激素抵抗

泰素帝＋雌氮芥（D＋E）的方案曾经被寄予厚望，一个是针对Bcl-2的新型化疗药，一个是FD A批准用于晚期前列腺癌的药物。但是2004年的临床试验结果显示其并不优于泰素帝＋强的松（D＋P），而且E导致的血栓副作用报道很多，因此目前我们采用D＋P的方案较多，感觉这个方案的耐受和效果不错，近期的PSA反应率较好，当然总体的生存率还没有统计。

米托蒽醌＋泼尼松作为改善疼痛的治疗仍有一定的应用价值，作为替代治疗仍有应用。对于PS A的降低维持时间好像比较短。

由于前列腺癌患者的一般情况较好，化疗通常能够完成。

总体来说，前列腺癌的化疗仍需要改善，治疗的效果不让人满意，有些时候化疗治疗的是患者的PSA焦虑，PSA升高离临床进展有半年的时间。

对于雄激素抵抗前列腺癌化疗的临床研究，我的建议就是入选的病人一定要满足雄激素抵抗的定义：睾酮在去势水平，病变仍持续进展。其中值得注意的是去势水平：50ng/ml，其次一般是指所有的抗雄药物均无法控制PSA（虽然睾酮达到去势水平，但应用抗雄药物仍有一部分患者有PSA的降低，但是通常我们不把这种患者称为雄激素非依赖，因为肿瘤细胞对阻断雄激素作用的药物仍有效）。

其次在评价化疗的效果时，注意评价PSA＋可评价病灶＋生活质量（PSA和病灶发展的相关性在雄激素非依赖前列腺癌中不好）。当然化疗的副作用也要评价。

最好能做出生存率的指标，

选题为临床急需解决问题，有意义；在读期间便可完成包括生存期在内的所有观测项目，可行性强。顶！！！

1、HRPC的判断很重要，时间应准确，因为它关系到生存时间计算的准确性。但有时却不是很容易，尤其是PHRPC的判断。一些研究资料显示具有下列因素的前列腺癌患者，初始抗雄激素治疗效果就不佳，可供参考：①治疗前血睾酮水平≤10.4nmol/L；②病理显示癌细胞分化差（Gl esson分级＞7分）；③治疗前癌细胞核AR与雄激素结合活性≤26fmol/mg或总受体结合活性≤51fmol/mg；④治疗前骨转移灶数目≥6。

2、至于SHRPC，我们不可能试遍所有的抗雄药物均无法控制PSA后才下诊断，误事。公认且较为简便的判断标准为:①PSA连续3次(间隔至少1周)大于正常值;②血睾酮浓度处于去势水平;

③排除“撤药综合征”。

3、在未确定排除“撤药综合征”时不能仓促诊断为HRPC而上化疗，因为这有可能让部分患者失去发生“撤药综合征”后半年缓解的生存期；而且，一般来说有“撤药综合征”的出现，说明患者还只是雄激素非依赖、内分泌敏感性前列腺癌，而不是内分泌非依赖性前列腺癌，它还有二线内分泌治疗有效的可能。（世界卫生组织根据前列腺癌患者血循环雄激素状态，将前列腺癌分成雄激素依赖型和雄激素非依赖型。雄激素依赖型又分成内分泌天然性前列腺癌和内分泌敏感性前列腺癌。雄激素非依赖型又分为雄激素非依赖、内分泌敏感性前列腺癌和内分泌非依赖性前列腺癌）。

3、雄激素非依赖、内分泌不敏感性前列腺癌又称为内分泌非依赖性前列腺癌。此类前列腺癌的化疗方案以二联疗法效果稍好。如楼上所言，米托蒽醌（mitoxantrone）+肾上腺皮质激素为目前经FDA批准应用于临床治疗激素非依赖型前列腺癌转移性骨痛的方案。多西紫杉醇（泰索

帝）+泼尼松静脉给药是FDA批准的对激素耐药的前列腺癌患者具有明确生存益处的化疗方案，它使泰索帝成为第一个经FDA批准的、对激素耐药的前列腺癌患者具有明确生存益处的化疗药物。疗效确实，且相对而言较为安全。

4、抗微管类药物雌醇氮芥、健择等作为前列腺癌化疗的标准用药也得到一定范围内的公认。另一种微管相关的化疗药物长春瑞滨作为单药化疗或者联合雌醇氮芥化疗分别取得了6%和71%的PSA缓解率。但口服雌醇氮芥的副作用实在值得注意。为了减少雌醇氮芥的副作用，有人采用减少使用天数或者改为静脉用药的方法取得了一定效果，但进一步规范化治疗仍需考察。

5、苏拉明与氢化可的松结合使用治疗激素非依赖性前列腺癌可使43%患者骨痛得以缓解，持续时间达240ｄ；并使32%患者PSA水平降低。但苏拉明具有剂量依赖性的神经毒性和骨髓抑制副作用，且药物浓度治疗窗与中毒剂量重叠。不过低剂量治疗可明显减少了血常规降低、神经毒性和恶心、呕吐的发生。

