药剂学 散剂和颗粒剂

第二章散剂和颗粒剂

一、粉体学简介

（一）粉体学的概念

粉体学是研究固体粒子集合体（称为粉体）的表面性质、力学性质、电学性质等内容的应用科学。

由于在散剂、颗粒剂、片剂和胶囊剂等固体制剂的生产中需要对原辅料进行粉碎、过筛和混合等处理，以改善粉体性质，使之满足工艺操作和制剂加工的要求，所以粉体的各方面性质在固体制剂中占有较为重要的地位。

（二）粉体的性质

1.粉体的粒子大小和粒度分布及其测定方法

（1）粉体的粒子大小和粒度分布：粉体的粒子大小是粉体的最基本性质，它对粉体的溶解性、可压性、密度、流动性等均有显著的影响，从而影响药物的溶出、吸收等。

粒子大小的常用表示方法有：

①定方向径，即在显微镜下按同一方向测得的粒子径；

②等价径，即粒子的外接圆的直径；

③体积等价径，即与粒子的体积相同球体的直径，可用库尔特计数器测得；

④筛分径，即用筛分法测得的直径，一般用粗细筛孔直径的算术或几何平均值来表示；⑤有效径，即根据沉降公式（Stock’s方程）计算所得的直径，因此又称Stock’s径；

式中，D-有效径，ρp ，ρ1-分别表示被测粒子与溶剂的密度；η-溶液的黏度；h-粒子沉降距离；t-沉降时间。

粉体的大小不可能均匀一致，而是存在着粒度分布的问题，分布不均会导致制剂的分剂量不准、可压性变化以及粒子密度变化等问题。因此，研究粒度分布同样具有重要的意义。

常用频率分布表示各个粒径相对应的粒子占全体粒子群中的百分比。现代计算机的应用则为测量带来方便。频率分布可用方块图来表示，可以非常直观的看出粒子大小的分布情况，如图所示。

（2）粉体粒径的测定方法：

①显微镜法：可以测定O.5～100μm级粒径。具有统计学意义一般需测定200至500个粒子；

②电感应法（如库尔特计数法）：是在测定管中装入电解质溶液，将粒子群混悬在电解质溶液中，测定管壁上有一细孔，孔电极间有一定电压，当粒子通过细孔时，由于电阻发生改变使电流变化并记录于记录器上，最后可将电信号换算成粒径。可以用该方法求得粒度分布。本法可以用于测定混悬剂、乳剂、脂质体、粉末药物等的粒径分布；

③沉降法：是根据Stock’S方程求出粒子的粒径，适用于100μm以下的粒径的测定，常用Andreasen 吸管法；

④筛分法：是使用最早、应用最广的粒径测定方法。它是将筛按孔径大小顺序上下排列，将一定量粉体样品置于最上层，在一定的震动频率下振动一定时间，称量各个筛号上的粉体重量，求得各筛号上不同粒径的百分数。常用测定范围在45μm以上。

2.粉体的比表面积

比表面积是表征粉体中粒子粗细以及固体吸附能力的一种量度。粒子的表面积不仅包括粒子的外表面积，还包括由裂缝和孔隙形成的内部表面积。

直接测定粉体比表面积的常用方法有气体吸附法。

3.粉体的孔隙率

孔隙率是粉体层中总空隙所占有的比率。总空隙包括粉体内空隙和粉体间空隙。粉体的充填体积（V）为粉体的真体积（Vt）、粉体内部空隙体积（V内）、粉体间空隙体积（V间）之和。

