药物的肝脏毒性
药物的肝脏毒性
关键词药物性肝损害药物性肝损害机制肝损害个体差异肝损害诊治
近年来,有两种药物因其肝脏毒性被美国食品与药物管理局从市场撤出,药物的肝毒性再次受到公众关注。据美国统计,被批准进入市场的药物从市场撤出的最常见原因是肝毒性作用;同时,一半以上的急性肝衰竭由于不当用药引起。因此,本文对药物的肝脏毒性作一综述。
药物在肝脏的生物学转化
肝脏担负着几乎所有外来物质的代谢、解毒作用,大多数药物在吸收时是脂溶性的,易通过肠道表面而被吸收。在肝细胞中,药物发生生物学转化成为水溶性物质,并进一步与葡萄糖苷酸或硫酸盐、谷胱苷肽结合,由肝细胞膜上的转运蛋白输送至血浆或胆汁发挥作用,经肾脏或胃肠道排出体外。氧化反应参与了肝脏的生物学转化过程,细胞色素P450系统在其中起重要作用[1 ] 。
药物所致肝脏损害的类型
一般来说,在规范使用时多数药物都是安全的,每1 000至100 000例患者中仅有1 例发生药物导致的肝损伤。肝毒性作用与用药患者的个体差异有关,不同种类或同一种类不同药物的肝损伤作用不尽相同。多数情况下,首次用药距离肝损发生的时间为5 至90 天不等,一旦药物性肝损出现,继续用药往往导致患者死亡。而异烟肼有所不同,如果肝脏损害轻微,继续服药患者常可自行缓解,但再次用药则发生严重的药物反应。而乙酰氨基酚的肝毒性呈剂量依赖性,用药剂量往往决定患者的预后。此外,患者的年龄、性别、体重指数等也影响药物的肝脏代谢过程,同时使用的其他药物或食物、患者的生理状态(如怀孕、伴发肝脏、肾脏疾病等) 等也
对预后起重要作用。女性似乎更容易发生药物导致的肝脏损害,对乙酰氨基酚的肝脏损害患者中有79 %为女性,由于个体差异导致的药物反应也有73 %是女性,具体原因尚不清楚。此外,苯巴比妥、苯妥英、乙醇、吸烟等均可诱导肝酶改变血药浓度,导致肝毒性作用。
肝脏的损伤机制
至少有六种机制参与了药物的肝毒性作用,由于损伤的细胞器不同,肝损害的表现也不相同。细胞色素P450 参与的高能反应使药物与细胞内的某些蛋白共价结合,导致相应的功能失调,引起离子梯度消失、ATP 减少、肌动蛋白断裂,最终细胞肿胀、溶解[2 ,3 ] 。有些药物作用于胆小管上的转运蛋白,引起胆管阻塞、胆汁淤积 ,但此时很少发生肝细胞损害[4 ] 。某些转运蛋白遗传缺陷( 如multidrug2resistance2associated protein 3 ,MRP3) 的患者在使用激素治疗时导致淤胆加重,因此该类患者服用含雌激素的药物应特别慎重。少数情况下,患者还合并有细胞内病变,因此胆酸的毒性作用逐渐累积,引发细胞损伤。一旦胆管细胞受损,
将导致持续性淤胆,即所谓“胆管消失综合征”。药物成分一般均为小分子物质,不引发免疫反
应。但是在有高能反应参与的生物学转化过程中,药物可能与某些酶共价结合,形成加合物(adduct) 。如果加合物足够大,就可能诱发免疫反应,导致抗体形成(抗体介导的细胞毒性作用) 或T 细胞介导的细胞溶解作用[5 ] ,引发炎症反应和肝脏中毒。在免疫损伤的同时还可出现细胞程序性死亡(凋亡) ,肿瘤坏死因子( TNF) 及Fas 途径破坏肝脏细胞,导致
细胞皱缩、核碎裂 [6 ] 。致凋亡的受体酶一旦被药物激活,便可与细胞内的自我保护途径竞争,其作用的相对强弱最终决定细胞凋亡还是存活。药物也可能损伤细胞的线粒体,破坏脂肪酸氧化和能量产生。药物与呼吸链中的酶或线粒体DNA 结合或使其失功时,发生氧化应激,继发无氧酵解,导致乳酸合成增加、三酰甘油沉积 [7 ] 。脂肪肝最常见于滥用酒精,但药物作用也可导致。肝脏中的其他细胞也可成为药物的作用靶,如Kupffer 细胞,一旦激活后便加重肝脏损伤[8 ] 。储脂细胞(stellate cell) 、巨噬细胞等也能放大药物的肝毒性作用,并导致纤维化反应和肉芽肿形成。化疗药物能够损伤静脉窦的内皮细胞,引起静脉闭塞[9 ] 。激素治疗可能诱导肝细胞去分化,导致腺瘤甚至癌肿形成[10 ] 。
发病机制
为何并非所有患者均出现药物的肝脏毒性表现? 目前认为,由于个体差异(而非用药不当) 造成的药物反应过程是由一连串的偶然事件组成的,即“多点攻击(multihit ) ”。例如同工酶的遗传差异使其在药物代谢过程中可能产生毒性产物,但一般不引起严重的药物反应[11 ] 。而且,有些患者表现药物的肝毒性作用呈现逐渐加重又自发缓解的现象,说明机体本身还存在自我保护机制,可抑制或阻碍毒性过程。即使激活了免疫反应,因细胞表面的主要组织相容性复合体(MHC) 受体不同,也可能出现免疫增强或免疫抑制[12 ] 。药物与受体的结合受HLA表型的影响,而后者由不同的个体的特异性基因型调节。药物加合物的抗原呈递作用还依靠HLA 的空间构造,而后者因遗传背景不同也有差异。细胞表面的新抗原成分可能寿命很短,但当机体再次与药物接触时这些抗原成分可立即被重新合成。在免疫反应后期,某些因素可能改变反应结局,如白介素210 ( IL210) 或TNF2α,其基因表达不同可能放大或抑制免疫损伤。例如一种特异性IL210启动子的表型可以抑制IL210 的分泌, 使辅助性Th2 细胞诱导的免疫反应下调,引发双氯芬酸的毒性作用[13 ] 。而TNF2α的表型差异可能是对乙酰氨基酚产生肝毒性作用的决定因素[14 ] 。此外,最近发现xenobiotic constitutive androstane 受体可能也是对乙酰氨基酚导致肝脏毒性的一个关键分子,这方面的研究可能使我们发现对非免疫介导的肝脏损伤的新的治疗方法[15 ] 。以上过程说明,药物导致的肝脏损伤要经过细胞器损伤、细胞坏死、凋亡及随后一系列免疫反应的激活,因此个体差异导致的药物反应具有罕见性、严重性和不可避免性的特征。但是,有可能在将来通过监测药物的基因多态性确定患者的遗传背景,避免药物的肝毒性反应。
临床表现
药物导致的肝毒性反应最常见的是肝细胞的中2重度损伤,临床表现类似于病毒性肝炎,患者有不适、黄疸和转氨酶升高。大多数患者无明显的过敏体征。但每种药物的肝毒性反应可略有不同。如果患者以肝细胞受损为主,则转氨酶可升高五倍以上;而在胆汁淤积综合征中,碱性磷酸酶和胆红素上升为主要表现。急性肝衰竭多在用药一周后出现,也可能出现更晚,尤其在已有肝脏中毒表现后还继续服药的患者中容易出现。药物导致肝脏中毒而致患者死亡的案例亦不少见。老年患者似乎更易发生肝毒性反应,但尚无相关文献报道。个体差异导致的肝脏损伤由于个体差异造成的药物的肝毒性反应有其相应的特点。一般而言,主要累及整个肝小叶的肝细胞受损,伴不同程度的坏死、凋亡。典型的肝炎表现在首次用药数天或数周后出现,即使撤药后也可能持续存在、进行性发展。肝脏活检对于确定诊断无明显帮助。过敏反应也有某些药物的副作用是强烈的过敏反应。如磺胺类药物可以引起患者发热、皮疹和嗜酸细胞增多。苯妥英中毒也能出现相
