肿瘤血管生成和抗血管生成治疗癌症的机制

肿瘤血管生成和抗血管生成治疗癌症的机制

主要研究者 Yihai Cao MTC 卡罗林斯卡学院

总目标：

我们研究项目的目标是研究肿瘤血管生成的复杂机制。通过了解病理性肿瘤血管生成的机制，我们希望能攻克血管来明确新的治疗靶点，优化当前治疗癌症的抗血管生成疗法，确定可靠的生物标记来指导这些新药的临床意义。因此，我们的研究目的本质上是翻译性质的并且与临床相关，如果成功，这个项目将造福数百万癌症患者。

具体目标：

1.研究在肿瘤生长与转移过程中血管和淋巴管生成的机制

2.研究抗血管生成药物的耐药机制和优化抗血管生成疗法

3.确定脱靶肿瘤为抗血管生成治疗的潜在有利部位

4.研究肿瘤血管和促进肿瘤生长转移的间质组织之间的作用

背景和理由

血管生成,就是新血管从现有的血管生长的过程，它对胚胎发育、女性生殖、伤口愈合、肿瘤生长和转移、慢性炎症、肥胖、糖尿病并发症和眼科疾病都至关重要[1]。1971年,Judah Folkman提出一个新概念,将抑制肿瘤血管生成作为治疗癌症的新策略[2]。经过40年该领域的研究后，临床前和临床数据提供了可靠的证据，证明抗血管生成疗法是治疗恶性和非恶性肿瘤有效合理的方法。如今，一些基于抗血管生成原理的靶向药物主要包括贝伐单抗，舒尼替尼，和索拉非尼，它们已结合传统疗法如化疗，成为人类肿瘤一线治疗手段的关键部分[3] 。此外，抗血管生成药物已被成功用于眼科疾病的治疗，比如老年性黄斑变性[ 4 ]。在癌症领域，尽管抗血管生成药物结合化疗的联合疗法能显著的提高各类癌症患者的生存率，但是抗血管生成疗法治疗大多数类型的癌症包括直肠癌、肺癌和乳腺癌的临床效果仍然不理想，只有少数癌症患者(大约30%)受益[5]。大量临床相

关的基本问题仍然没有得到解决。这些包括：1）为什么只有抗血管生成药物联合化疗时才对患者有效？为什么一般情况下单一治疗没有产生临床效果？2）为什么大多数癌症患者对抗血管生成治疗有先天抗性？3）为什么对抗血管生成治疗敏感的患者在持续治疗时会提高抗性？4）为什么抗血管生成药物的生存效益不与肿瘤大小直接相关？5）抗血管生成药物真正有效作用于哪里？6）能预测临床效果的可靠的生物标志是什么？7）我们如何优化目前的治疗方案能使临床效益最大化？只有在了解抗血管生成治疗如何产生临床疗效的基本机制后，这些问题才将会被解决。在本研究中，我们试图了解抗肿瘤血管生成的基本机制，翻译出我们的临床研究结果，以提高抗血管生成治疗癌症的临床意义。我们将使用各种临床前模型来探讨这些临床相关的问题。我们也在研究肿瘤转移过程中血管生成的作用，特别致力于研究早期促进肿瘤细胞扩散，侵袭和转移的血管的结构和数量。我们也将继续努力研究淋巴管生成，它是促进淋巴转移的根本原因。总之，这个研究项目是翻译性质的，我们相信公布这些研究信息将有利于数百万癌症患者。

研究计划和初步结果

目标1研究在肿瘤生长与转移过程中血管和淋巴管生成的机制肿瘤能生成许多血管生成因子来启动一种血管生成表型。由于遗传不稳定性，肿瘤细胞常过度表达多种血管生成因子在高水平，同时下调内源性血管生成抑制剂的生成[6]。除了肿瘤细胞，肿瘤相关的纤维细胞，炎症细胞和血管周围细胞也能显著地促使血管生长因子或细胞因子高水平的生成。虽然单个因子在肿瘤血管生成和肿瘤生长中的调控作用有比较深入的研究，但是在促进肿瘤生长和转移的多种因子之间的相互作用仍然知之甚少。除了血管生成，一些肿瘤源性的血管生成因子也能诱导淋巴管生成，因而经常导致淋巴转移[7]。其次，肿瘤淋巴管生成以促进淋巴转移的分子机制也不甚明了。肿瘤血管生成虽然已知能显着地促进癌细胞的转移，然而在常氧和低氧肿瘤环境下，血管生成在促进肿瘤细胞扩散和转移级联过程中的作用仍然未知。我们研究目的是从机制上研究肿瘤血管