空隙率的测定方法有压汞法、气体吸附法等。

4.粉体的密度

由于颗粒空隙定义的不同，粉体密度具有不同的含意，它可由三种方式来表示：

（1）真密度：是粉体质量m除以不包颗粒内外空隙的体积求得的密度（m/Vt）。

（2）粒密度：是粉体质量m除以包括颗粒内空隙在内的体积所求得的密度（m/V内）。

（3）松密度：是粉体质量m除以该粉体所占容器的体积求得的密度（m/V，V=Vt+V内+V间），亦称堆密度。

5.粉体的流动性

粉体的流动性对颗粒剂、胶囊剂、片剂等制剂的重量差异影响较大，是影响产品质量的重要环节。

（1）休止角

休止角是粉体堆积层的自由斜面与水平面形成的最大角。常用的测定方法有注入法，排出法，倾斜角法等，如图所示。即tanθ=高度/半径。

休止角越小，摩擦力越小，流动性越好，一般认为θ≤40°时可以满足生产流动性的需要。

（2）流出速度

流出速度是将粉体加入于漏斗中测定全部粉体流出所需的时间。

调节流出速度可以通过制粒、还可以选择加入一定量的粗粉、选用球形粒子、适当干燥、在粉体中加

入1%～2% 40μm左右滑石粉、微粉硅胶等助流剂，但过多的助流剂反而增加阻力。

6.粉体的吸湿性

药物粉末置于湿度较大的空气中时易发生不同程度的吸湿现象以至于出现粉末的流动性下降、固结等现象，甚至会影响到药物的稳定性。水溶性药物和水不溶性药物的吸湿性明显不同。

具有水溶性的药物粉末在相对较低湿度环境时一般吸湿量较小，但当相对湿度提高到某一定值时，吸湿量急剧增加，此时的相对湿度被称作临界相对湿度（CRH）。CRH越小则越易吸湿，反之，则不易吸湿。

几种水溶性药物混合后，其吸湿性有如下特点：“混合物的CRH约等于各药物CRH的乘积，即

CRH AB≈CRH A×CRH B，而与各组分的比例无关”。例如，葡萄糖和抗坏血酸钠的CRH值分别为82%和71%，按上述Elder假说计算，两者混合物的CRH值为58.3%，而实验测得值为57%，基本相符。

水不溶性药物的吸湿性在相对湿度变化时，缓慢发生变化，没有临界点。水不溶性药物的混合物的吸湿性具有加和性。

7.粉体的润湿性

粉体的润湿性对片剂、颗粒剂等对固体制剂的崩解性、溶解性等具有重要意义。粉体的润湿性由接触角表示。接触角最小为0°，最大为180°。接触角越小，则粉体的润湿性越好。

测定粉体接触角可以将粉体压缩成平面，水平放置后滴上液滴直接由量角器测定。或者利用Washburn 公式设计实验计算接触角：

式中，h为t时间内液体上升的高度，γ1，η各表示液体的表面张力与黏度，r为粉体层内毛细管半径。

（三）粉体学在药剂学中的应用

作为原料药，粒子大小易被忽视，但做成制剂，则须符合一定的要求。药物颗粒大小能影响制剂的外观质量、色泽、味道、含量均匀度、稳定性和生物利用度等。

粒度与药物吸收关系密切，特别是溶解度小或溶解速度低的药物。

地高辛粒径为3.7μm时比粒径为22μm时的体外溶解速率快3倍，体内血药水平高31%。灰黄霉素粒径在20μm以上时没有药效；如欲达到相同药效，所需粒径2.6μm的剂量仅为粒径10μm的一半。

有刺激性的药物，粒度愈小，刺激性愈大，如呋喃妥因用微粉制成的片剂，对胃肠道激性大，改用过150目筛的粉末作原料，呕吐等胃肠道副反应明显下降。

稳定性差的药物，粒子太细，分解加快。某些长效制剂，药物在较长时间内缓慢释放和吸收，需要有较大的粒度。长效、中效、速效胰岛素锌混悬注射剂，系通过调节胰岛素锌复合物结晶颗粒大小比例来实现。

吸收不受溶解速率限制的药物，如水溶性大和某些弱碱性药物，粒度大小不关重要，因为碱性药物的吸收经常受胃排空速率的限制，而不受溶解速率的限制。

缓释制剂控制粒子大小可以控制表面积大小，粒子大，表面积小，药物吸收减慢，药效可以延长。混悬液的粒子一般控制在10μm以下。

二、散剂

（一）散剂的概念和特点

散剂（powders）系指药物或与适宜的辅料经粉碎、均匀混合制成的干燥粉末状制剂，分为口服散剂和局部用散剂。

一般可用以下三种方法对散剂进行分类：

①按组成药味多少，可分为单散剂与复散剂；

②按剂量情况，可分为分剂量散与不分剂量散；

③按用途，可分为溶液散、煮散、吹散、内服散、外用散等。例如，小儿清肺散供口服使用，而痱子粉则是一种外用散剂。这种古老的传统固体剂型，在化学药品（西药）中应用的不多，但在中药制剂中仍有一定的应用。

