(完整版)厄贝沙坦氢氯噻嗪片-R-1801-10立项调研报告

厄贝沙坦氢氯噻嗪片-R-1801-10立项调研报告

目录

1.基本信息 (4)

1.1注册分类 (4)

1.2药品名称 (4)

1.3分子结构（厄贝沙坦） (4)

1.4分子结构（氢氯噻嗪） (4)

1.5BCS分类 (4)

1.6剂型及规格（全球上市沙坦类） (5)

1.7适应症 (5)

1.8用法用量 (5)

2.药物特点与作用机理 (6)

3.不良反应 (6)

4.药动学参数 (6)

5.参比制剂选择 (7)

5.1品种国内外研发历史沿革与目前使用情况 (7)

5.1.1品种国内外上市状态 (7)

5.1.2国外使用情况（包括临床使用情况与销售情况） (7)

5.1.3美国食品药品管理局《经过治疗等效性评价批准的药品》（橙皮书）

和日本《医疗用医药品品质情报集》（橙皮书）参比制剂收载情况 (8)

5.1.4国内使用情况（包括临床使用情况与销售情况） (8)

5.2国内上市情况 (8)

5.2.1国内该品种批准规格、文号情况 (8)

5.2.2原研产品进口情况 (8)

5.2.3原研地产化产品上市情况 (8)

5.2.4国际公认的同种药物进口情况 (8)

5.2.5国际公认的同种药物地产化产品上市情况 (8)

5.3参比制剂选择结论 (8)

5.4其他需要说明的问题 (8)

6.国内已申报情况 (9)

7.知识产权分析 (9)

8.项目技术评估 (9)

8.1原料来源的可靠性与合法性 (9)

8.2制剂工艺及技术分析 (9)

8.3质量标准来源 (9)

9.市场前景 (9)

9.1抗血压总体市场 (9)

9.2市场状态 (9)

10.经济效益分析 (9)

10.1药学研究成本 (9)

10.1.1原辅料成本 (9)

10.1.1.1对照品 (10)

10.1.1.2参比制剂 (10)

10.1.1.3试剂耗材 (10)

10.1.1.4试验仪器及设备 (11)

10.2临床试验成本 (11)

10.2.1预BE (11)

10.2.2BE (11)

10.3预算表 (11)

10.4年毛利润估算 (12)

11.研究计划 (12)

