药物化学 第一章抗生素

第一章抗生素

按结构类型分4类（作用机制）

1、β-内酰胺类（抑制细菌细胞壁的合成）19/33

2、大环内酯类（干扰蛋白质的合成）

3、氨基糖苷类（干扰蛋白质的合成）

4、四环素类（干扰蛋白质的合成）

按结构类型分4类（作用机制）

第一节β-内酰胺类

基本结构特征：

（1）含四元β-内酰胺环，与另一个含硫杂环拼合。

青霉素类基本结构是6氨基青霉烷酸（6-APA），

头孢菌素类是7-氨基头孢霉烷酸（7-ACA）

（2）2位含有羧基，可成盐，提高水溶性

（3）均有可与酰基取代形成酰胺的氨基青霉素类6位，头孢菌素类7位酰胺侧链引入，可调节抗菌谱、作用强度、理化性质

（4）都具有不对称碳，具旋光性

青霉素母核：（3个手性原子）2S、5R、6R

头孢霉素母核：（2个手性原子） 6R、7R

一、青霉素及半合成青霉素类

（一）青霉素G（青霉素钠或青霉素钾）

1、结构特点：（见前）

6位侧链含苄基，2位为羧基。

有机酸不溶于水，成钠盐（刺激小）或钾盐注射剂

母核上：3个手性碳，2S,5R,6R

2、性质不稳定：

内酰胺环不稳定，酸、碱、发生β-内酰胺环的破坏

（1）不耐酸不能口服

（2 ）碱性分解及酶解

碱性或β－内酰胺酶生成青霉酸

不能和碱性药物（如氨基糖苷类）一起使用

细菌产生－内酰胺酶，不耐酶，产生耐药性

3、过敏反应

外源性过敏原主要来自β-内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留蛋白质多肽类杂质；

内源性过敏原来自于生产、贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合，生成的高分子聚合物反应，

过敏原的抗原决定簇：青霉噻唑基

交叉过敏，

皮试后使用！

4、青霉素半衰期短，排泄快，与丙磺舒（抗菌增效剂）合用

总结青霉素的缺点：

1、不耐酸，不能口服发展广谱青霉素

6位侧链具有吸电子基团（发展成耐酸的青霉素）

2、不耐酶，引起耐药性发展耐酸青霉素

侧链引入体积大的基团，阻止酶的进攻（发展成耐酸的青霉素）

3、抗菌谱窄发展耐酶青霉素

侧链酰基的α位引入极性大的基团，如氨基（发展成光谱的青霉素）

发展半合成青霉素药物名称词干:西林

半合成青霉素

这个考点的学习方法：共4个代表药

氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、替莫西林

1、药物名称记词干“西林”，双环基本结构

2、性质同青霉素

3、结构特点记与青霉素的区别（6位不同取代基）

4、其它各自的特点

（一）氨苄西林

青霉素

1、氨基增加碱性，4个手性碳，临床用右旋体

2、化学性质同青霉素，可发生各种分解

3、含游离氨基具有亲核性，极易生成聚合物（类似物的共性，如阿莫西林）

4、对酸稳定，可口服给药

5、第一个广谱青霉素，不耐β-内酰胺酶

（二）阿莫西林

氨苄西林

1、结构类似氨苄西林，苯环4位酚羟基

2、同氨苄西林，四个手性碳，R右旋体

3、性质同氨苄西林，可分解和聚合，聚合速度快

4、同氨苄西林，不耐β-内酰胺酶

（三）哌拉西林

1、是氨苄西林引入极性较大的哌嗪酮酸的衍生物

2、在氨基上引入极性大基团，改变抗菌谱，可抗假单孢菌。

3、对酸不稳定，口服给药易被胃酸破坏，不能从胃肠道吸收，注射给药（四）替莫西林

6位有甲氧基，对β－内酰胺酶空间位阻，具耐酶活性。

小结

词干“西林”