似症状,并导致淋巴结肿大和严重的肝细胞损伤,这一系列表现被称作“反应代谢综合征”, 治疗效果相当缓慢[16 ] 。这种过敏反应的迁延过程提示抗原成分在肝细胞表面可以存在数周至数月,因此给治疗带来了困难。可见,药物导致肝脏损害的早期做到快速诊断、立即撤药是防治的关键。即使患者缺乏明显的过敏体征或外周血嗜酸细胞增多,肝活检标本就可能已经出现了嗜酸性细胞浸润和肉芽肿形成。胆管损伤如果患者表现为胆汁淤积,说明药物的毒性作用已累及胆管。一旦造成胆管的不可逆损伤,患者可以出现严重的皮肤搔痒和黄疸。
诊断与治疗
对临床上不能解释的肝功能不全必需考虑药物损伤的可能。然而确定其具体原因非常困难。首先需详细询问病史,包括患者的用药史及基础疾病史,如有无病毒性肝炎、低血压或过量饮酒。必要时行B 超检查或血清学检查帮助诊断。在肝脏损伤的过程中可能有多种因素或多种药物参与,有时很难辨别其因果关系。诊断时需结合患者肝脏损伤距离首次用药的间隔时间(一般为5 至90 天不等) 、停药后的病情变化(药物导致的肝脏损伤多在停药后数周内逐渐好转) 、同时存在的危险因素,如嗜酒、怀孕、高龄,以及同时服用的其他药物。另外,还应充分考虑患者是否存在其他导致肝脏损害的因素,如病毒性肝炎等。有些患者还具有某种药物的中毒史,对确定诊断也很有帮助。只有当无法确认肝脏损害为药物所致、且无合适的替代治疗时,才可谨慎的再次使用相同药物。治疗药物性肝脏损害的关键是早期发现、早期撤药,包括一切可能引起肝脏损害或怀疑是致病原的药物。对于出现严重过敏反应的患者可以使用糖皮质激素治疗,但是并无对照性的研究结果证实其疗效。胆汁淤积性肝脏损害也可采用去氧胆酸治疗,但也无相应文献确定疗效。对乙酰氨基酚中毒引起的肝脏损伤除了可以使用N2乙酰半胱氨酸外,亦无其他特效药物。如果患者出现凝血障碍或肝性脑病,可以进行肝脏移植。
药物对慢性肝病患者的毒性作用
肝病患者是否更易于发生药物性肝损害? 还是肝病患者的酶活性降低,使药物的肝毒性下降? 事实上,这两种猜测均不全面。即使在肝病晚期时,仍有许多肝酶可发挥作用,尤其是参与结合反应的酶。例如,细胞色素P450 的同工酶2C19 在严重肝病时可明显下降,但同工酶2D6 几乎不受影响[17 ,18 ] ;在非酒精性脂肪性肝炎中,细胞色素P450 2E1 水平还明显增高, 可能加重对乙酰氨基酚的肝脏毒性[19 ,20 ] 。而且,在肝硬化患者中,由于纤维化增加了血流和肝细胞的距离,这类患者的药物代谢速度仅是正常人的一半[21 ] 。总体而言,并非所有肝病患者都易发生药物性肝损害,但也有例外。丙型肝炎患者接受抑制骨髓的治疗时,容易发生静脉闭塞性疾病[22 ] 。如果HIV感染的患者同时存在B 型和C 型肝炎病毒的潜在感染,在使用高强度的抗逆转录病毒治疗时容易发生肝脏损害[23 、
24 ] 。对于已有肝硬化表现的患者使用肝毒性药物,可以导致肝功能失代偿
[25 ] 。因此,对必须采用这些药物治疗的患者,医生必须万分谨慎,避免发生严重后果。
综上所述,各种药物均可造成肝脏的毒性作用,在避免不当用药的同时,更需关注个体差异造成的药物中毒。早期诊断、早期停药是避免严重后果的关键因素。归根结底,预防药物的肝脏毒性作用需要临床工作者高度的责任心和丰富的知识背景。
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抗肿瘤药物的毒副作用及其处理详细篇
抗肿瘤药物的毒副作用及其处理-－-详细篇
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抗肿瘤药物的毒副作用及其处理--－详细篇.ｔxｔ成熟不是心变老，而是眼泪在眼里打转却还保持微笑。把一切平凡的事做好既不平凡,把一切简单的事做对既不简单。化疗是肿瘤治疗三大手段之一。很多病友因为对化疗的毒副作用不清楚，充满恐惧从而无法配合治疗，今天开始，我就化疗药物的毒副作用及其处理，逐一进行解释。 在化疗过程中，最常遇到的副作用是骨髓抑制，通常的说法是血常规白细胞数低。其实化疗药物引起的骨髓抑制不仅仅表现在外周血白细胞的降低，还有可能出现血小板、血红蛋白的降低。一般而言:化疗后通常粒细胞减少发生较快,血小板减少次之，而贫血发生较晚。就时间来看,化疗结束开始算,一周内白细胞逐渐降低,到化疗结束后第7-10天，降至最低点。而后骨髓造血开始恢复。因此化疗结束后一周内，病人因尽量待在屋内,即使外出也需要戴口罩,家里要减少不必要的探视。 我们先来说说骨髓抑制中的粒细胞减少。 除长春新碱、博莱霉素、左旋门冬酰胺酶外，大多数抗癌药对白细胞影响较大，并且出现的早晚和持续的时间不同，如氮芥、环磷酰胺等表现为近期毒性作用，大剂量冲击治疗时停药后3－４天白细胞开始下降。有些药物如长春花碱、甲氨喋呤、羟基脲等,则多在用药后10-14天白细胞开始下降，第20天开始回升，表现为中期毒性作用。而丝裂霉素、卡氮芥、环己亚硝脲、甲基苄肼、６-巯基嘌呤及马利兰等在用药后3周才出现白细胞下降，4-６周后有所回升，表现为延期毒性作用。 粒细胞减少的主要后果为严重感染，严重感染与粒细胞减少的程度和持续时间有关。所以，在临床用药时要注意尽量不要对造血系统近期、中期和延期毒性反应的抗癌药物联合应用。每次疗程前及治疗中定期复查血象,并据此调整药量。当粒细胞降低于1.０×109／L,并且持续7天以上,发生严重感染的机会明显啬,此时病人无论有无发热,均可予预防性抗菌素治疗,新鲜血输注。如病人出现发热,应及时做血培养和可疑感染部位的培养，并尽快联合使用有效的广谱抗菌药物。 近年来，临床开始应用基因重组的集落刺激因子配合舯瘤化疗,取得了很好的效果。G-C ＳＦ和GM-CSF刺激粒细胞／单核细胞的形成和向外周血释放，能显著减轻化疗药物引起的骨髓抑制，加快外周血象的恢复。 2．血小板减少
药物的肝脏毒性
药物的肝脏毒性 关键词药物性肝损害药物性肝损害机制肝损害个体差异肝损害诊治 近年来,有两种药物因其肝脏毒性被美国食品与药物管理局从市场撤出,药物的肝毒性再次受到公众关注。据美国统计,被批准进入市场的药物从市场撤出的最常见原因是肝毒性作用;同时,一半以上的急性肝衰竭由于不当用药引起。因此,本文对药物的肝脏毒性作一综述。 药物在肝脏的生物学转化 肝脏担负着几乎所有外来物质的代谢、解毒作用,大多数药物在吸收时是脂溶性的,易通过肠道表面而被吸收。在肝细胞中,药物发生生物学转化成为水溶性物质,并进一步与葡萄糖苷酸或硫酸盐、谷胱苷肽结合,由肝细胞膜上的转运蛋白输送至血浆或胆汁发挥作用,经肾脏或胃肠道排出体外。氧化反应参与了肝脏的生物学转化过程,细胞色素P450系统在其中起重要作用[1 ] 。 药物所致肝脏损害的类型 一般来说,在规范使用时多数药物都是安全的,每1 000至100 000例患者中仅有1 例发生药物导致的肝损伤。肝毒性作用与用药患者的个体差异有关,不同种类或同一种类不同药物的肝损伤作用不尽相同。