生成的这些不同方面，为开发抗血管生成治疗新药提供了重要信息，同时提高现有药物的疗效。

任务1肿瘤环境中，促进肿瘤血管生成和生长的不同血管生成因子之间的相互作用

目前对促进肿瘤血管生成，血管重塑和肿瘤生长的不同血管生成因子之间的复杂作用研究甚少。我们曾表明，FGF和PDGF家族的成员协同诱导血管生成和肿瘤转移。例如，FGF-2和PDGF-BB，是两个肿瘤血管生成因子的常用表达，协同诱导肿瘤血管生成和肺转移。血管生成协同作用的分子机制涉及到血管内皮细胞和血管周围细胞如周细胞和血管平滑肌细胞（VSMCs）中FGF-2和PDGF受体的相互作用。为了进一步获得这两个因子相互作用的分子信息，计划使用具体缺失一个特定的配体或一个特定细胞类型的受体的遗传小鼠模型，可以使用小鼠条件性敲除技术来实现。我们计划培育一个缺失内皮细胞中的PDGFRβ受体的成年小鼠。以前研究结果表明，FGF-2可以使内皮细胞中PDGFR-β受体高水平的表达，导致内皮细胞在PDGF-2刺激下产生超响应。为了进一步研究PDGFRβ杂介导肿瘤血管生成和血管重塑中的作用，我们计划将带lox PDGFRβ受体C57/BL6小鼠（来自我们的合作伙伴日本富山大学的Masakiyo Sasahara博士）和tie-2-cre C57/BL小鼠（来自我们的实验室）杂交。我们也会在C57/BL6小鼠的基础上将带PDGFR-βLOX和NG2 Cre（具体为周细胞）小鼠或带PDGFRβLOX 和VSMC-Cre 小鼠杂交得到新的小鼠品系。相反，我们也计划用相同的技术去除在内皮细胞、周细胞和血管平滑肌细胞中的FGFR-1而用PDGFRβ描述。在未来的研究中，我们计划使用条件基因敲除技术培育出分别缺乏的FGFR-2，FGFR-3，FGFR-4和PDGFRα的成年小鼠。不同品系的基因敲除小鼠让我们能研究小鼠肿瘤血管生成、肿瘤的生长和转移过程中不同受体介导的信号转导系统。至于肿瘤细胞系，我们得到了不同的细胞系包括小鼠纤维肉瘤和一个用特殊因子表达的肺癌，以不同比例注入这些肿瘤细胞，使我们能够研究这些因子的协同作用。例如，FGF-2和PDGF-BB肿瘤将被植入上述缺少与血管生成相关的特定细胞类型的特异性受体的转基因小鼠。肿瘤血管生成，肿瘤的生长和转移将被我们用行之有效的方法进

行评估，包括先进的免疫组化技术协同共聚焦分析。血管生成因子在一个双顺反子中表达，使我们能够用EGFP或荧光素酶跟踪肿瘤细胞。

除了上述的PDGF-B和FGF-2的系统，我们还长期致力于研究VEGF家族成员在肿瘤血管生成和血管重塑中的作用。我们将继续研究诱导血管生成的VEGF与其它成员之间的联系。例如，我们一直在研究胎盘生长因子（PLGF）在调节肿瘤血管生成和血管重塑中的作用。最近的数据显示，PIGF能促进重塑肿瘤血管，使紊乱的肿瘤血管正常化。然而，不能确定PIGF诱导血管正常化是否依赖于VEGF，因为VEGF和PLGF是相同的细胞群中的异源二聚体生成的两个因子。不同于VEGF二聚体，PlGF-VEGF 异二聚体表现出微弱甚至微不足道的血管生成活性。为了解决这个问题，我们计划建立一个缺少VEGF表达，只表达PIGF的肿瘤细胞系，可以用来自VEGF基因敲除小鼠的胚胎成纤维细胞转化成肿瘤细胞来做到。将PIGF基因转染入无VEGF肿瘤细胞系能让我们研究异二聚体是否是血管正常化必需的。此外，这些有价值的细胞系将为我们提供一个机会来研究这些肿瘤对抗VEGF治疗的抗性。已经表明，PLGF明显有助于增加抗VEGF药物治疗肿瘤的抗性，但是PLGF与VEGF的关系问题包括异二聚体的形成仍没有被研究。