1.基本信息

1.1注册分类

4类

1.2药品名称

中文通用名：厄贝沙坦氢氯噻嗪片

英文通用名：Irbesartan and Hydrochlorothiazide Tablets

主成分化学名：略

1.3分子结构（厄贝沙坦）

结构式：

分子式：C25H28N6O

分子量：428.53

CAS：138402-11-6

1.4分子结构（氢氯噻嗪）

结构式：

分子式：C7H8ClN3O4S2

分子量：297.74

CAS：58-93-5

1.5BCS分类

厄贝沙坦2类或氢氯噻嗪4或3类

其他品种：氯沙坦1或3类，坎地沙坦酯2类，替米沙坦2类，缬沙坦2类，奥美沙坦酯2类

1.6剂型及规格（全球上市沙坦类）

⑴厄贝沙坦氢氯噻嗪片剂：75/12.5，150/12.5，300/12.5,300/25mg；

⑵氯沙坦钾氢氯噻嗪片剂：50/12.5，100/12.5,100/25mg；

⑶缬沙坦氢氯噻嗪片剂：80/12.5mg；

⑷坎地沙坦片剂：4,8mg；

⑸奥美沙坦酯氢氯噻嗪片剂：20/12.5mg。

1.7适应症

1.8用法用量

常建议的初始剂量和维持剂量为每日150mg，饮食对服药无影响。一般情况下，厄贝沙坦150mg每天一次比75mg能更好地控制24小时的血压。

本品每日1次，空腹或进餐时使用，用于治疗单用厄贝沙坦或氢氯噻嗪不能有效控制血压的患者。

推荐患者可对单一成份（即厄贝沙坦或氢氯噻嗪）进行调整。

下列情况下可以考虑由单一成份直接转为固定复方治疗：

本品150/12.5mg复方可以用于单独使用氢氯噻嗪或厄贝沙坦150mg不能有效控制血压的患者。

本品300/12.5mg复方可以用于单独使用厄贝沙坦300mg或使用150mg/12.5mg复方不能有效控制血压的患者。

本品300/25mg复方可以用于使用安博诺300mg/12.5mg不能控制血压的患者。

2.药物特点与作用机理

本品是一种血管紧张—II受体拮抗剂即厄贝沙坦和噻嗪类利尿剂氢氯噻嗪组成的复方药。该复方具有降血压协同作用，比其中任何单一药物成分的降压作用都更有效。

厄贝沙坦是一种强力的、口服有效的选择性血管紧张素—II受体（AT1亚型）拮抗剂。不管血管紧张素—II的来源或合成途径如何，它能阻断所有由AT1受体介导的血管紧张素—II的作用。其对血管紧张素—II受体（AT1）选择性拮抗作用导致了血浆肾素和血管紧张素—II水平的升高和血浆醛固酮水平的降低。给予无电解质紊乱的患者单独使用推荐剂量的厄贝沙坦时，血清钾不会受到明显影响。厄贝沙坦不抑制血管紧张素转换酶（ACE激肽酶II）在该酶的作用下能生成血管紧张素—II，也能将缓激肽降解为无活性代谢物。厄贝沙坦的活性不需要代谢激活。氢氯噻嗪是一种噻嗪类利尿剂。噻嗪类利尿剂降压机制还没有完全明确。它能影响肾小管对电解质的重吸收机制，直接增加钠和氯的排泄（大致等量）。氢氯噻嗪减少血液容量，增加血浆肾素活性，增加醛固酮的分泌从而增加尿液中钾和碳酸氢盐的排泄和减低血清中钾的水平。联合使用厄贝沙坦能通过阻断肾素—血管紧张素—醛固酮系统，逆转与利尿剂有关的钾的丢失。氢氯噻嗪的利尿作用在服药后2小时开始，峰效应出现在大约4小时，并能持续大约6-12小时。

3.不良反应

在高血压患者安慰剂对照试验中，不良反应总发生率在厄贝沙坦/氢氯噻嗪组与安慰剂组间无差异。由于临床或实验室不良事件而终止治疗的发生率，厄贝沙坦/氢氯噻嗪治疗组要低于安慰剂处理组。不良事件发生与剂量（在推荐的剂量范围内）、性别、年龄、种族或治疗周期无关。

4.药动学参数

合并使用厄贝沙坦和氢氯噻嗪对其中任何一种药品的药代动力学特性没有影响。厄贝沙坦和氢氯噻嗪是口服有效的药物，它们发挥活性不需要生物转化。口服本品后，其绝对生物利用度在厄贝沙坦和氢氯噻嗪分别为60-80%和50-80%。进食不影响本品的生物利用度。口服厄贝沙坦和氢氯噻嗪后血浆峰浓度分别为1.5-2小时和1-2.5小时。

厄贝沙坦血浆蛋白的结合率大约为96%，几乎不和血细胞结合，其分布容积为53-93升。氢氯噻嗪血浆蛋白结合率为68%，表观分布容积为0.83-1.141/kg。

厄贝沙坦的药代动力学在10-600mg范围内呈线性和剂量相关性。当口服剂量大于600mg时，其吸收与剂量不成比例；其机理尚不明确。机体总清除率和肾清除率分别为157-176ml/min和3.0—3.5ml/min，厄贝沙坦的终末消除半衰期为11-15小时。按每日一次的服药方法，三天内达到稳态血浆浓度。重复每日一次给药后血浆内积极蓄有限（<20%）。在一项研究中观察到女性高血压患者厄贝沙坦的浓度较高。然而，其半衰期和积蓄没有差异。女性患者不需药物剂量调整。厄贝沙坦的峰浓度（Cmax）和曲线下面积（AUC）值在老年人（≥65岁）比年轻人（18-40岁）稍高，然而终末半衰期没有明显改变。老年患者也不需要调整