这是因为散剂具有以下一些特点：

①粉碎程度大，比表面大、易分散、起效快；

②外用覆盖面大，具保护、收敛等作用；

③制备工艺简单，剂量易于控制，便于小儿服用；

④贮存、运输、携带比较方便。

（二）散剂的制备

散剂制备的一般工艺流程是：

1.物料前处理

2.粉碎

3.筛分

4.混合

5.分剂量

6.质量检查

7.包装储存

1.物料前处理在固体剂型中，通常是将药物与辅料总称为物料，故而，所谓的物料前处理是指将物料处理到符合粉碎要求的程度，如果是西药，应将原、辅料充分干燥，以满足粉碎要求；如果是中药，则应根据处方中的各个药材的性状进行适当的处理，使之干燥成净药材以供粉碎。

2.粉碎

（1）粉碎的概述与意义：粉碎是使将大块物料破碎成较小的颗粒或粉末的操作过程，其主要目的是减少粒径、增加比表面积。

粉碎的意义在于：

①细粉有利于固体药物的溶解和吸收，可以提高难溶性药物的生物利用度；

②细粉有利于固体制剂中各成分的混合均匀，混合度与各成分的粒径有关；

③有利于提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散性，提高制剂质量与药效；

④有助于从天然药物中提取有效成分等。

必须注意粉碎过程可能带来的不良作用，如粉尘污染、热分解、爆炸、黏附与凝聚性的增大、堆密度的减少、晶型转变等。

（2）粉碎的机理、方法及设备

①粉碎机理

物质依靠其分子间的内聚力而聚结成一定形状的块状物。粉碎过程主要依靠外加机械力的作用破坏物质分子间的内聚力来实现的。由于被粉碎物料迅速恢复弹性变形时以热能释放能量，所以粉碎操作经常伴随温度上升。

粉碎过程常用的外加力有：冲击力（impact）、压缩力（compression）、剪切力（cutting）、弯曲力（bending）、研磨力（rubbing）等。被处理物料的性质、粉碎程度不同，所需施加的外力也不同。冲击、压碎和研磨作用对脆性物质有效，纤维状物料用剪切方法更有效；粗碎以冲击力和压缩力为主，细碎以剪切力、研磨力为主；要求粉碎产物能产生自由流动时，用研磨法较好。实际上多数粉碎过程是上述的几种力综合作用的结果。

②粉碎方法

干法粉碎、湿法粉碎、单独粉碎、混合粉碎、低温粉碎、流能粉碎等，较常用的方法是干法粉碎和湿法粉碎；干法粉碎是将药物干燥到一定程度（一般是使水分小于5%）后粉碎的方法，而湿法粉碎是指在药物粉末中加入适量的水或其他液体再研磨粉碎的方法，这样“加液研磨法”可以降低药物粉末之间的相互吸附与聚集，提高粉碎的效率。

粉碎方法也可以根据被粉碎物料的性质、产品粒度的要求以及粉碎设备等不同条件分为：

A.闭塞粉碎与自由粉碎

闭塞粉碎是在粉碎过程中，已达到粉碎要求的粉末不能及时排出而继续和粗粒一起重复粉碎的操作。这种操作，粉末成了粉碎过程的缓冲物或“软垫”，影响粉碎效果，能量消耗比较大，常用于小规模的间歇操作。

自由粉碎是在粉碎过程中已达到粉碎粒度要求的粉末能及时排出而不影响粗粒的继续粉碎的操作。这种操作，粉碎效率高，常用于连续操作。

B.开路粉碎与循环粉碎

开路粉碎是连续把粉碎物料供给粉碎机的同时不断地从粉碎机中把已粉碎的细物料取出的操作。即物料只通过一次粉碎机完成粉碎的操作。该法操作简单，粒度分布宽，适合于粗碎或粒度要求不高的粉碎。