肿瘤环境下其他几个血管生成因子之间的血管生成协同作用也没有被研究。我们计划研究这些系统包括VEGF和炎症因子如TNF-α和IL-6。事实上，大部分肿瘤浸润过程中炎症细胞会生成多种细胞因子。因此，研究肿瘤源性血管生成因子和调节血管生成的炎症源性细胞因子之间的关系与临床表现密切相关，能帮助开发有效的治疗方法。

任务2淋巴管生成和淋巴转移

与血管生成类似，肿瘤分泌的各种生长因子和细胞因子包括VEGF-A，VEGF-C／D，PDGF，IGF，Ang-2，HGF和FGF能促进肿瘤淋巴管生成[7]。然而，促进瘤内及瘤周淋巴管的生长和转移的淋巴管生成因子之间的作用仍然未知。我们将用已建好的小鼠角膜新生淋巴管模型与肿瘤异种移植模型相结合，来研究淋巴管生成活动和促进淋巴转移的因子协同作用之间的作用，淋巴管能被不同的淋巴管内皮细胞特异性标志检测，如LYVE-1，平足蛋白和VEGFR-3（不明确）。淋

巴管和血管可用LYVE-1和CD31、CD34双重免疫染色法来区分。肿瘤环境下，这些不同的因子不仅影响淋巴管生长而且影响它的结构，因此，我们将淋巴管密度和结构与淋巴结转移联系起来。除了生长因子，我们还建立了肿瘤细胞系来表达特定的炎症细胞因子如TNF-α和IL-6。初步研究结果显示，肿瘤环境下这些免疫细胞因子是强力的淋巴管生成因子并能推动淋巴结转移。我们将使用各种基因操作小鼠品系来研究不同受体的作用和淋巴管生成和转移的信号转导途径。总的来说，这些研究得到信息是至关重要的，帮助了解这些生长因子和细胞因子在促进淋巴管生成和转移过程中的机制，从而研发抑制和预防淋巴转移的有效药物。任务3肿瘤早期事件中的血管生成和缺氧

虽然许多的先进的成像技术已经应用于监测临床前模型和临床患者癌转移情况，但是这些技术只能监测到相对大的转移性肿瘤，而不能用于研究肿瘤侵袭和肿瘤细胞扩散到血液循环的早期事件。我们为此建立了一个斑马鱼转移模型，通过斑马鱼研究哺乳动物肿瘤转移的早期事件。由于斑马鱼胚胎是透明的并且有免疫赦免，我们可以植入人或小鼠的肿瘤，此外，基因功能特异性下调可以用成熟的吗啉技术实现。基于斑马鱼的这些特点，最近我们开发了一种斑马鱼转移模型，使肿瘤细胞的传播可以在单细胞水平中被检测到，而且，肿瘤细胞播散进入血液循环可以用FL1来研究：组织常氧和低氧下的EGFP转基因品系。利用这个模型，我们能系统地研究在组织常氧和低氧下，促进肿瘤细胞的侵袭和转移的肿瘤生成的单个血管生成因子或组合。由于各种原因，我们转染了不同的肿瘤细胞系，只能表达肿瘤细胞系中的单个血管生成因子。我们计划利用转移模型来研究来自肿瘤患者的临床标本，观察这个模型是否能作为一个功能系统来预测癌症患者肿瘤的侵袭和转移。因此，这个项目需要临床医生和我们的研究团队共同努力。事实上，我们已经开始与卡罗林斯卡医院的Johan Hartman 和 Jonas Bergh 医生合作，得到乳腺癌活检来研究。我们希望这种测定方式是一种功能测定，能作为可靠的系统来监测药物疗效和预测癌症患者的预后。