多数情况下,首次用药距离肝损发生的时间为5 至90 天不等,一旦药物性肝损出现,继续用药往往导致患者死亡。而异烟肼有所不同,如果肝脏损害轻微,继续服药患者常可自行缓解,但再次用药则发生严重的药物反应。而乙酰氨基酚的肝毒性呈剂量依赖性,用药剂量往往决定患者的预后。此外,患者的年龄、性别、体重指数等也影响药物的肝脏代谢过程,同时使用的其他药物或食物、患者的生理状态(如怀孕、伴发肝脏、肾脏疾病等) 等也 对预后起重要作用。女性似乎更容易发生药物导致的肝脏损害,对乙酰氨基酚的肝脏损害患者中有79 %为女性,由于个体差异导致的药物反应也有73 %是女性,具体原因尚不清楚。此外,苯巴比妥、苯妥英、乙醇、吸烟等均可诱导肝酶改变血药浓度,导致肝毒性作用。 肝脏的损伤机制 至少有六种机制参与了药物的肝毒性作用,由于损伤的细胞器不同,肝损害的表现也不相同。细胞色素P450 参与的高能反应使药物与细胞内的某些蛋白共价结合,导致相应的功能失调,引起离子梯度消失、ATP 减少、肌动蛋白断裂,最终细胞肿胀、溶解[2 ,3 ] 。有些药物作用于胆小管上的转运蛋白,引起胆管阻塞、胆汁淤积 ,但此时很少发生肝细胞损害[4 ] 。某些转运蛋白遗传缺陷( 如multidrug2resistance2associated protein 3 ,MRP3) 的患者在使用激素治疗时导致淤胆加重,因此该类患者服用含雌激素的药物应特别慎重。少数情况下,患者还合并有细胞内病变,因此胆酸的毒性作用逐渐累积,引发细胞损伤。一旦胆管细胞受损, 将导致持续性淤胆,即所谓“胆管消失综合征”。药物成分一般均为小分子物质,不引发免疫反 应。但是在有高能反应参与的生物学转化过程中,药物可能与某些酶共价结合,形成加合物(adduct) 。如果加合物足够大,就可能诱发免疫反应,导致抗体形成(抗体介导的细胞毒性作用) 或T 细胞介导的细胞溶解作用[5 ] ,引发炎症反应和肝脏中毒。在免疫损伤的同时还可出现细胞程序性死亡(凋亡) ,肿瘤坏死因子( TNF) 及Fas 途径破坏肝脏细胞,导致
常见保肝护肝药简介
常见保肝护肝药一览表 药名：复方保肝宁 Proheparum comp(普罗海派尔) 功能：临床适用于脂肪肝，急慢性肝炎、胆囊炎以及作为酒精与食物中毒，使用麻醉剂后的肝脏保护剂。 药名：肝宝 Bilsan 功能：临床可作为肝炎及黄疽病之补剂，及用于消化系统失调、胃肠胀气、胆囊切除后要长期服用，以促进肝脏胆汁的分泌等。 注意事项：急性严重肝炎及胆管阻塞患者禁用。 药名：肝立健 Simepar 功能：可用于慢性肝炎、初期肝硬变等。另外对服用某些对肝细胞有掼害的药物时，可兼服本品保肝。 药名：肝隆 Hepaloges 功能：临床可用于急慢性肝炎或退行性病变、脂肪肝、肝硬化、肝源性便秘等，还可用于胆手术后的治疗。 注意事项：严重肾功能损伤和肝昏迷禁用。 药名：肝素钙 Heparin Calcium 功能：临床适用于病毒性肝炎，包括急性黄疽型肝炎、慢性肝炎、重症肝炎等，以及肺气的治疗。 注意事项：少数患者注射后可有局部疼痛、红肿、鼻出血等不良反应。但并不严重，不影响治疗严重外伤、外伤性出血性休克、脑内或颅内出血等患者禁用。 药名：肝炎灵(山豆根注射液) 功能：临床可用于急慢性病毒性肝炎，尤其是乙型慢性活动性的迁延性肝炎的治疗。 注意事项：用后少数患者可有口干、喉痒感、轻度头晕一般并不严重。 药名：核糖核酸 Ribonucleic Acid 功能：临床可用于治疗慢性迁延性肝炎、慢性活动性肝炎及肝硬化等。
药名：黄芩甙 Baicalin 功能：临床可用于急性、迁延性、慢性肝炎等。 药名：克劳酸 Guronsan 功能：故本品临床可用于急慢性肝炎、肝硬变、食物中毒、药物中毒等。也可用于风湿病、关节炎等。 药名：利度卡丁 Reduzdyn(沥毒停) 作用机理：为德国生产的一种复方制剂。本品能促进机体细胞的氧化还原过程及调节酶促过程。具有保护肝细胞、中和毒素，促进核酸代谢及促进肝细胞再生等作用。 功能：临床适用于急性肝炎、感染和中毒性肝疾病及职业性疾病、瘙痒和辐射病等。 药名：利肝能 Liverall 功能：临床可用于急慢性肝炎、脂肪肝、肝硬变、黄疽及其它肝脏疾病和中风后遗症、脑溢血、脑硬化、动脉硬化、高血压、心肌疾患等。 注意事项：服用后可有恶心、眩晕等一过性不良反应。为此服药后宜暂时平卧少时，注射时注意应缓慢注入。 药名：磷酸胆碱 Phosphorylcholine(氯磷胆碱) 功能：临床适用于慢性活动型和迁延性肝炎、急性黄疽型或无黄疽型肝炎，还可用于肝硬化、肝脂肪浸润及肝中毒等的治疗。 注意事项：用后个别患者可有轻度恶心、皮疹等停药后即可消失。 药名：乳清酸氨咪酰胺Orazamide(阿卡明、安肝灵) 功能：临床适用于急慢性肝炎、脂肪肝、肝硬化及黄恒型肝炎。 注意事项：偶可有食欲不振、嗳气等胃肠道方面的不良反应。 药名：水飞蓟素Si1ymarin(益肝灵、利阻灵、西利马灵、利肝隆、利肝素) 功能：临床可用于急性黄疽型肝炎、慢性肝炎及迁延性肝炎，也用于胆结石黄疽及慢性咳嗽等。 注意事项：本品不良反应很少，个别可有头晕、恶心等。
8药物对肝脏的毒性作用
药物对肝脏的毒性作用 第一节肝脏损伤的生理学和形态学基础 肝脏是药源性组织损伤的主要靶器官之一，常常是首当其冲受损的靶器官。 一、肝脏的生理学基础: 1、参与糖、脂肪、蛋白质三大物质的代谢、分泌胆汁，激素、内源性废物代谢等。 2、过滤作用： 肝的解毒作用、药物代谢、吞噬防御功能 二、肝脏损伤的形态学基础: 肝的基本结构单位—肝小叶(hepatic lobule) ρ肝脏组织构成单位,多达50万-100万个; ρ中心有一条中心靜脈，周围分布著放射狀的肝细胞索; ρ肝细胞之间为肝血窦，由内皮细胞衬覆而成。 三、肝脏易受药物损伤的原因（参见教材） 由其生理学功能、组织学特点所决定。 第二节肝毒物及其分类 凡能引起肝损伤的物质均可称为肝毒物（hepatotoxicant ). 一、按毒性机制分为： 1、体质依赖性肝毒物：多见于药物，如磺胺、异烟肼。 2、真性肝毒物：多见化学物，个别药物。 ①直接肝毒物：如抗肿瘤药等。 可直接作用于肝细胞膜、细胞器膜或生物大分子的化学毒物，可导致肝细胞膜脂质过氧化、膜蛋白变形，使膜结构破坏，细胞死亡。 ②间接肝毒物：如乙醇、黄曲霉毒素等。 具有干扰细胞酶活性从而导致细胞内物质代谢紊乱的化学物，使细胞功能发生变化的化学物,进而导致肝毒性等。如乙醇诱导甘油三酯合成酶合成，导致脂肪酸合成增多，出现脂肪肝。 二、根据肝毒物的化学性质分为：