循环粉碎是经粉碎机粉碎的物料通过筛子或分级设备使粗颗粒重新返回到粉碎机反复粉碎的操作。本法操作的动力消耗相对低，粒度分布窄，适合于粒度要求比较高的粉碎。

C.干法粉碎与湿法粉碎

干法粉碎是使物料处于干燥状态下进行粉碎的操作。在药品生产中多采用于法粉碎。

湿法粉碎是指在药物中加入适量的水或其他液体进行研磨的方法。由于液体对物料有一定渗透力和劈裂作用而有利于粉碎，即降低颗粒间的聚结，降低能量消耗，提高粉碎能力。湿法操作可避免操作时粉尘飞扬，减轻某些有毒药物或刺激性药物对人体的危害。

D.低温粉碎低温粉碎是利用物料在低温时脆性增加、韧性与延伸性降低的性质以提高粉碎效果的方法。对于温度敏感的药物、软化温度低而容易形成“饼”的药物、极细粉的粉碎常需低温粉碎。固体石蜡的粉碎过程中加入干冰，使低温粉碎取得成功。

E.混合粉碎两种以上的物料一起粉碎的操作叫混合粉碎。混合粉碎可避免一些黏性物料或热塑性物料在单独粉碎时粘壁和物料间的聚结现象，可将粉碎与混合操作同时进行。

③粉碎设备

A.球磨机

球磨机的结构与粉碎机理非常简单，是最普通的粉碎设备之一，已有100多年的历史。如图所示。

它粉碎效率高、密闭性好、粉尘少，所以适应范围很广，既可进行干法粉碎也可进行湿法粉碎；既可粉碎毒剧药品、贵重药品、吸湿性或刺激性强的药品，也可对易氧化药品在充入惰性气体条件下进行粉碎，还可以在无菌条件下粉碎眼用、注射用药物；对结晶性药物、硬而脆的药物来说，球磨机的粉碎效果尤佳，一般均能获得可过200目筛的极细粉。

B.冲击式粉碎机

冲击式粉碎机对物料的作用力以冲击力为主，适用于脆性、韧性物料以及中碎、细碎、超细碎等，应用广泛，因此具有“万能粉碎机”之称。其典型的粉碎结构有锤击式和冲击柱式。

C.气流式粉碎机

亦称为流能磨，它的粉碎动力来源于高速气流，常用于物料的微粉碎，因而具有“微粉机”之称。气流式粉碎机如图所示。

气流粉碎机的粉碎有以下特点：①可进行粒度要求为3～20μm超微粉碎；②由于高压空气从喷嘴喷出时产生焦耳-汤姆逊冷却效应，故适用于热敏性物料和低熔点物料粉；

③设备简单、易于对机器及压缩空气进行无菌处理，可适用于无菌粉末的粉碎；④和其他粉碎机相比粉碎费用高，但粉碎药物的粒度要求高时还是值得的。

D.胶体磨

胶体磨为湿法粉碎机。物料在对接在一起的定子和转子间的缝隙中受剪切力的作用而被粉碎成胶体状。粉碎产物在旋转转子的离心作用下从缝隙中排出。胶体磨常用于混悬剂与乳剂等分散系的粉碎。

E.滚压粉碎机

物料通过压轮间的速度与物料的塑性有关，物料为稀糊状时粉碎作用与胶体磨相同。

3.筛分

筛分是将粒子群按粒子的大小、密度、带电性以及磁性等粉体学性质进行分离的方法。筛分法是借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法，操作简单、经济而且分级精度较高，是医药工业中应用最为广泛的粒子分级操作方法。

筛分的目的概括起来就是为了获得较均匀的粒子群，或者是筛除粗粉取细粉，或者是筛除细粉取粗粉，或者是筛除粗、细粉取中粉等。这对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。