6、肿瘤导向性化疗为HRPC的临床化疗提供了一条崭新思路。Di Paola等将多柔比星与PSA底物结合，通过在局部裂解释放的多柔比星选择性杀伤分泌PSA的前列腺癌细胞，这既可使局部的化疗药物剂量增加，又可使全身整体的化疗毒副作用进一步减少，初期临床试验已经取得了一定效果。

治疗及其进展

前列腺癌的治疗方法应与每个个体的预期寿命及其社会关系、家庭和经济状况相适应，目前仅有手术和放疗有希望治愈前列腺癌，但仅有少数病人适合这两种疗法。很多疗法仅仅是姑息性的，可缓解症状，但对病人的存活期不会产生影响。因此，在治疗前应综合各方面因素，制定合理的治疗方案。

1.常用的治疗方法

内分泌疗法：前列腺癌具有典型的激素依赖性，在临床上内分泌治疗可以使前列腺病变和症状明显缓解，但对患者生存情况却无明显影响。

化学疗法：在前列腺癌的治疗中化疗的作用是作为晚期前列腺癌的辅助治疗，主要用于已行手术治疗或放疗后，局部肿瘤已消除的病人，应用化疗药物消除潜在的、目前尚无法探测的小病灶。化疗药物单独应用不可能治愈原发病灶，辅助化疗可以延长病人术后的生存期。

放射治疗：放射治疗是治疗前列腺癌的有效方法，放疗常常可使前列腺肿瘤体积明显缩小，主要用于手术切除困难或已无法切除但尚无远处转移的患者。放射治疗分外照射治疗、内照射治疗和姑息性放疗等，其中最常用的为外照射疗法。

低温外科：以冷冻棒经尿道置入前列腺部，使前列腺局部温度达到-180℃左右，造成腺组织坏死、脱落，藉以破坏肿瘤组织。冷冻手术术后死亡及并发症发生率低，操作相对简单，可用于有心肺损害而不宜行开放性手术的年老体弱的前列腺癌病人。

手术治疗：手术治疗目前仍是治疗前列腺癌的首选方法，但由于前列腺癌多发现较晚，往往错过手术时机。前列腺癌病人多为老年人，而前列腺根治性手术多损伤较大，故应严格掌握适应证及禁忌证。

2.雄激素依赖型前列腺癌的治疗

雄激素去势治疗在雄激素依赖型前列腺癌治疗中占有重要的地位。睾丸切除术已成为治疗的“金标准”，并获得诺贝尔奖。药物去势是通过药物抑制垂体前叶LH的释放，使睾酮达到去势水平，从而替代手术去势。常用药物有乙烯雌酚（DES）、LHRH类似物（戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林）及非甾体抗雄激素药物（氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺）。在经雄激素阻断治疗后，约80%患有转移性或局部晚期前列腺癌的患者，在生化检查及临床两个方面可获得明显的改善。但大部分病人在经历18～24个月的中位期后，原来对激素依赖的前列腺癌最终成为激素抵抗型前列腺癌。

3.激素抵抗型前列腺癌治疗的进展

完全雄激素阻断治疗的最终结果几乎都转变成非激素依赖状态，而目前关于这种由激素依赖性前列腺癌转变成非激素依赖性前列腺癌的发生机制尚不清楚。激素抵抗型前列腺癌是在机体雄激素水平处于去势状态下病变进展而成的，病变进展的表现可以是原发病灶的增大，出现新的转移灶或是血清前列腺特异抗原持续升高。一般情况下，一旦肿瘤呈现出激素非依赖特性，对其目前尚无有效方法加以控制，激素难治性前列腺癌患者的生存期很少能超过12个月，因此如何针对这部分患者进行治疗就成为一个极具挑战性的课题。

二线内分泌治疗

激素难治性前列腺癌包含对激素不依赖或不敏感两个含义，但临床上很难确定雄激素是否对肿瘤完全不起作用，维持或调整激素治疗仍然具有非常重要的地位。研究结果表明：维持体内雄激素处于去势水平能在一定程度上延长患者的生存期。抗雄激素受体治疗对于切除睾丸或应用促黄体生成素释放激素类似物进行药物去势的患者，可以加用雄激素受体阻断剂，由于手术或药物去势只能去除睾丸来源的雄激素，雄激素受体阻断剂可以消除来自肾上腺部分睾酮的作用，小剂量肾上腺皮质激素通过负反馈抑制肾上腺中雄激素的合成，氨基导眠能通过抑制胆固醇转变为孕烯醇酮，使各种有激素活性的类固醇的合成都减低，酮康唑能够抑制胆固醇的侧链分裂进而抑制肾上腺皮质的类固醇合成，这三种药物都可以作为二线内分泌治疗使用。