1、无机肝毒物：重金属类、CCl4等 2、有机肝毒物：生物毒物、药物等 第三节药物性肝损伤类型及机理 一、肝细胞死亡(hepatocyte death ) 1、细胞坏死 (necrosis) ：细胞的被动病死，称作“细胞他杀”。 细胞形态学表现为核与线粒体肿胀，细胞的质膜崩解（细胞膜、细胞器膜、核膜等），结构自溶，并引发急性炎症反应。 药/毒物引起肝细胞坏死的机制： （1）肝细胞膜脂质过氧化：如CCl4、对乙酰氨基酚 氧自由基与生物膜多不饱和脂肪酸的侧链及核酸等大分子物质起脂质过 氧化反应，形成脂质过氧化产物如丙二醛（Malonaldehyde, MDA）和4-羟基壬烯酸（4-hydroxynonenal，HNE），从而使细胞膜的流动性和通透性发生改变，最终导致细胞结构和功能的改变。 产生三氯甲烷自由基，非如在细胞色素P-450系统作用下，化学毒物CCl 4 甾体药物对乙酰氨基酚产生N-乙酰对位苯醌亚胺，可使细胞膜或亚细胞膜脂质发生过氧化，引起膜通透性增加，最终导致细胞死亡。 （2）与生物大分子结合：如抗肿瘤药、对乙酰氨基酚、可卡因等。 药物可与生物大分子如蛋白质、核酸、不饱和脂质发生共价结合，如氮芥引起DNA分子两条链在鸟嘌呤上的交联，使生物大分子功能丧失，导致细胞死亡。 （3)免疫反应：如氟烷类麻醉剂、利尿剂替尼酸、醋氨酚、呋喃坦丁等。 某些药物及其代谢产物可与肝细胞特异性蛋白结合，形成新抗原，诱导免疫反应。如氟烷引发的肝炎样综合征，系氟烷在P450作用下形成三氟乙酰基，三氟乙酰基和肝内蛋白结果，形成新抗原，激发机体产生抗体，激发免疫反应所致。 （4）钙内环境平衡失调：铅、镉等重金属 a.高Ca2+引发活性氧（ROS）的过度产生，再引致胞内Ca2+浓度增加，进一步引发ROS的过度产生。---恶性循环 b.高Ca2+激活钙依赖的磷脂酶，能引起膜磷脂的分解，在分解过程中产生游离脂肪酸、前列腺素、白三烯、溶血磷脂等，均对细胞产生毒害作用。---磷脂酶激活
(肝脏外科)科室常用药物
普外二 科室常用药 保肝药 阿拓木兰（还原型谷胱甘肽片） 本品适应于侵性乙理迪瑾疗?偶有食欲不振，恶心，呕吐，上腹痛等症状。 异甘草酸镁 畏一种肝细胞保护剂，具有抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用。适用于侵性病毒性肝炎，改善肝功能异常。 天晴甘美 适用于侵性病毒性肝炎。改善肝功能异常。 丁二磺酸腺昔蛋氨酸 适用于肝硬化前和肝硬化所致肝内胆汁淤积。适用于妊娠期肝内胆汁淤积。 祛痰抗呼吸道感染 盐酸氨澳索 祛痰药，有良好的黏痰溶解作用及润滑呼吸道作用，可促进肺表面活性物质的分泌、呼吸液的分泌和纤毛运动等。可促进呼吸道內部粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞留，因而显著促进排痰°适用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、侵性呼吸系统疾病。 沐舒坦 （同盐酸氨澳索） 来立信 乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液，用于急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作.弥漫性细支气管炎.支气管扩张合并感染、肺炎、扁桃体炎（扁桃体周脓肿） 雾化用药: 布地奈總 吸入用布地奈德混悬液，适应症为治疗支气管哮喘。可替代或减少口服类固醇治疗。建议在其它方式给予类固醇治疗不适合时应用吸入用布地奈德混悬液0
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川心并RVMA 爱全乐 异丙托澳鞍气雾剂，本品适用于预防和治疗与慢性阻塞性气道疾病相关的呼吸困难：侵性阻塞性支气管炎伴或不伴有肺气肿；轻到中度支气管哮喘。 博利康尼（特布他林） 用于治疗支气管哮喘，喘息性支气管炎，肺气肿等的药物。B2■受体兴奋剂，有支气管扩张作用。对支气管平滑肌有高度的选择性，对心脏的兴奋作用很小，无中枢性作用。用于支气管哮喘、喘息型支气管炎.阻塞性肺气肿和其他伴有支气管痉挛 的肺部疾病。尤其适用于伴有髙血压、冠心病等心血管疾病的哮喘患者。 护胃防胃肠道反应药 奥美拉坐 主要用于十二指肠溃疡，胃溃疡和反流性食管炎；静脉注射可用于消化性溃疡急性出血的治疗。与阿莫西林和克林霉素或与甲硝坐与克拉霉素合用，以杀灭幽门螺杆菌。 泮托拉坐 抗溃疡药物。泮托拉哇是一种不可逆的质子泵抑制剂，用于十二指肠溃疡、胃溃 疡、返流性食管炎和卓-艾综合症，特别是用于溃疡伴出血.呕吐或不能进食以及顽固性溃疡和急性胰腺炎。还可用于预防大手术或严重外伤引起的应激性溃疡。 舅复安 甲氧氯普胺，可用于因脑部肿瘤手术、肿瘤的放疗及化疗.脑外伤后遗症、急性颅脑损伤以及药物所引起的呕吐。对于胃胀气性消化不良、食欲不振.暧气、恶心、呕吐也有较好的疗效。 消炎药 舒普深 注射用头砲哌酮钠舒巴坦钠。适应症为单独应用本品适用于治疗由敏感细菌所引起的下列感染：上、下呼吸道感染；上.下泌尿道感染；腹膜炎、胆囊炎、胆管炎和其他腹腔内感染。（广谱抗菌）（不能和人血白蛋白同时滴注） 泰能 注射用亚胺培南西司他丁钠。广谱的抗生素，适用于多种病原体所致和需氧/厌氧菌引起的混合感染，治疗各种中度及重度感染；以及在病原菌未确定前的早期治疗。 氢化可的松抗炎作用为可的松的1. 25倍，也具有免疫抑制作用、抗毒作用、抗休克及一定的盐皮质激素活性等，并有留水.留钠及排钾作用。用于肾上腺功能不全所引起的疾病、类风湿性关节炎.风湿性发热、痛风.支气管哮喘等。用于过敏性皮炎、 ■伙7
抗肿瘤药物的毒副反应及防治
抗肿瘤药物的毒副反应及防治 抗肿瘤药物的毒性反应可分为近期毒性反应和远期毒性反应两大类。近期毒性反应一般指发生于给药后4周内所出现的毒性反应，又可分为局部反应和全身反应两大类。 一、局部反应 抗肿瘤药物的局部反应主要为抗肿瘤药物局部渗漏引起的组织反应或坏死及栓塞性静脉炎，与一部分抗肿瘤药物的组织刺激性有关。 一旦疑有外渗发生，应采取：1、停止输液2、限动肢体3、回抽外渗药物4、拔针5、外渗部位避免施压6、有指针时按不同药物，局部使用解毒剂7、按不同药物局部冷敷或热敷8、抬高肢体9、报告和记录10、局部用中药或硫酸镁。 静脉炎的处理防胜于治，药物应稀释到一定浓度，滴注时调节好滴速，选择深静脉或中央静脉置管均有意义。使用PICC对防止药物外渗有很好的预防作用。 二、全身反应 1.过敏反应过敏反应可分为局部和全身两种。局部反应表现为沿 静脉出现的风团、荨麻疹或红斑，常见于多柔比星和表柔比星，如静脉 使用氢化可的松或生理盐水后仍可继续用药，但速度宜慢。 在用药开始后15分钟内出现的症状或体征应视为全身过敏反应，可表现为颜面潮红，荨麻疹、低血压、紫绀等，需立即停止输液并作相应处理。 2.发热如以低剂量做试验，严密观察体温、血压、及时补液，使用退 热剂及激素，可避免严重后果。 3.造血系统反应由于半寿期的不同，最初常表现为白细胞特别是粒细 胞的减少，其次是血小板的减少，严重时血红蛋白也降低。仅有少数药物没有或少有骨髓抑制。 抗肿瘤药物引起的骨髓抑制的程度与患者个体骨髓储备能力关系密切。用药前有肝病、脾亢、接受过放射性核素内照射或过去曾行放/化疗者更易引起明显的骨髓抑制。化疗引起的骨髓抑制对于停药后2-3周恢复。