筛分用的药筛按其制作方法分两种，一种为冲眼筛，又称模压筛，系在金属板上冲出圆形的筛孔而成。另一种为编织筛，是具有一定机械强度的金属丝（如不锈钢丝、铜丝、铁丝等），或其他非金属丝（如丝、尼龙丝、绢丝等）编织而成。编织筛的优点是单位面积上的筛孔多、筛分效率高，可用于细粉的筛选。

我国工业用标准筛常用“目”数表示筛号，即以每一英寸（25.4mm）长度上的筛孔数目表示，由于所用筛线的直径不同，筛孔的大小也有所不同，因此必须注明孔径的具体大小，常用μm表示。例如每英寸有100个孔的筛号标记为100目筛，能通过100目筛的粉末称100目粉。

《中国药典》所用的药筛，选用国家标准的R40/3系列，其筛号与筛孔内径（平均值）、目号的关系如下：

为了便于区别固体粉末的大小，在《中国药典》2010年版二部凡例中把固体粉末分为六个等级，如下：最粗粉指能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20%的粉末；

粗粉指能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40%的粉末；

中粉指能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60%的粉末；

细粉指能全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于95%的粉末；

最细粉指能全部通过六号筛，并含能通过七号筛不少于95%的粉末；

极细粉指能全部通过八号筛，并含能通过九号筛不少于95%的粉末。

制剂工程中常采用筛网运动方式使粒子运动，且根据筛面的运动方式分为旋转筛、摇动筛、旋动筛以及振动筛等。旋动使筛面在偏心轴的带动下进行水平旋转运动，振动使筛面在电磁或机械力的作用下进行上下往复运动。为了使物料充分运动常同时采用几种运动方式。

4.混合与分剂量

把两种以上组分的物质均匀混合的操作统称为混合，其中包括固-固、固-液、液-液等组分的混合，混合操作以含量的均匀一致为目的。但混合的物系不同、目的不同，所采用的操作方法也不同。本节主要介绍固体的混合，即固-固粒子的混合。

医药固体微粉具有以下特点：

①粉体的种类多；

②粒子的形状、大小、表面粗糙度不均匀；

③粒度、密度小，附着性、凝聚性、飞散性强；

④混合成分多，有时可达数十种；

⑤微量混合时，最少成分的混合比率（稀释倍率）较大等对混合操作带来一定难度。

合理的混合操作是保证制剂产品质量的重要措施之一。

（1）混合机理简介：混合机内粒子经随机的相对运动完成混合，混合机理概括起来由Lacey（1954）提出的三种运动方式。

①对流混合是固体粒子群在机械转动的作用下，产生较大的位移时进行的总体混合；

②剪切混合是由于粒子群内部力的作用结果，产生滑动面，破坏粒子群的凝聚状态而进行的局部混合；

③扩散混合是相邻粒子间产生无规则运动时相互交换位置所进行的局部混合，当颗粒在倾斜的滑动面上滚下来时发生。

上述的三种混合方式在实际的操作过程中并不是独立进行，而是相互联系的。必须注意，不同粒径的自由流动粉体以剪切和扩散机理混合时常伴随分离而影响混合程度。

（2）混合方法与设备：研磨混合法适用于小量药物的混合，常用器械为研钵。实验室常用的混合方法有搅拌混合、研磨混合、过筛混合。对于含有剧毒药品、贵重药品或各组分混合比例相差悬殊的情况应采用“等量递增”的原则进行混合。在大批量生产中的混合过程，多采用使容器旋转或搅拌的方法使物料发生整体和局部的移动而达到混合目的。固体的混合设备大致分类为两大类，即容器旋转型和容器固定型。

①容器旋转型混合机是靠容器本身的旋转作用带动物料上下运动而使物料混合的设备。

A.水平圆筒型混合机是筒体在轴向旋转时带动物料向上运动，并在重力作用下往下滑落的反复运动中进行混合（见下图）。操作中最适宜转速为临界转速的70%～90%；最适宜充填量或容积比（物料容积/混合机全容积）约为30%。

B.V型混合机由两个圆筒成V型交叉结合而成。操作中最适宜转速可取临界转速的30%～40%；最适宜充填量为30%。该混合机顶部加料，底部出料，可密闭操作，改善环境，减轻劳动强度，且适于混合润湿、黏性物料粉末。