二、头孢菌素及半合成头孢菌素类

共性：

结构特点：比青霉素稳定（双键与氮原子的未共用电子对形成共轭，为四元环和六元环的稠和，张力较青霉素小）

临床应用特点：对酸稳定、可口服、毒性小、与青霉素很少交叉过敏

半合成头孢菌素类词干：头孢 XX

这个考点的学习方法：共8个代表药：

头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢哌酮钠、头孢克肟、头孢曲松、头孢呋辛、硫酸头孢匹罗

1、药物名称记词干“头孢”，双环基本结构

2、重点掌握头孢氨苄

3、其它代表药结构特点记住与头孢氨苄的区别

（3位和7位有不同取代基）

4、其它各自的特点

（一）头孢氨苄

1、结构特点：3位甲基，7位侧链氨基（同氨苄西林）

2、性质：除共性，对酸稳定3个手性碳

3、其它特点：对头孢菌素C 3位原来的乙酰氧基进行结构改造，明显改善抗菌效力和药代动力学性质

（二）头孢羟氨苄

1、结构特点：头孢氨苄的苯环对位羟基

2、临床特点：口服吸收好，排泄速度慢，作用时间长

（三）头孢克洛

1、结构特点：头孢氨苄的3位Cl取代

2、临床特点：改善药代动力学，氯原子亲脂性比甲基强，口服吸收优于氨苄西林（四）头孢呋辛

特点：1、3位氨基甲酸酯，

2、7位顺式的甲氧肟基

甲氧肟基对β-内酰胺酶有高度的稳定作用，因此耐酶，对耐药菌作用强。

3、本身口服吸收不好，注射给药。做成头孢呋辛酯可口服。

（五）头孢克肟

特点：1、3位乙烯基

2、7位顺式的乙酸氧肟基，耐酶

3、侧链氨基噻唑是第三代头孢菌素结构特点

4、不良反应为肠道功能紊乱，需停药

（六）头孢曲松

特点：1、7位顺式的甲氧肟基，耐酶；7位氨基噻唑是第三代；3位1,2,4-三嗪-5,6-二酮，酸性强的杂环，产生独特的非线性剂量依赖性药代动力学性质。

2、可以通过脑膜，在脑脊液中达到治疗浓度。单剂可治疗单纯性淋病

（七）头孢哌酮钠

头孢氨苄

特点：1、3位硫代甲基四氮唑杂环

2、7位氨基上哌嗪二酮（同哌拉西林）

3、亲水性提高其抗菌性，显示良好的药代动力学性质

（八）硫酸头孢匹罗

特点；1、7位同头孢曲松（伯NH2，仲NHR，叔NR1R2）

2、3位甲基上引入含有正电荷季铵基团，能迅速穿透细菌的细胞壁，增强与青霉素结合蛋白（PBPs）结合，作用快，抗菌谱广。

3、季铵，故口服不吸收，注射

小结

词干：头孢

三、b-内酰胺酶抑制剂

经典的b-内酰胺类抗生素

非经典的b-内酰胺类：

碳青霉烯类、青霉烯、氧青霉烷类、单环b-内酰胺类

β-内酰胺酶是细菌产生的酶，使某些β-内酰胺类抗生素在未到达细菌作用部位之前被酶分解失活，是细菌产生耐药性的主要机制。设计酶抑制剂，解决耐药性按结构分两类

1、氧青霉烷类

克拉维酸钾

（1）第一个b-内酰胺酶抑制剂

作用机制特点：

自杀性机制的酶抑制剂，不可逆

（2）结构特点：氢化异噁唑，乙烯基醚，6位无酰胺侧链

（3）单独使用无效，与b-内酰胺类抗生素联合使用，如与阿莫西林的复方制剂

2、青霉烷砜类

舒巴坦钠

（1）结构：青霉烷酸，S氧化成砜，比克拉维酸稳定

（2）作用特点：广谱、不可逆竞争性

（3）口服吸收差，与氨苄西林1：2混合

（4）将氨苄西林与舒巴坦形成双酯结构的前体药物，称为舒他西林，体内水解，给出氨苄西林和舒巴坦。

他唑巴坦

三氮唑取代

抑酶谱的广度和活性都强于克拉维酸和舒巴坦

四、非经典的b-内酰胺类抗生素（共二类）

（一）碳青霉烯类

1、亚胺培南

（1）结构特点：去S为二氢吡咯环，3位S末端N-亚胺甲基，增加稳定性

（2）使用特点：单独使用时，受肾肽酶分解失活，需和酶抑制剂西司他丁钠合用

2、美罗培南

亚胺培南（亚胺甲基）

结构特点：3位吡咯烷杂环

使用特点：不被肾肽酶分解，对大多数β-内酰胺酶稳定

（二）单环b-内酰胺类

氨曲南

（1）第一个全合成的单环b-内酰胺抗生素

（2）N上连有强吸电子磺酸基

（3）2位甲基，增加对酶稳定性

（4）副作用小，不发生交叉过敏

第二节大环内酯类抗生素

本考点的学习方法

1、共有5个代表药：红霉素、琥乙红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素，不需要掌握结构式。