目标2研究抗血管生成药物的抗性机制和优化抗血管生成疗法

抗肿瘤血管生成治疗的一个关键问题是如何克服抗性，这个问题在大多数癌症患者中普遍存在，他们对抗血管药物有先天抗性。例如，约70%的大肠癌，肺癌，乳腺癌患者对抗血管生成药物如贝伐单抗有先天抗性。此外，大多数患者用抗血管生成疗法持续治疗的初步反应就是增加抗性。因此，了解抗血管生成药物的抗机制是非常重要的，能优化目前抗血管生成治疗和它与化疗的联合治疗，识别可靠的生物标志来预测治疗结果，从而使数百万的癌症患者受益。

任务1抗血管生成治疗抗性的代偿机制

大多数现有的抗血管生成药物主要作用于靶向VEGF通路，通过直接中和VEGF或抑制VEGF受体的酪氨酸激酶活性来。然而，用封锁VEGF来抑制血管生成经常会导致肿瘤微环境的变化如组织缺氧，继而激活其他非VEGF因子。抗VEGF 药物已被证明能增加其它血管生成因子的表达，包括EPO, PlGF, GCSF和SDF-1。所以，为了应对抗VEGF治疗，肿瘤往往会通过其他非VEGF因子来生成血管。这种机制被称为抗性代偿机制。利用目前可用的肿瘤小鼠模型，我们希望通过研究抗血管生成药物在肿瘤中的表达其它因子的敏感性。为了克服抗血管生成药物的抗性，我们计划使用不同种类的抗血管生成剂如抗VEGF，抗整合素，内源性血管生成抑制剂和血管破坏剂。这个计划原则是用临床前肿瘤模型来研究抗血管治疗结合化疗的药物。我们希望这个研究能提供直接的证据来指导这类药物今后的临床试验。为了区别主体源性和肿瘤源性的VEGF对抗血管治疗的反应，我们会将VEGF-null肿瘤与表达VEGF的肿瘤做对比来研究它们对抗血管治疗的反应。已经证明，主体源性VEGF在促进肿瘤血管生成中起着至关重要的作用。另外，VEGF-null肿瘤模型还提供了一个机会来研究新类药物，利用非VEGF抑制来解决抗性问题。

任务2优化当前的抗血管生成治疗

当前可用的抗血管生成治疗是远远不够理想，只有少数癌症患者受益于这种治疗方案。因此，改进目前的治疗方案从而使那些接受这类治疗的癌症患者受益是非常紧迫和重要的任务。与临床实践相关的关键问题包括，克服抗性，保证抗血管生成药物长期供应而不中断，以最佳顺序使用抗血管生成药物与化疗，优化

抗血管生成药物以配合化疗。解决这些临床相关问题的重要途径之一是提高药物输送系统，确保抗血管生成药物的长期供货，保持抗血管生成治疗。我们通过与麻省理工学院Robert Langer′s博士的实验室合作，计划研发出一种新的释放系统，使抗血管生成药物能长期持续的释放。我们希望开发一种“智能芯片”装置，通过数字控制系统嵌入和释放抗血管生成药物与化疗药物。结合患者的生物标志信息，我们希望任何给定的时间都能在患者体中释放这些化合物，以实现个性化的药物治疗。当然，这个目标需要付出巨大的努力和时间去实现。但是如果成功的话，对于数百万癌症患者的意义是十分巨大的。最近的动物研究数据表明，更有生存效益的顺序是递送抗血管生成药物先于化疗。在这个研究计划中，我们将进一步明确按顺序先递送抗血管生成药物后化疗的生存效益机制。