2015_年最新版《药物性肝损伤诊治指南》
「药物性肝损伤（DILI）」是临床极具挑战的难题，中华医学会消化病学分会曾在2007 年发布了「急性药物性肝损伤」诊治建议草案，内容仅针对急性DILI，2014 年7 月美国胃肠病学会（ACG）发布了首个药物性肝损伤临床实践指南，迈出了药物性肝损伤规范化诊治的第一步，然而该指南仅适用于特异质性肝损伤。 近期，中华医学会肝脏分会发布了国内首个药物性肝损伤指南，该指南同时适用于固有型DILI（InDILI）和特异质性DILI（IDILI）。下面就为大家总结一下本指南的要点。 流行病学 1. 我国尚缺乏面向普通人群的大规模DILI 流行病学数据，其主要原因为我国DILI 数据多来自医疗相关机构的门诊及住院患者，难以明确DILI 在人群中的确切发病率。 2. 明确指出DILI 的危险因素，包括宿主因素（遗传因素如药物代谢酶等的HLA 遗传多态性、非遗传因素如年龄、性别、妊娠、基础疾病等）、药物因素和环境因素（酒精、吸烟等）。 DILI 的耐受性、适应性及敏感性的定义 指南明确了DILI 耐受性、适应性以及敏感性的定义，耐受性是指个体在药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据；适应性是指个体在药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常；易感性是指个体在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不能呈现适应性缓解。准确区分上述概念对DILI 的治疗决策有重要意义。 发病机制 发病机制仍然分为药物及其代谢产物的直接肝毒性和特异质性肝毒性两大类，而亦有学者将其概括为药物及其代谢产物所致的「上游」事件以及肝脏靶细胞损伤通路和保护通路失衡构成的「下游」事件，目前观点倾向于认为「适应性免疫攻击」是最后的共同事件。
常见保肝护肝药一览表
常见保肝护肝药一览表 复方保肝宁Proheparum comp(普罗海派尔) 功能：临床适用于脂肪肝，急慢性肝炎、胆囊炎以及作为酒精与食物中毒，使用麻醉剂后的肝脏保护剂。 肝宝Bilsan 功能：临床可作为肝炎及黄疽病之补剂，及用于消化系统失调、胃肠胀气、胆囊切除后要长期服用，以促进肝脏胆汁的分泌等。 注意事项：急性严重肝炎及胆管阻塞患者禁用。 肝立健Simepar 功能：可用于慢性肝炎、初期肝硬变等。另外对服用某些对肝细胞有掼害的药物时，可兼服本品保肝。 肝隆Hepaloges 功能：临床可用于急慢性肝炎或退行性病变、脂肪肝、肝硬化、肝源性便秘等，还可用于胆手术后的治疗。 注意事项：严重肾功能损伤和肝昏迷禁用。
肝素钙Heparin Calcium 功能：临床适用于病毒性肝炎，包括急性黄疽型肝炎、慢性肝炎、重症肝炎等，以及肺气的治疗。 注意事项：少数患者注射后可有局部疼痛、红肿、鼻出血等不良反应。但并不严重，不影响治疗严重外伤、外伤性出血性休克、脑内或颅内出血等患者禁用。 肝炎灵(山豆根注射液) 功能：临床可用于急慢性病毒性肝炎，尤其是乙型慢性活动性的迁延性肝炎的治疗。 注意事项：用后少数患者可有口干、喉痒感、轻度头晕一般并不严重。 核糖核酸Ribonucleic Acid 功能：临床可用于治疗慢性迁延性肝炎、慢性活动性肝炎及肝硬化等。 黄芩甙Baicalin 功能：临床可用于急性、迁延性、慢性肝炎等。 克劳酸Guronsan
功能：故本品临床可用于急慢性肝炎、肝硬变、食物中毒、药物中毒等。也可用于风湿病、关节炎等。 利度卡丁Reduzdyn(沥毒停) 作用机理：为德国生产的一种复方制剂。本品能促进机体细胞的氧化还原过程及调节酶促过程。具有保护肝细胞、中和毒素，促进核酸代谢及促进肝细胞再生等作用。 功能：临床适用于急性肝炎、感染和中毒性肝疾病及职业性疾病、瘙痒和辐射病等。 利肝能Liverall 功能：临床可用于急慢性肝炎、脂肪肝、肝硬变、黄疽及其它肝脏疾病和中风后遗症、脑溢血、脑硬化、动脉硬化、高血压、心肌疾患等。 注意事项：服用后可有恶心、眩晕等一过性不良反应。为此服药后宜暂时平卧少时，注射时注意应缓慢注入。 磷酸胆碱Phosphorylcholine(氯磷胆碱) 功能：临床适用于慢性活动型和迁延性肝炎、急性黄疽型或无黄疽型肝炎，还可用于肝硬化、肝脂肪浸润及肝中毒等的治疗。 注意事项：用后个别患者可有轻度恶心、皮疹等停药后即可消失。
肝功能减低或肝脏疾病患者避免使用或慎用药物
肝功能减低或肝脏疾病患者避免使用或慎用药物 肝脏是许多药物代谢的主要场所，当肝功能不全时，药物代谢必然受到影响，药物的生物转化减慢，血中游离型药物增多，从而影响药物的使用效果并增加毒性。因此，必须减少用药剂量及用药次数，特别是使用肝毒性的药物时更需慎重。 一、肝功能不全患者用药会产生哪些影响 1. 对药物吸收的影响肝脏疾病时，肝脏内在清除率下降，药物不能有效地经过肝脏的首过作用，使主要在肝脏内代谢清除的药物生物利用度提高，同时，体内血药浓度明显增高而影响药物的作用，药物的不良反应发生率也可能升高。 2 .对药物在体内分布的影响药物在体内的分布主要通过与血浆蛋白结合而转运。当肝功能不全时，肝脏的蛋白合成功能减退，血浆中白蛋白浓度下降，这时药物的血浆蛋白结合率下降，血中结合型药物减少，游离型药物增加，使该药物的作用增强，不良反应也可能相应增加，尤其对蛋白结合率高的药物影响更为显著。 3 .对药物代谢的影响肝脏是药物代谢最重要的器官。当肝功能不全时，肝细胞的数量减少，肝细胞的功能受损，肝细胞多数药物酶的活性和数量都有不同程度减少，长期用药可 引起蓄积中毒。 肝功能不全患者常伴有低蛋白血症和高胆红素血症，使血液中非蛋白结合型药物浓度升高，常规剂量可使药效增强或发生毒性反应。有些药物的毒性不是由于剂量增大的缘故，而 是因为肝合成功能减退所造成。 对于肝功能不全患者，应该根据肝功能损害的程度及药动学特点调整药物剂量。一般来说，对于肝功能损害较轻者，静脉或短期口服给予安全范围较大的药物，可不必调整剂量或仅将药物剂量下调20％；，对于肝功能损害较重者，药物剂量应下调30％，以确保用药安 全。 二、肝功能不全患者用药原则 1.合理选药，熟悉所选药物对肝脏的毒性，以免加重患者肝脏负担 2.定期检查肝功能，以便决定用药时间的长短，及时调整治疗方案。 3.注意药物相互作用，特别应避免肝毒性药物合用。 4.肝功能不全而肾功能正常的病人可选用对肝毒性小，可通过肾脏排泄的药物。 5.初始用药宜小剂量，必要时进行血药浓度监测，实施个体化给药方案。
抗肿瘤药物心脏毒性
抗肿瘤药物心脏毒性