C.双锥型混合机系在短圆筒两端各与一个锥型圆筒结合而成，旋转轴与容器中心线垂直。混合机内的物料的运动状态与混合效果类似于V型混合机。

②容器固定型混合机是物料在容器内靠叶片、螺带或气流的搅拌作用进行混合的设备。搅拌槽型混合机是常用的容器固定型混合机，这种混合机亦可适用于造粒前的捏合（制软材）操作。

（3）影响混合效果的因素及防止混合不匀的措施

①组分的比例基本等量且状态、粒度相近的二种药粉混合，经一定时间后即可混匀，但数量差异悬殊、组分比例相差过大时，则难以混合均匀，此时应该采用等量递加混合法（又称配研法）混合，即量小药物研细后，加入等体积其他药物细粉混匀，如此倍量增加混合至全部混匀，再过筛混合即成。

②组分的密度性质相同、密度基本一致的二种药粉容易混匀，但若密度差异较大时，应将密度小（质轻）者先放入混合容器中，再放入密度大（质重）者，这样可避免密度小者浮于上面或飞扬，密度大沉于底部而不易混匀。

③组分的吸附性与带电性通常可加少量表面活性剂克服，也有用润滑剂作抗静电剂，如阿司匹林粉中加0.25%～0.5%的硬脂酸镁具有抗静电作用。

④含液体或易吸湿性的组分常用吸收剂有磷酸钙、白陶土、蔗糖和葡萄糖等。若有易吸湿性组分，则应针对吸湿原因加以解决：如含结晶水（会因研磨放出结晶水引起湿润），则可用等摩尔无水物代替；若是吸湿性很强的药物（如胃蛋白酶等），则可在低于其临界相对湿度条件下，迅速混合，并密封防潮包装；若组分因混合引起吸湿，则不应混合，可分别包装。

⑤含可形成低共熔混合物的组分将二种或二种以上药物按一定比例混合时，在室温条件下，出现的润湿与液化现象，称做低共熔现象。此现象的产生不利于组分的混合。药剂调配中常见的可发生低共熔现象的药物有水合氯醛、萨罗（水杨酸苄酯）、樟脑、麝香草酚等，例如，将45%樟脑（熔点179℃）与55%萨罗（熔点42℃）混合时，形成的低共熔混合物的熔点降低为6℃，在室温时即液化。

（4）分剂量：将混合均匀的散剂，按重量要求分成等重份数的过程叫分剂量。

常用方法有目测法，重量法，容量法三种。机械化生产多用容量法分剂量。为了保证剂量的准确性，应对药粉的流动性、吸湿性、密度差等理化特性进行必要的实验考查。

5.质量检查散剂的质量除了与制备工艺有关以外，还与散剂的吸湿性密切相关。因此，我们将在下述的“（三）散剂的质量检查与散剂的吸湿性”中重点介绍这部分内容。

（三）散剂的质量检查与散剂的吸湿性及实例

1.质量检查在药典中收载了散剂的质量检查项目，主要有：

（1）粒度：除另有规定外，局部用散剂照下述方法检查，粒度应符合规定。

检查法取供试品10g，精密称定，置七号筛，筛上加盖，并在筛下配有密合的接受容器。照“粒度测定法”（《中国药典》2010年版二部附录Ⅸ E第二法，单筛分法）检查，精密称定通过筛网的粉末重量，应不低于95%。

（2）外观均匀度：取供试品适量，置光滑纸上，平铺约5cm2，将其表面压平，在亮处观察，应呈现均匀的色泽，无花纹与色斑。

（3）干燥失重：除另有规定外，取供试品，照“干燥失重测定法”（《中国药典》2010年版二部附录ⅧL）测定，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过2.0%。

（4）装量差异：单剂量包装的散剂装量差异限度，应符合表有关规定。

表散剂装量差异限度要求

凡规定检查含量均匀度的散剂，可不进行装量差异的检查。多剂量包装的散剂，照《中国药典》附录中的“最低装量检查法”检查，应符合规定。用于烧伤或创伤的局部用散剂，照《中国药典》附录中的“无菌检查法”检查，应符合规定。此外，还应按《中国药典》附录中的“微生物限度检查法”作卫生学检查，并应符有关规定。