目标3确定脱靶肿瘤为抗血管生成治疗的潜在有利部位

抗血管生成治疗的临床经验表明，这些药物的生存效益并不总是与肿瘤的大小缩减相关，所以肿瘤大小不能作为一个可靠的替代指标来预测生存效益。而血管生成因子的循环水平与预后呈负相关，某些药物会引起的全身性的副作用如高血压和皮疹，已被用来作为替代标记预测效果，遗传多态性的变化涉及同一药物的不同反应。这些临床观察提出了一个重要问题，抗血管生成药物的全身效应在某种程度上与临床效果相关。为什么这样？脱靶肿瘤是这些药物的潜在有利部位？在临床上，真正给予癌症患者的抗血管生成药物是全身性的。换句话说，这些药物是用来治疗患者而不是局部肿瘤组织。众所周知，大量的癌症患者患有全身性综合征如癌症恶病质，副肿瘤综合征，导致其生存和生活质量很差。有趣的是，在一个小鼠肿瘤模型中，我们发现肿瘤源性的血管内皮生长因子进入了血液循环，结果导致多个组织和器官被系统破坏，包括骨髓造血功能受损，脾肝肿大，内分泌失调。这些VEGF诱导的全身症状像癌症患者的副肿瘤综合征，提示是VEGF 诱发了肿瘤相关的全身性综合征。用抗VEGFR-2剂治疗小鼠VEGF肿瘤，则导致其生存改善但没有明显影响肿瘤生长。基于这个模型，我们进一步的研究表明，用抗VEGF药物治疗这些荷瘤小鼠能显著提高对化疗引起的全身毒性的耐受。因

此，通过抗血管生成药物降低化学毒性也许能提供一个新的联合治疗机制，因为大量的癌症患者是死于治疗而不是疾病。在这个方案中，我们计划研究不同类型肿瘤中的血管生成因子引起全身综合征的情况，进一步推广我们的研究结果及其相关临床情况。另一个有趣的计划是研究VEGF对于其他已知能引起全身癌症并发症如癌性恶病质的细胞因子的作用，如TNF-α和IL-1，IL-6，我们计划用TNF-α或IL-6来表达基因肿瘤细胞的传播。以不同的比例混合这些转染的肿瘤细胞和VEGF肿瘤细胞，用来研究癌症相关的系统综合症发展过程中不同信号的协同作用。这个发现能帮助我们研发新的疗法，通过不同靶向药物的组合以提高疗效。任务1肿瘤源性VEGF的全身效应

最近的证据表明，肿瘤源性VEGF对多种组织和器官有广泛影响。例如，在异种移植小鼠肿瘤模型中肿瘤源性VEGF能显著扩张肝，脾，肾上腺，骨髓的血管。血管结构和密度的改变对多个组织器官的功能有很大的影响，在骨髓，肿瘤源性VEGF能明显动员造血干细胞，导致荷瘤小鼠严重的阴性特质。然而，VEGF动员骨髓干细胞的机制仍然知之甚少。我们计划利用VEGF-t241肿瘤模型来研究这一重要问题。我们将封锁不同的VEGF来治疗荷瘤小鼠，观察哪个受体介导的信号转导系统参与了骨髓干细胞的动员。我们用特殊的抗小鼠单克隆抗体来中和VEGFR-1与VEGFR-2。已经证明，骨髓源性的炎症细胞如单核细胞和中性粒细胞会表达VEGFR1，因而肿瘤源性VEGF能动员这些细胞。最近的数据还显示VEGF-1阴性细胞群体能被全身VEGF所动员，作为动员的一种代偿机制。我们用封锁VEGFR-2来治疗这些荷瘤小鼠，观察抗VEGFR-2是否能阻止VEGF诱导的动员。公布这个研究结果能提供VEGF诱导的骨髓细胞动员机制的重要信息。另外，我们将利用遗传小鼠模型来研究VEGF诱导的骨髓干细胞动员中受体介导的信号转导系统。我们使用去除VEGF-1酪氨酸激酶的VEGFR-1TK-/TK小鼠，缺少VEGFR-1激酶便于我们研究激活VEGFR-1是否需要动员。我们也计划利用使用组织特异性Cre小鼠培育去除造血和髓系VEGFR-2的VEGFR-2条件基因敲除品系。

