少等优点,通常被应用于晚期前列腺癌的姑息性治疗,如放疗后复发性前列腺癌的挽救性治疗。1引。随着 PSA筛查的广泛应用和穿刺技术的不断提高,越来越多低级别、局限性的前列腺癌被发现。避免过度治疗是目前关于此类前列腺癌在治疗上的研究热点。近年来,由于模板定位下的经会阴穿刺和多参数MRI的发展,准确定位前列腺癌灶和评估肿瘤的恶性程度成为可能。3“。另外,关于前列腺癌病理多灶性和主要肿瘤概念的提出,为前列腺特定癌灶的局部消除提供理论的可行性’6J。对于部分早期前列腺癌,不少研究初步表明了局部治疗在疗效和并发症上都有满意的结果L『”J。因此,局部治疗在前列腺癌的治疗领域有了新的定位和应用。 一、前列腺癌局部治疗的适应证及治疗范围 前列腺癌的根治性治疗手段,如根治性前列腺切除术或前列腺癌根治性放疗,是前列腺癌标准的治疗方式。然而, 这些治疗手段导致的并发症(如尿失禁、勃起功能障碍和直肠瘘等却严重影响患者的生活质量。另外,对于选择主动监测的低危前列腺癌患者,有研究发现其中很大一部分都因肿瘤的恶性程度被低估或肿瘤进展而最终选择根治性治疗方式。在这些接受根治性前列腺切除术患者的大体病理标本中,大部分都会发现有临床意义的肿瘤。1…。主动监测仅适用于部分低危前列腺癌患者。虽然前列腺癌局部治疗目前处于研究阶段,但初步结果表明局部治疗既可兼顾控瘤效果又能有效减少并发症07’9J。因此,不少学者认为局部治疗可应用于低、中危的前列腺癌患者。1“。对于其治疗适应证, 目前的专家共识是:预期寿命≥10年,PSA<,15ng/ml,临床 T分期≤T2。,穿刺Gleason评分≤3+4分且穿刺或影像学检查无肿瘤包膜外或精囊腺侵犯¨…。
前列腺癌治疗研究进展
龙源期刊网 https://www.360docs.net/doc/2218138435.html, 前列腺癌治疗研究进展 作者：郭文 来源：《上海医药》2011年第01期 中图分类号：R983 文献标识码：A 文章编号：1006－1533(2011)01－0023－02 前列腺癌在男性的致死性癌症中居第二位。由于前列腺癌的绝对发病率会随着年龄的增大呈线性增加，老年人患病的几率非常大。近年来，社会老龄化现象又在日趋严重，因此，庞大且持续增长的患者群使得前列腺癌治疗领域颇具开发潜力。尽管有着如此巨大的市场需求，但由于前列腺是一个非常特殊的人体组织，常规的抗癌化疗药物很难渗入其内部并发挥疗效，这对治疗造成了极大的困难，也导致到目前为止，有效的治疗药物寥寥无几。因此，如何开发有效的治疗药物刻不容缓。近来，美国丹德里昂公司(Dendreon)获批的前列腺癌疫苗Provenge和美国安进公司(Amgen)的单克隆抗体Prolia由于独具特色的治疗优势从而成为倍受瞩目的焦点，给前列腺癌治疗带来新的希望和曙光。 1流行病学 如今，前列腺癌已快速上升为全球性的疾病。尽管该疾病的发病率曾经仅在欧美发达国家较高、在亚洲和拉丁美洲等发展中国家较低，但随着亚洲及拉美国家社会经济的飞速发展、人民生活水平的不断提高以及饮食结构的逐渐欧化，使得这些国家前列腺癌的发病率在过去几年里亦在急剧增高。 据世界卫生组织公布的最新统计资料，仅中国、印度和日本这三个远东主要经济大国，每年新增的前列腺癌患者总数就有数百万之众，再加上欧美和拉丁美洲的前列腺癌患者，估计全球前列腺癌患者总数将超过1000万人。另据美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)的 统计数据显示，2009年在美国新诊断出罹患前列腺癌的患者约为19.2万例，且其中约2.7万患者因该疾病而死亡。 前列腺癌有效治疗药物较少，这是因为：治疗前列腺癌主要考虑患者的年龄以及健康状态和疾病恶化率。生长缓慢的肿瘤可以通过持续观察，早期的肿瘤可以通过根治性前列腺切除术
2020 NCCN 前列腺癌指南V2版更新
2020 NCCN 前列腺癌指南V2版更新 5月15日，FDA加速批准卢卡帕利（Rucaparib）用于治疗预先接受过雄激素受体靶向疗法和紫杉烷类化疗的BRCA突变（胚系和/或体系）转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者。5月19日，FDA批准了奥拉帕利（Olaparib）用于治疗既往接受过恩杂鲁胺（enzalutamide）或阿比特龙（abiraterone）治疗的同源重组修复（HRR）基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。随着两款PARP抑制剂连续获批，NCCN于2020年5月21日发布了前列腺癌指南2020V2版。 指南更新要点