抗肿瘤药物也会对人体正常组织细胞造成损伤，导致多种毒副反应。这种毒副反应已引起广泛关注，尤其是心血管不良反应，近年来越来越引起人们的重视。抗肿瘤药物的心血管不良反应，其确切的机制尚未明了。严重的心血管毒性可危及患者生命甚至造成死亡，了解肿瘤内科治疗导致的心血管不良反应、可能的发生机制及药物治疗安全范围，有助于临床医生合理用药，尽可能避免或降低这类不良反应的发生，并能进行及时有效的处理。 靶向药物心血管不良反应：多种药物可发生，表现多样化目前，靶向治疗药物已在临床上得到广泛应用。虽然相对于细胞毒性药物而言，靶向治疗药物不良反应发生率较少，程度较轻，但心血管不良反应已经引起肿瘤学界的关注。2008年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，靶向治疗药物的心血管不良反应成为大会讨论的专题之一。美国学者Swain在题为“治疗肿瘤-保护心脏：现代肿瘤治疗的心血管毒性”的演讲中，对已经发表的各类相关文献进行总结后指出，各种靶向药物导致的心功能不全发生率不同，其中贝伐单抗为3%，舒尼替尼为19%~28%，索拉非尼为3%。因此，Swain强调，靶向治疗药物的心脏毒性应引起临床医生的重视。心血管不良反应可发生于多种靶向药物，包括曲妥珠单抗、贝伐单抗和一些与血管内皮生长因子（VEGF）相关的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），甚至已成为一些多靶点药物最常
见的不良反应。靶向药物心血管不良反应主要包括：高血压，心肌缺血/梗死（MI）、左室射血分数（LVEF）下降/慢性心力衰竭（HF）、QT间期延长等。 曲妥珠单抗 曲妥珠单抗是靶向作用于人 表皮生长因子受体2（HER2）的 单克隆抗体，也是最早获美国 FDA 批准用于HER2过表达乳 腺癌的靶向药物。心脏毒性是曲 妥珠单抗最主要的不良反应。有报告表明，曲妥珠单抗心功能障碍和HF的发生率比预期高，尤其当与其他有心脏毒性的化疗药物联合应用时。此外，既往心脏病史、高龄、既往心脏毒性药物治疗史、胸部放疗史等可增加曲妥珠单抗心脏毒性的发生率。临床研究报告，单用曲妥珠单抗时，心脏毒性的发生率为4%~7%；而与化疗药物联合应用时，HF发生率显著升高。如曲妥珠单抗与多柔比星联用，患者HF发生率达到27%，NYHA心功能分级3~4级发生率为16%。近来多项研究显示，曲妥珠单抗治疗前和治疗期间对患者进行左室功能监测，并避免与蒽环类等化疗药物同时使用，可有效减少心脏毒性的发生。 贝伐单抗 贝伐单抗作为一种人源化VEGF单克隆抗体，用于治疗
对肝脏有损伤的中药
对肝脏有损伤的中药 一般认为，中药大多是植物、动物、矿物药，性平毒性小，流传着中药“有 病治病，无病健身”、中药治疗属“自然疗法、安全、药食同源”等观点。然而，药物的两重性是药物作用的基本规律之一，中药也不例外。俗话说：“是药三分毒”，中药既能防治疾病，同样也能损害人体，导致生理机能的紊乱，甚至组织结构的改变。所以，应用中成药或中草药治病疗疾时也应谨慎，必须在医生的指导下使用，以确保用药安全。药店药师在工作中也应严格审方，防止医生开错药给患者带来用药安全隐患。下面是一些较常见的对肝脏有损害的中药，药店药师在销售这些药物时，应向顾客做出提醒。 克银丸、复方青黛丸主要作用是治疗银屑病。这些中成药中含有土茯苓、青黛等对肝脏有毒性作用的成分。治疗剂量可致皮肤瘙痒、小便发黄、皮肤巩膜黄染、转氨酶升高等药物性肝损害的表现。可导致此类肝损害的中药还有葛根素和复方丹参。 川楝子此药具有疏肝理气、止痛的功效。现代药理学研究表明，川楝子、苦楝皮中的苦楝素对肝脏有毒性作用，正常剂量既可导致药物性肝炎，出现黄疸、肝肿大和转氨酶升高。 苍耳子、雷公藤这两种药是治疗鼻炎、头痛和肾病的常用药。苍耳子所含的毒蛋白和毒甙能引起肝损害，甚至引发肝功能衰竭。雷公藤或雷公藤多甙片可致可逆性转氨酶升高及肝肿大，还可引起肝炎。抗癫痫药物苯妥英钠、卡马西平与苍耳子、雷公藤合用，有可能加重药物对肝脏的损害。老年患者要谨慎使用苍耳子和雷公藤。 五倍子、石榴皮这些中药含有的水解型鞣质，对肝脏有直接的毒性作用，长期使用可引起脂肪肝，甚至肝硬化。 蝮蛇抗栓酶该药是治疗心脑血管病的常用药。一般患者在用药10～14天时，可出现皮肤巩膜黄染、肝功能异常等症状。 铅丹、铅粉、密陀僧常用于治疗癫痫、银屑病、精神病等。因含有氧化铝等物质，可致铅中毒，表现为腹痛、肝肿大、黄疸及转氨酶升高等。 黄药子黄药子是治疗甲状腺疾病的常用中药，但却含有薯蓣皂甙等毒性物质， 使用两周后有可能引起黄疸（或无黄疸）型肝炎，也可出现腹水或肝昏迷。 蓖麻子是常用的泻下药，因其含有蓖麻毒蛋白，易伤害肝脏而致中毒性肝炎。 千里光、农吉利、天芥菜因含有吡里西啶类生物碱而具有迟发性肝毒性，长期使用可导致肝静脉闭塞，出现黄疸和腹水。 望江南、马桑、广豆根内服有强烈的刺激作用，特别是对胃肠道的刺激性，并致肝细胞损害。 半夏、蒲黄、桑寄生、天花粉、山慈菇如长期服用可致肝功能损害。 土荆芥、石菖蒲、八角茴香、花椒、蜂头茶、千里光这些中草药中含有黄樟醚、青木香、淮木通、硝石等硝基化合物，如使用不当，不但损害肝脏，还有诱发肝癌的可能。
抗肿瘤药物的毒副作用及其处理
抗肿瘤药物的毒副作用及其处理 近几十年来，随着新的抗癌药物的不断研制，肿瘤化疗的广泛应用，疗效有了较大的改善。但是，目有临床使用的抗癌药物的选择性不高，在杀伤肿瘤细胞的同时对机体正常细胞，特别是增殖旺盛的细胞具有损害作用。成为限制用量、阻碍疗效发挥的主要问题。因此，尽早地预测毒副反应并及时进行有效的处理，对于保证顺利完成治疗及提高长期生活质量是至关重要的。 (一)、骨髓抑制 大多数抗癌药物均有不同程度的骨髓抑制，且常为剂量限制性毒性。由于血细胞半衰期不同，化疗后通常粒细胞减少发生较快，血小板减少次之，而贫血发生较晚。 1.粒细胞减少 除长春新碱、博莱霉素、左旋门冬酰胺酶外，大多数抗癌药对白细胞影响较大，并且出现的早晚和持续的时间不同，如氮芥、环磷酰胺等表现为近期毒性作用，大剂量冲击治疗时停药后3～4天白细胞开始下降。有些药物如长春花碱、甲氨喋呤、羟基脲等，则多在用药后10～14天白细胞开始下降，第20天开始回升，表现为中期毒性作用。而丝裂霉素、卡氮芥、环己亚硝脲、甲基苄肼、6-巯基嘌呤及马利兰等在用药后3周才出现白细胞下降，4～6周后有所回升，表现为延期毒性作用。 粒细胞减少的主要后果为严重感染，严重感染与粒细胞减少的程