化疗

化疗作为一种治疗手段，虽然对于前列腺癌的治疗没有内分泌疗法及放疗效果好，但作为辅助性治疗往往可以起到内分泌治疗及放疗无法替代的效果。

因为前列腺癌中约20%～30%不依赖雄激素，故有非特异性治疗的必要性。抗肿瘤药物治疗前列腺癌，近几年越来越受到重视。除了应用手术或放疗去除局部病灶后，通过化疗消灭潜在的、目前尚无法探测的小病灶外，对晚期转移性前列腺癌，经内分泌治疗或放射治疗失败后，仍可采用化疗。研究表明，转移性前列腺癌用内分泌治疗后病情仍进行性加重者，使用化疗药物后，无论客观指标还是主观症状都可明显改善。单纯化疗虽不能治愈原发病灶，但可延长病人术后生存期，有效率为20%～40%。

在前列腺癌化疗的用药方面，单药和联合用药之间效果并无明显差别。前列腺癌中以前列腺小细胞癌对化疗最为敏感，前列腺小细胞癌易于早期发生内脏器官的转移，血清PSA、PAP偏低，而CEA相对升高，应用化疗药物后可见转移病灶消失。前列腺癌最敏感的化疗药物为环磷酰胺（CTX），其他化疗药物还有顺铂（PDD）、5-氟尿嘧啶（5-Fu）、阿霉素（ADM）、丝裂霉素（MMC）、磷酸雌二醇氮芥（EMP）等。其中磷酸雌二醇氮芥为雌激素与细胞毒药物的化学结合物，能将细胞毒药物选择性地聚集在前列腺内以破坏癌细胞。在内分泌治疗失败的病例中，应用雌二醇氮芥治疗，其疗效相当于或略优于一般化疗药物，而毒性作用却大为降低。

此外，金属蛋白酶抑制剂、生长因子抑制剂、细胞分化抑制剂、周期蛋白依赖性催化酶、细胞凋亡活化剂等多种新方法也分别进行实验和临床研究。基因治疗、肿瘤疫苗治疗也初露端倪。总之，正确的治疗方法应以获得生存期的延长、症状的缓解以及生活质量提高为目标。但到目前为止，尚缺乏能够满足以上全部条件的治疗手段。

去势治疗所致雄激素部分缺乏

双侧睾丸切除及药物去势治疗是转移性前列腺癌的激素的治疗“金标准”，但在去势治疗前列腺癌的同时，也给患者带来了许多的负面影响，如雄激素去势治疗后患者可出现雄激素缺乏表现，出现众多的不良反应如：骨质疏松、贫血、男子女性型乳房、抑郁和认知能力下降、性欲和性能力下降、潮热等。

前列腺癌间断内分泌治疗

由于完全雄激素阻断可引发患者生活质量的下降，增加治疗的相关费用，更为重要的是完全雄激素阻断治疗并不能延长前列腺癌细胞进展到非雄激素依赖时间。因此，在不损害治疗效果和尽可能延长肿瘤进展到非雄激素依赖的时间的前提下，间断雄激素阻断治疗正逐步受到研究者和临床医生的重视。

研究发现，在雄激素缺如状态下，能够生存的前列腺细胞可以通过补充雄激素来恢复凋亡潜能。间断性应用雄激素阻断治疗可以延长进展到非激素依赖的时间，并且可以避免持续性雄激素阻断的不良反应而改进生活质量。近几年不同的研究小组对应用间断性激素阻断治疗的419例患者的研究证实，间断性激素治疗在临床具有可行性，可以延长雄激素非依赖性出现的时间，保留性功能，进而改善生活质量、降低治疗费用。但目前仍然不能将该方法作为一种推荐疗法加以确立，许多研究大都是以小样本和非随机对照实验为基础的，这使得我们不能进行有意义的比较。

在现有的间断治疗模式中，雄激素间断治疗的时机把握始终是争论的中心。

尽管如此，对于PSA和临床症状复发者应恢复激素阻断治疗。另外，症状明显、病变发展迅速的患者，以及内分泌治疗失败出现雄激素非依赖性患者是间断性治疗的禁忌证。考虑到患者生活质量和治疗费用等问题，间断性激素治疗无疑是极具吸引力的。但是，以下几个问题是仍需要进一步探讨：

①前列腺癌在激素阻断治疗间期可能发展，因为约有20%～30%的前列腺癌从治疗开始就表现为雄激素非依赖性的；

②激素间断治疗可能加速雄激素依赖性细胞的生长；

③部分患者血清睾酮在雄激素阻断治疗间期不能恢复到生理水平，因而不能恢复患者的性功能。

因此，要客观评价间断雄激素阻断治疗方法的临床应用价值尚需要基于循证医学的大规模临床随机对照的研究证据。