2、以红霉素为重点，掌握大环内酯类的结构特点、理化性质、稳定性、毒副作用及使用的注意事项

3、共同化学性质：酸碱不稳定，苷键水解，内酯环开环都降低活性。（结构改造后对

酸稳定）

4、其它4个药是红霉素结构修饰的耐酸抗生素,掌握各特点。

（一）红霉素红霉素A B C

1、结构特点

14 元红霉内酯环，环内无双键

偶数碳上6个甲基

9位羰基

5个羟基

环上羟基与糖形成苷

3位红霉糖

5位脱去氧氨基糖（碱性）

性质：酸碱不稳定，苷键水解，内酯环开环，都降低活性

2、只能口服，在酸不稳定，易被胃酸破坏，酸性条件下分子内脱水环合

酸分解反应涉及：

6-OH，9位羰基，

6位和9位进行修饰，得到半合成衍生物

结构修饰后耐酸的衍生物共4个

（二）琥乙红霉素

1、红霉素5位氨基糖的2”羟基琥珀酸单乙酯

2、胃酸中稳定且无苦味

（三）克拉霉素

1、对红霉素6位羟基甲基化，耐酸

2、血药浓度高而持久。

（四）罗红霉素

1、是红霉素9位肟的衍生物，增加对酸稳定性

2、改变生物利用度，口服较好，毒性较低（五）阿奇霉素

1、将N原子引入到大环，第一个环内含氮的15元环大环内酯

2、具很好药代动力学性质，在组织中浓度较高，半衰期长

第三节氨基糖苷类抗生素

本考点学习方法：

1、代表药物共4个，阿米卡星、硫酸依替米星、硫酸奈替米星、硫酸庆大霉素，不需要掌握结构式

2、以阿米卡星为代表，掌握氨基糖苷类结构特点、理化性质，稳定性、产生毒副作用的机制、产生耐药性的原因及使用的注意事项

3、其它4个药各自的特点

氨基糖苷抗生素结构特征、性质及毒性：

卡那霉素（非考点）

1、是氨基糖与氨基醇形成的苷

2、◆氨基碱性，可形成盐；

◆含多个羟基，为极性化合物，水溶性较高；

◆具有旋光性，

3、对肾有毒性，引起不可逆耳聋（儿童毒性更大）

4、细菌产生钝化酶（三种），易导致耐药性

一、阿米卡星

卡那霉素（非考点）

1、阿米卡星是卡那霉素引入羟基丁酰胺基（有立体位阻，突出优点是对各种转移酶都稳定，不易形成耐药

2、引入的α-羟基丁酰胺对其抗菌活性很重要，含手性碳，构型为L-（-）型活性强，L-（-）型活性＞DL（±）型＞D-（＋）型

二、硫酸奈替米星（新）

特点：1、N-乙基保护不被各种转移酶破坏，对耐药菌特别敏感，但仍会被氨基糖苷乙酰化酶破坏。

2、耳毒性和肾毒性发生率低，程度也轻

三、硫酸依替米星

为新一代半合成氨基糖苷类抗生素，我国自主研发的一类新药。

耳、肾毒性发生率和严重程度与奈替米星相似

四、硫酸庆大霉素

混和物，广谱，可产生耐药性，对耳和肾毒性较卡那霉素小。

第四节四环素类抗生素

本考点学习方法：

1、广谱抗生素，对立克次体、滤过性病毒和原虫也有作用，有耐药性和毒副作用

2、代表药物共5个，盐酸四环素、盐酸土霉素、盐酸多西环素、盐酸米诺环素、盐酸美他环素，需要掌握结构式

3、以盐酸四环素为代表，掌握四环素类结构、理化性质、稳定性、产生毒副作用的机制及使用注意事项

4、其它4个药比照四环素，各自的特点

一、盐酸四环素

二、盐酸土霉素

1、氢化并四苯基本骨架（四个环）；2位酰胺基，4位二甲氨基，6位甲基和羟基。四环素5位H，土霉素—OH

4、化学性质及毒性：

对酸碱均不稳定

（1）酸性条件下，C-6上羟基和C-5a上氢发生消除，生成无活性脱水物

（2）酸性条件下，C-4上二甲氨基发生差向异构化，差向异构体，毒性大（毒性原因之一）

（3）碱性条件下，C-6上羟基发生分子内亲核进攻，导致C环开环，生成内酯

（4）羟基、烯醇羟基、羰基与金属螯合生成不溶性络合物，如钙离子形成四环素牙，孕妇儿童不宜服

6位羟基除去，得到稳定的半合成四环素（多西环素、美他环素）

三、盐酸多西环素

四环素

6位去羟基（有甲基），稳定提高、广谱

四、盐酸美他环素

6位去羟基（有亚甲基）稳定

立克次体、支原体、衣原体

五、盐酸米诺环素

1、结构特点：四环素脱去6位甲基和羟基，7位引入二甲氨基，对酸很稳定