度和持续时间有关。所以，在临床用药时要注意尽量不要对造血系统近期、中期和延期毒性反应的抗癌药物联合应用。每次疗程前及治疗中定期复查血象，并据此调整药量。当粒细胞降低于 1.0×109/L，并且持续7天以上，发生严重感染的机会明显啬，此时病人无论有无发热，均可予预防性抗菌素治疗，新鲜血输注。如病人出现发热，应及时做血培养和可疑感染部位的培养，并尽快联合使用有效的广谱抗菌药物。 近年来，临床开始应用基因重组的集落刺激因子配合舯瘤化疗，取得了很好的效果。G-CSF和GM-CSF刺激粒细胞/单核细胞的形成和向外周血释放，能显著减轻化疗药物引起的骨髓抑制，加快外周血象的恢复。 2.血小板减少 临床上化疗后血小板减少而导致严重出血的并发症并不常见，当血小板低于2万，内脏出血的危险性加大;当血小板低于1万时，容易出现中枢神经系统出血、胃肠道大出血，对于化疗引起的血小板显著减少，可使用低剂量糖皮质激素(例如强的松10mg，每日1～2次)，并给予血小板悬液输注。最新研究发现了一些能促进血小板生长的细胞因子，例如TPO、白介素-III和白介素-XI。 二、消化系统毒性 1.恶心呕吐是抗肿瘤治疗中的一个重要而常见的并发症，几乎所有的化疗药有致吐潜能。严重的呕吐可导致脱水、电解质失调、衰弱，甚至使患者拒绝再次治疗，呕吐的机理为：①化疗药物直接刺激
引起药物性肝损害的常见药物及相关机制
引起药物性肝损害得常见药物及相关机制 药物性肝损伤就是如何分型得？ 临床上,药物性肝损伤可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型与混合型。如果以谷丙转氨酶升高(ALT)与/或谷草转氨酶(AST)明显升高为主要表现,通常提示肝细胞有损伤, ALT升高幅度超过3倍正常上限时,为肝细胞损伤型。如果以碱性磷酸酶(AKP)与/或谷氨酰转肽酶(GGT)明显升高为主要表现,AKP升高幅度超过2倍正常上限时,为胆汁淤积型。有些患者,既有ALT升高得表现,也有AKP或GGT升高得表现,为混合型、 哪些指标异常预示严重得肝损伤？ ALT/AST、ALP/GGT等酶学指标升高得幅度越大,通常反映肝脏得损伤也越大。此外,总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间等指标明显得异常,比如总胆红素明显升高、白蛋白明显降低、凝血酶原时间明显延长,通常意味着肝脏得损伤更严重,肝脏得真正功能受到了损害。临床上,出现“胆酶分离”(转氨酶水平下降,但总胆红素却明显升高)时,往往就是严重肝损伤得特征,这些患者得预后不良,可出现急性肝功能衰竭,死亡风险增加,此时得转氨酶下降并不就是好事情。在药物性肝损伤得患者中,如果ALT水平超过3倍正常上限,同时总胆红素水平超过2倍正常上限,那么,这些患者得预后同样不良,死亡率可高达10%。 前言 由于许多种药物有潜在得肝毒性,所以肝脏就是较易受损害得脏器之一。据世界卫生组织统计,药物性肝损害已上升至全球死亡原因得第5位。在美国,50%以上得急性肝功能衰竭就是由药物引起得。在我国,药物性肝炎约占急性肝炎住院患者得10%。此外,有研究发现,氨基转移酶升高得成人中有10%-50%就是由药物引起得。因此,在临床医务工作中,我们应该重视药物所引起得肝损害。 定义及流行病学 由于药物及其代谢产物得毒性作用或机体对药物产生过敏反应从而对肝脏造成损害,引起肝组织发炎,即为药物性肝损害(drug-induced liver injury, DILI)。DILI得发生大多数就是由于特异质或意外反应所致。同扑热息痛药所诱导得依赖过量药物所致得肝毒性相比,人们传统上认为特异质反应呈剂量非依赖性。然而,具有良好记载得致特质性药物性肝损伤得诸多药物已被证明有剂量依赖组分,对大多数药物而言,肝毒性就是非常罕见得,据估计,其发生率在1/10000 - 1/ 100000范围内, 在大多数临床药物试验中,因所包含得患者人数最多不超过10000,而且药物得肝毒性几乎都就是在上市阶段才得以发现得。所以,对多数药物而言,使用者用药后发生DILI得频率仍就是未知得,在这方面,大多数流行病学得研究受到研究方法得局限性。在既往报道得许多研究中,药物与肝损伤得关系尚不确定。大部分流行病得逻辑研究就是回顾性得,且缺乏标准化得诊断检查以排除引起肝损伤得其她原因。而且,许多研究来自于三级转诊中心,且许多研究有偏倚,药品不良反应少报漏报情况人所共知,当然DILI也不例外。因此,我们对DlLI真正发病率情况,仍然知之甚少。到目前为止,仅在法国有
肝病与药物肝毒性及其药物代谢
肝病与药物肝毒性及其药物代谢 周权 浙江大学医学院附属二院药剂科临床药学室（310009） 肝病状态下药物代谢能力如何、药物的肝毒性是否与药物代谢机制参与等话题，是临床药师必须关心的内容。笔者简要介绍相关知识。 一、肝脏疾病状态下的药物代谢 肝脏是药物代谢的主要场所，所以肝脏疾病对药物代谢酶的影响最为直接。 a. 病毒性肝炎甲型肝炎患者的CYP2A6活性显著下降，而且在儿童中更甚。慢性活动性丙型肝炎患者CYP2D6和CYP3A4的活性显著下降。经 －干扰素、利巴韦林联合治疗1个月后活性恢复。提示经抗病毒药物治疗后，应用CYP2D6和CYP3A4底物时剂量无需调整。与无脂肪变性的慢性丙型肝炎患者相比，慢性丙型肝炎合并脂肪变性患者的CYP2E1 mRNA表达增加37％。机制与TNF-α mRNA表达增加和氧化应激（谷胱甘肽、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶活性下降）有关。提示这些患者应用CYP2E1底物时剂量应适度增加。 b. 肝硬化一般来说，肝硬化比其他肝脏疾病对药物代谢的影响要大。肝硬化对一相代谢有抑制作用，而相对而言葡醛酸转移酶的活性不受肝硬化和慢性肝病的影响。例如地西泮的去甲基化和普萘洛尔的氧化代谢受影响非常显著。奥沙西泮、罗拉西泮的代谢纯粹为葡醛化，在肝硬化病中并无影响。肝硬化患者的CYP3A4活性、含量和基因表达显著下降，且CYP3A4活性与血清白蛋白浓度显著相关，与血清转氨酶浓度则无关。慢性活动性肝炎和代偿期肝硬化患者的CYP1A2和NAT2的活性显著降低。因此，肝硬化患者使用CYP3A4或CYP1A2底物时剂量应降低，参考血清白蛋白浓度有一定的临床价值。 c. 酒精性肝病乙醇对肝药酶活性的影响呈双相性，短时间内大量饮酒，乙醇通过直接竞争性结合CYP2E1而产生药酶抑制作用；乙醇慢性中毒者肝内质网增生，CYP2E1数量和活性增加，使同时服用药物的代谢加快、t1/2缩短、药效降低。 d. 胆汁淤积肝内胆汁淤积患者的P450含量和CYP2E1显著受损，且下降程度与血清总胆红素、胆汁酸浓度相关，但与血清谷草转氨酶水平无相关性。细胞色素b5含量、NADPH－细胞色素还原酶活性无改变。慢性肝病伴血清胆红素浓度升高患者的CYP1A2、CYP2C8/10含量显著下降。提示这些患者应用经P450代谢的药物时，剂量应下降，参考血清胆红素和胆汁酸浓度具有临床价值。 二、肝毒性与药物代谢 药物性肝损伤的机制可纳为：（1）药物的直接损伤；（2）免疫特异质机制损伤；（3）代谢特异质机制损伤和（4）氧应激损伤。本文着重介绍与药物代谢有关的机制。某些药物在肝细胞内经CYP450代谢产生亲电子物、自由基、氧基等，他们可与肝细胞内大分子物质共价结合，引起膜系统脂质过氧化，破坏膜完整性和膜Ca2+-ATP酶系，扰乱细胞内外Ca2+稳态，影响线粒体、内质网等重要细胞器的功能，并最终导致肝细胞损伤甚至死亡。 1 长期饮酒者服用对乙酰氨基酚后致肝细胞损伤 - 118 -