剂量。

氢氯噻嗪的平均血浆半衰期为5-15小时。

口服或静脉给予14C标记的厄贝沙坦后，血液循环内80-82%的放射性来自原型的厄贝沙坦。厄贝沙坦在肝脏经与葡萄糖醛酸结合和氧化而被代谢。口服主要的代谢物为葡萄糖醛酸结合型厄贝沙坦（大约为6%）。体外实验显示厄贝沙坦主要由细胞色素P450酶CYP2C9氧化代谢，CYP3A4几乎没有作用。厄贝沙坦及其代谢产物由胆道和肾脏排泄。口服或静脉给予14C厄贝沙坦后大约20%的放射性可在尿液中回收，其余排泄在粪便中。不足2%的剂量以原型在尿液中排泄。氢氯噻嗪不被代谢，但很快经肾脏排泄。至少口服剂量的61%在24小时内以原型排泄。氢氯噻嗪可通过胎盘，但不能通过血脑屏障，可被分泌人乳汁。

5.参比制剂选择

5.1品种国内外研发历史沿革与目前使用情况

5.1.1品种国内外上市状态

厄贝沙坦由赛诺菲（Sanofi）研发，首先于1997年8月27日获得欧洲药物管理局（EMA）批准，之后于1997年9月30日获得美国食品药品管理局（FDA）批准，于2008年4月16日获得日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准。由赛诺菲在欧洲和美国上市，商品名分别为Aprovel和Avapro。目前单方美国21个文号，复方66条；欧盟上市221条，日本上市19条。全球72个国家上市。

5.1.3美国食品药品管理局《经过治疗等效性评价批准的药品》（橙皮书）和

日本《医疗用医药品品质情报集》（橙皮书）参比制剂收载情况

美国橙皮书注明参比制剂为赛诺菲公司。

5.1.4国内使用情况（包括临床使用情况与销售情况）

2016年中国18岁及以上成人高血压患病率为25.2%，每年新增患病人数

1000万左右。目前全国高血压患者人数已超过3亿。600亿元市场，沙坦类36%，

地平类32%。国内片剂医保乙类，销售额10亿元。

5.2国内上市情况

5.2.1国内该品种批准规格、文号情况

5.2.2原研产品进口情况

赛诺菲进口：进口批准片剂：75/12.5,150/12.5,300/12.5,300/25mg。

5.2.3原研地产化产品上市情况

赛诺菲地产。

5.2.4国际公认的同种药物进口情况

赛诺菲公司生产进口。

5.2.5国际公认的同种药物地产化产品上市情况

在欧美日上市品种较多。

5.3参比制剂选择结论

参比制剂选择进口品种为主。

5.4其他需要说明的问题

标准收载在英国、美国、欧洲等药典。

6.国内已申报情况

国内目前批准4家生产；申请一致性评价8家。

7.知识产权分析

专利已过期。

8.项目技术评估

8.1原料来源的可靠性与合法性

8.2制剂工艺及技术分析

片剂：略

8.3质量标准来源

进口标准和BP、EP和USP标准。

9.市场前景

9.1抗血压总体市场

9.2市场状态

目前目标市场为10亿元。

10.经济效益分析

10.1药学研究成本

10.1.1原辅料成本

10.1.1.4试验仪器及设备

10.2临床试验成本

10.2.1预BE

有，参见FDA指导原则10.2.2BE

有，参见FDA指导原则10.3预算表

注：中国目前主要销售的是150/12.5mg和75/6.25mg两种规格。

10.4年毛利润估算

11.研究计划

附件：

1、一致性评价工作节点安排