将奥拉帕利二线治疗HRRmmCRPC患者的推荐等级从2B级提升至1级。并且在脚注部分将HRR基因突变人群明确为BRCA1、BRCA2、ATM、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L基因胚系和／或体系突变患者。另外，由于临床试验中奥拉帕利用于PPP2R2A突变患者存在不利风险，奥拉帕利不推荐在PPP2R2A突变患者中。 指南增加卢卡帕利作为BRCAmmCRPC患者二线治疗方案，推荐等级为2A级。如果患者不适合化疗，即使未使用紫杉烷类药物也可以考虑使用卢卡帕利。
指南更新基于的临床试验 针对奥拉帕利的指南更新主要基于III期PROfound临床试验。该研究评估了奥拉帕利用于既往接受过新型内分泌治疗（例如恩杂鲁胺或阿比特龙）后进展的mCRPC患者的疗效和安全性。所有患者都有HRR基因突变，其中队列A患者携带BRCA1、BRCA2、ATM突变，队列B患者携带任何其他12种基因突变。患者被随机分配接受奥拉帕利或新型内分泌治疗。 队列A患者中，奥拉帕利组中位无进展生存期（PFS）为7.4个月，显著长于对照组的3.6个月（HR=0.34,95% CI, 0.25– 0.47,P<0.001）。队列A+B患者中，奥拉帕利组中位PFS为5.8个月，显著长于对照组的3.5个月(HR=0.49, 95% CI, 0.38–0.63, P<0.001)。
沙利度胺联合多西他赛对激素抵0抗性前列腺癌患者的免疫功能影响
沙利度胺联合多西他赛对激素抵0抗性前列腺癌患者的免疫功能影 响 目的：观察沙利度胺联合多西他赛对激素抵抗性前列腺癌患者免疫功能的影响。方法：收集宜春市人民医院自2010年1月-2015年1月收治的激素抵抗性前列腺癌患者48例，随机分为两组，各24例。治疗组采用沙利度胺联合多西他赛，对照组采用多西他赛联合泼尼松，观察两组临床疗效、近期不良反应、生活质量以及免疫功能的改善。结果：治疗组患者的近期疗效、生活质量、免疫功能均明显改善，不良反应明显减少，与对照组比较差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗组的生存时间长于对照组，差异有统计学意义（P=0.046）。结论：沙利度胺联合多西他赛有效缓解激素抵抗性前列腺癌进展，沙利度胺能提高患者免疫力，减少化疗的不良反应，取得满意效果，值得临床推广。 标签：沙利度胺；多西他赛；激素抵抗性前列腺癌；免疫功能 前列腺癌是目前男性最常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，在西方国家，其死亡率位居恶性肿瘤的第二位[1]。近年来，我国前列腺癌发病率明显呈上升趋势，1990年与2005年比较，中国前列腺癌死亡率上升了209.84%[2-3]。早期前列腺癌临床上采用有效治疗措施（包括雄激素去除）取得了一定的效果，经18～24个月进入去势抵抗性前列腺癌（Castration-resistant prostate cancer，CRPC）。2004年美国FDA批准以紫杉醇为基础的化疗药治疗激素抵抗性前列腺癌患者获益，但生存期短，1～2年[3-4]。沙利度胺是一种谷氨酸的衍生物，具有抗血管生成和调节免疫力，抗肿瘤疗效引人关注[5-8]。本研究组采用多西他赛联合沙利度胺治疗激素抵抗性前列腺癌，取得良好效果，同时，探讨多西他赛联合沙利度胺抗肿瘤疗效及其免疫功能，现报道如下。 1 资料与方法 1.1 一般资料收集宜春市人民医院自2010年 1月-2015年1月收治的激素非依赖性前列腺癌患者52例。采用欧洲泌尿外科学会指南中CRPC的标准，即（1）血清睾酮浓度达到去势水平（0.05），具有可比性。 1.2 治疗方法（1）治疗组采取低剂量沙利度胺联合多西他赛（60 mg/m2，静脉滴注，第1天）方案，沙利度胺，100 mg/d，晚上睡前口服，自化疗第1 天起连续给药，维持至疾病恶化或不能耐受，每3周为一疗程，平均6个疗程。（2）对照组以经典方案多西他赛（75 mg/m2，静脉滴注，第1天）联合泼尼松（5 mg，口服，2次/d，第1～21天），每3周为一疗程，平均6个疗程[10]。所有参与化疗的患者，化疗前行血常规、肝肾功能、心电图等评估，均符合化疗指征。 1.3 观察指标与疗效评估标准（1）疗效评估：①近期疗效：评估治疗前后