药物性肝损伤的机制
药物性肝病的发病机制 造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引起的，仅有少数服药者出现不良反应，没有明显的量效关系，在实验动物中常不易复制。这类药物性肝病的机制又进一步分为代谢异常和过敏反应二种。 近年来对药物性肝病的发病机制已有相当深入的了解，但与完全明了还有一定的差距。现概述几种重要的机制。 一、毒性代谢产物的作用 某些药物在肝内经过细胞色素P450药酶作用，代谢转化为一些毒性产物，如亲电子基、自由基和氧基，与大分子物质如蛋白质、核酸共价结合或造成细胞质膜的脂质过氧化，最终导致肝细胞坏死亲电子基：药物被P450氧化产生的亲电子基与肝细胞的大分子蛋白质的巯基（半胱氨酸）部位共价结合。谷胱甘肽则为内源性解毒剂，如毒性代谢物产生超过了肝内谷胱甘肽含量的阈值，就会造成肝毒性作用。典型的例子是乙酰氨基酚。在正常情况下，绝大部分的乙酰氨基酚与葡萄糖醛酸和硫酸结合而解毒，但也有一部分在CYP1A2，CYP2E1和CYP3A4的作用下，转化为毒性产物NAPQ1。在服用治疗剂量时，NAPQ1在细胞内与GSH结合形成硫醇尿酸和半胱氨酸衍生物而解毒。如果服用过量，可耗竭肝细胞内的GSH，NAPQ1便与肝细胞的大分子结合，造成肝细胞坏死。动物实验证明，如先用药酶诱导剂（苯巴比妥或3-甲胆蒽）处理，可显着增加肝坏死的程度。若及时用谷胱甘肽前体乙酰半胱氨酸或硫乙胺治疗，可使肝坏死减轻。另一个例子是溴苯在肝内经环氧化作用形成3，4-环氧化合物，可被谷胱甘肽结合解毒，如产生过多则与大分子结合，造成肝细胞死亡。 自由基：药物经P450氧化或还原后形成带有不成对电子的代替物，即自由基，造成细胞膜和细胞器膜的不饱和脂肪酸过氧化，从而改变膜的流动性与通透性，使膜的Ca2+-ATP酶失活，胞质内Ca2+浓度增高，破坏细胞骨架，激活磷脂酶，并使氨基酸功能团受损，核酸转化和突变，使肝细胞死亡。典型的例子是卤素化合物，如甲氯化碳和氟烷。 四氯化碳能先后影响内质网、线粒体和溶酶体等细胞器。由于粗面内质网的损伤，蛋白质合成被抑制，甘油三酯与蛋白质结合成脂蛋白的过程受阻，使肝内脂肪积聚，造成脂肪变性。线粒体的损害，使脂肪代谢降低，能量产生减少，也促进了脂肪变性。四氯化碳被细胞色素P450分解，形成自由基团（CCL3），作用于脂肪酸的双键，产生过氧化作用，破坏肝细胞膜、线粒体和溶酶体，
药物在肝脏内的代谢
药物在肝脏内的代谢 药物在肝脏内的代谢 一、药物在肝内的生物转化 肝脏在药物(或外源性毒物)的代谢与处置中起着十分重要的作用,大多数药物与毒物在肝内经生物转化作用而排出体外。肝脏的病理状态可以影响药物在体内的代谢过程,从而影响药物的疗效与不良反应。另一方面,药物的代谢过程中的产物,可以造成肝损害。药物在肝内所进行的生物转化过程,可分为两个阶段:①氧化、还原与水解反应;②结合作用。 (一)第一相反应 多数药物的第一相反应在肝细胞的光面内质网(微粒体)处进行。此系由一组药酶(又称混合功能氧化酶系)所催化的各种类型的氧化作用,使非极性脂溶性化合物产生带氧的极性基因(如羟基),从而增加其水溶性。有时羟化后形成的不稳定产物还可进一步分解,脱去原来的烷基或氨基等。其反应可概括如下: D+A→DA NADPH+DA+H+→DAH2+NADP- DAH2+O2+HADPH→A+DOH+H2O+NADP- (注:D=药物;A=细胞色素P450) 药酶就是光面内质网上的一组混合功能氧化酶系,其中最重要的就是细胞色素P450,其她有关的酶与辅酶包括:NADPH细胞色素P450还原酶、细胞色素b5、磷脂酰胆碱与NADPH等。细胞色素P450(以下简称P450)就是一种铁卟啉蛋白,能进行氧化与还原。当外源性化学物质进入肝细胞后,即在光面内质网上与氧化型P450结合,形成一种复合物,再在NADPH细胞色素P450还原酶作用下,被NADPH所提供的电子还原,并形成还原型复合物。后者与分子氧(O2)作用,产生含氧复合物,并接受NADPH所提供的电子,与O2形成H2O,同时药物(或毒物)被氧化成为氧化产物。 细胞色素P450:药物代谢的第一相反应,主要在肝细胞的光面内质网(微粒体)进行,此过程系由一组混合功能氧化酶系(又称药酶)所催化促进,其中最重要的就是P450与有关的辅酶类。P450酶系包括二个重要的蛋白质组分:含铁的血红素蛋白与黄素蛋白,后者能从NADPH将电子转移至P450底物复合体。药物与P450结合位点与血红素分子非常接近,有利于电子的转移。药物与氧化型P450结合,此时血红素的铁为三价铁(Fe3+),通过NADPH还原酶的作用,将NADPH的电子转移给P450,使其还原,血红素铁成二价(Fe2+)。还原型的P450药物复合物与氧分子作用,成为含氧复合物,并接受NADPH所提供的电子,与氧生成H2O,同时药物也被氧化,P450又成为氧化型(Fe3+)。如此反复循环,使药物进行第一相的代谢。 P450实际上为同一家庭的多种异构型。迄今为止,人类P450的基因已发现有27种,编码多种P450。基本上分成至少4个基因族,又可进一步区分为不同亚族。其分类为CYP1,CYP2,CYP3与CYP4,亚族的分类按英语A、B、C……与阿拉伯数字1,2,3,……进一步分类。按其功能,人类的P450可分成二类。CYP1,2,3,主要代谢外源性化合物,如药物、毒物等,有交叉的底物特异性,常可被外源性物质诱导,在进化过程中,其保守性差。GYP4则主要代谢内源性物质,有高度特异性,通常不能被外源性物质诱导,在进行过程中相对保守。此类P450在类固醇、脂肪酸与前列腺素代谢中起作用。在药物代谢中起重要作用的P450。 表39-1具有代表性药物代谢CYP1,CYP2与CYP3亚家族 P450亚族代谢的底物(药物) CYP1A2 氧阿米替林,咖啡因,氟哌啶醇,茶碱,她克林,西咪替丁 CYP2B6 环磷酰胺 CYP2C 卡马西平,环磷酰胺,地西泮,布洛芬,奈普生,奥美拉唑,苯妥英,普奈洛尔,甲苯磺西脲 CYP2D6 异喹胍,大多数β受体拮抗剂,氧阿米替林,氯丙嗪,可待因,右美沙芬,恩卡尼,氟哌啶醇,去甲替林,维拉帕米 CYP2E 对乙酰氨基酚,乙醇,氟烷 CYP3A 胺碘酮,卡马西平,西沙必利,可卡因,皮质醇,环孢素,氨苯砜,地塞米松,地尔硫草,红霉素,丙米嗪,利多卡因,洛伐她汀,硝苯地平,孕酮,她克莫司,她莫昔芬,睾丸酮,丙戊酸盐,维拉帕米,长春新碱,华法令 一般说来,药物经过第一相的氧化、还原等作用,变为极性与水溶性较高而活性低的代谢物,再经过第二相的结合作用,通过胆汁或尿液排到体外。但有些药物,在P450药酶作用下,转化为对肝细胞肝毒性的代谢物。 (二)第二相反应