2.散剂的吸湿性及防范措施

散剂的重点在于防潮。

当空气中的水蒸气分压大于药物粉末本身产生的饱和水蒸气压时，固体药物粉末将吸附水分子，这种现象一般称为吸湿。药物的这种吸湿特性可用吸湿平衡曲线来表示，即先求出药物在不同湿度下的（平衡）吸湿量，再以吸湿量对相对湿度作图，即可绘出吸湿平衡曲线，如图；

它们分别表示了水溶性、非水溶性药物（或辅料）的吸湿平衡曲线。由图可见，水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时，吸湿量急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为临界相对湿度（CRH），水溶性药物均有固定的CRH值。

测定CRH有如下意义：

①CRH值可作为药物吸湿性指标，一般CRH愈大，愈不易吸湿；

②控制生产、贮藏的环境条件，应将生产以及贮藏环境的相对湿度控制在药物CRH值以下以防止吸湿；

③为选择防湿性辅料提供参考，一般应选择CRH值大的物料作辅料。

散剂一般均应密闭贮藏，含挥发性或易吸湿性组分的散剂，尤应密封包装。但用于包装的材料有多种，其透湿性并非十分理想，一般可用透湿系数（P）来评价包装材料的透湿性，P小者，防湿性能好。

表一些包装材料的透湿系数P

例1：一般散剂（冰硼散）

处方：

冰片50g 硼砂（炒）500g 朱砂60g 玄明粉500g

制法：以上四味，朱砂水飞或粉碎成极细粉，硼砂粉碎成细粉，将冰片研细，与上述粉末及玄明粉配研，过筛，混合，即得。

注解：①朱砂主含硫化汞，为粒状或块状集合体，色鲜红或暗红，具光泽，质重而脆，水飞法可获极细粉。玄明粉系芒硝经风化干燥而得，含硫酸钠不少于99%；②本品朱砂有色，易于观察混合的均匀性。本品用乙醚提取，重量法测定，冰片含量不得少于3.5%；③本品具清热解毒、消肿止痛功能，用于咽喉疼痛，牙龈肿痛，口舌生疮。吹散，每次少量，一日数次。

例2：含低共熔物成分的散剂（痱子粉）

处方：

滑石粉67.7% 水杨酸1.4% 氧化锌6.O% 硼酸8.5% 升华硫4.0% 麝香草酚0.6% 薄荷0.6% 薄荷油0.6% 樟脑0.6% 淀粉10%

制法：先将麝香草酚、薄荷和樟脑研磨形成低共熔物，与薄荷油混匀，另将升华硫、水杨酸、硼酸、氧化锌、淀粉、滑石粉共置球磨机内混合粉碎成细粉，过100～120目筛。将此细粉置混合筒内（附有喷雾设备的混合机），喷入含有薄荷油的上述低共熔物，混匀，过筛，即得。

注解：①本品中麝香草酚、薄荷、樟脑在混合时发生低共熔，在本处方的制备工艺中利用此现象，以便将它们与其他药物混合均匀；②滑石粉、氧化锌等用前宜灭菌；③本品有吸湿、止痒及收敛作用，适用于汗疹、痱子等。

例3：倍散

倍散是在小剂量的剧毒药中添加一定量的填充剂制成的稀释散，以利于下一步的配制。稀释倍数由剂量而定：剂量0.1～0.01g可配成10倍散（即9份稀释剂与1份药物均匀混合的散剂），0.01～0.001g配成100倍散，0.001g以下应配成1000倍散。配制1000倍散时应采用逐级稀释法。

三、颗粒剂

（一）颗粒剂的概念和特点

颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂。颗粒剂可分为可溶颗粒（通称为颗粒）、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。供口服用。