任务2 VEGF和其他细胞因子的协同系统性影响

如果VEGF TNF-α，IL-6诱发了全身性癌症综合症，这些因子在同一肿瘤环境下可能会在多组织和器官引起协同破坏作用。为了验证这个假设，我们生产了肿瘤细胞系包括LLC和T241小鼠肿瘤系，它能产生所有因子。正如预期的那样，将这些植入肿瘤细胞小鼠不仅加快了肿瘤的生长率，也有全身性的癌症综合征的表现，如癌性恶病质、副肿瘤综合征。但是，在各个组织器官中不同的VEGF和细胞因子之间的协同效应仍然未知。这些可用的肿瘤小鼠模型能让我们研究各种因子在小鼠中的协同效应和系统影响。在这些动物模型中，我们会监测小鼠体重，肿瘤和其他组织的血管分布，新陈代谢，脂肪组织，骨骼肌纤维的变化，小鼠存活率和肿瘤转移情况。这些小鼠模型也为我们研究提供了一个机会，是否不同的封锁组合能充分抑制全身效应，最终改善生存质量。同时，我们会用不同的基因操作品系如TNFR-1 KO小鼠来进行这项实验。这个研究给开发一个联合治疗方案来治疗全身癌症综合征如癌症恶病质提供了重要信息。

目的4研究肿瘤血管和促进肿瘤生长和转移的基质组织之间的作用我们最近的数据表明，血管周围的细胞如周细胞可以在PDGF-B存在的情况下分化为肿瘤基质细胞（未发表的数据）。肿瘤基质是已知显着的一种侵入性的表型。因此，血管源性细胞明显有助于肿瘤的生长和侵袭。为了进一步研究促进肿瘤间质生长的PDGF-B与血管生成之间的作用，我们计划用专门去除NG2 +细胞中PDGFRβ受体的条件基因敲除小鼠。虽然基质成纤维细胞明确能促进肿瘤的侵袭，转移和耐药，但是基质细胞诱导侵袭的分子机制仍不清楚。我们计划通过测量荷瘤动物中的循环肿瘤细胞，来研究这些基质细胞如何从原发部位参与促进肿瘤细胞的播散。另一种可能性是，基质细胞和肿瘤细胞形成细胞团，一起传播到远程站点，其中基质细胞可以协助肿瘤细胞在新的部位生长并且启动血管生成。这一假设可以在我们建立的小鼠肿瘤模型上被测试。我们最近的数据表明，肿瘤相关的基质成纤维细胞通过生成大量的血管生成因子能明显促进肿瘤血管生成。这些基质细胞衍生因子刺激肿瘤血管生成和肿瘤生长。因此，抑制肿瘤基质是间接抑

制肿瘤血管生成的一个重要途径。我们将研究得出肿瘤基质质诱导血管生成，肿瘤生长，侵袭，转移和耐药的重要机制。

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意义

我们的研究项目强调新颖性，创造性和开拓性，通过研究机制，翻译这些研究发

现使其具有临床意义。血管生成在肿瘤转移和癌症相关的系统疾病中起着关键的

作用，靶血管的病变会对癌症的治疗产生重大的影响。事实上，一些靶向药物如

贝伐单抗，舒尼替尼，索拉非尼就是基于血管生成的原理。它们作为联合治疗方

案的重要组成部分，已经被常规用于治疗人类患者中很多常见类型的癌症。尽管

抗血管生成治疗癌症在临床获得了成功，但这些抗血管生成药物的生存效益还是

不太理想。如何解决这些药物的高成本和副作用，当务之急是改进目前的疗法，优化联合化疗的治疗方案，寻找可靠的生物标志来选择敏感的患者和监测治疗效果。这些问题都是临床实践和病人的利益直接相关。我们目前的研究项目的目标

是通过许多不同的临床前模型来直接解决这些临床相关的问题，了解肿瘤血管生

成的根本机制和抗血管生成治疗癌症的潜在临床效益。我们相信，掌握抗血管生

成治疗的基本机制至关重要，它能提高临床效益，为今后的治疗寻找到新的，更

有效的方法。我们研究这些临床相关的人类疾病的方法是世界前沿的。我们最近

的出版记录表明，我们具有做这项开创性研究的能力。如果我们目前的研究计划

是成功的，我们相信，它将造福于数百万的癌症患者。

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