混悬颗粒系指难溶性固体药物与适宜辅料制成一定粒度的干燥颗粒剂。临用前加水或其他适宜的液体振摇即可分散成混悬液供口服。除另有规定外，混悬颗粒应进行溶出度检查。

泡腾颗粒系指含有碳酸氢钠和有机酸，遇水可放出大量气体而呈泡腾状的颗粒剂。泡腾颗粒中的药物应是易溶性的，加水产生气泡后应能溶解。有机酸一般用枸橼酸、酒石酸等。泡腾颗粒应溶解或分散于水中后服用。

肠溶颗粒系指采用肠溶材料包裹颗粒或其他适宜方法制成的颗粒剂。肠溶颗粒耐胃酸而在肠液中释放活性成分，可防止药物在胃内分解失效，避免对胃的刺激或控制药物在肠道内定位释放。肠溶颗粒应进行释放度检查。

缓释颗粒系指在规定的释放介质中缓慢地非恒速释放药物的颗粒剂。缓释颗粒应符合缓释制剂的有关要求并应进行释放度检查。

控释颗粒系指在规定的释放介质中缓慢地恒速释放药物的颗粒剂。控释颗粒应符合控释制剂的有关要求并应进行释放度检查。

（二）颗粒剂的制备

颗粒剂的制备工艺与片剂的制备工艺相似，但不需压剂成片，而是将制得的颗粒直接装入袋中。现将颗粒剂的一般制备工艺简介如下（详见第三章）：

①制软材将药物与适当的稀释剂（如淀粉、蔗糖或乳糖等）、崩解剂充分混匀，加入水或其他黏合剂后制成软材。

②制湿颗粒将软材用手工或机械挤压通过筛网，即可制得湿颗粒。除了上述这种传统过筛制粒的方法以外，近年来已有许多新的制粒方法和设备应用于生产实践，其中最典型就是流化（沸腾）制粒，亦称为“一步制粒法”——将物料的混合、粘结成粒、干燥等过程在同一设备内一次完成。制得的颗粒大小均匀，外观圆整，流动性好。

③湿颗粒的干燥除了流化（或喷雾制粒法）制得的颗粒已被干燥以外，其他方法制得的颗粒必须再用适宜的方法加以干燥，以除去水分、防止结块或受压变形。常用的方法有箱式干燥法、流化床干燥法等。

④整粒与分级在上述的干燥过程中，某些颗粒可能发生粘连，甚至结块。因此，要对干燥后的颗粒给予适当的整理，以使结块、粘连的颗粒散开，得到大小均匀一致的颗粒，这就是整粒的过程。一般采用过筛的办法整粒和分级。

⑤装袋将制得的颗粒直接装入袋中即可。

（三）颗粒剂的质量检查

1.外观颗粒剂应干燥，粒径大小均匀，色泽一致，无吸潮、结块、潮解等现象。

2.粒度除另有规定外，照“粒度和粒度分布测定法”（《中国药典》2010年版二部附录Ⅸ E第二法双筛分法）检查，不能通过一号筛与能通过五号筛的总和不得超过供试量的15%。

3.干燥失重除另有规定外，照“干燥失重测定法” （《中国药典》2010年版二部附录Ⅷ L）测定，于105℃干燥至恒重，含糖颗粒应在80%减压干燥，减失重量不得过2.0%。

4.溶化性除另有规定外，可溶颗粒和泡腾颗粒照下述方法检查，溶化性应符合规定。

可溶颗粒检查法取供试品10g，加热水200ml，搅拌5分钟，可溶颗粒应全部溶化或轻微浑浊，但不得有异物。

泡腾颗粒检查法取单剂量包装的泡腾颗粒3袋，分别置盛有200ml水的烧杯中，水温为15～25摄氏度，应迅速产生气体而成泡腾状，5分钟内颗粒均应完全分散或溶解在水中。

混悬颗粒或已规定检查溶出度或释放度的颗粒剂，可不进行溶化性检查。

5.装置差异单剂量包装的颗粒剂装量差异限度，应符合下表有关规定。

凡规定检查含量均匀度的颗粒剂，可不进行装量差异的检查。多剂量包装的颗粒剂，照《中国药典》附录中的“最低装量检查法”检查，应符合规定。

表颗粒剂装量差异限度要求