离子通道病

离子通道病

定义:离子通道结构的缺陷所引起的疾病.又称离子通道缺陷性疾病。

与信号传导相关的离子通道获得性或遗传性的结构和功能改变,均可能导致响应的信号传导异常,引起某种疾病或参与疾病的发病过程。如；肌肉型nAch受体自身免疫性损害-----重症肌无力；CI-通道CIC1基因缺陷-----先天性肌强直：Ryarodine受体缺陷------恶性高热易感性。

细胞膜上电压调控性钠、钙、钾和氯离子通道功能改变与先天性和后天性疾病发生之间的关系，对于离子通道基因缺陷、功能改变与某些疾病关系的研究，将可更新在离子通道生理学、病理学和分子遗传学等方面的知识，有助于开辟离子通道病治疗新途径。

90年代以来发现的主要离子通道病:

第一节钠通道病

钠通道基因突变所引起的心律失常，其原因可分为：基于通道活动的失活异常（不完全失活）；基于通道激活异常（Ina降低）；基于细胞膜上通道的数量减少（合成、运输及表达障碍)。钠通道分子结构上的有关部门位点发生突变时，就会严重影响钠通道的正常活动，而出现致命性心律失常。

所有钠通道基因突变所引起的疾病主要与α-亚单位的基因改变有关。在心肌细胞，位于染色体3p21-24上的SCN5A基因与钠通道（hH1）的组成有关。该基因突变是造成人类第3型长Q-T综合症（LQT3）的根本原因。先天性长Q-T综合症是一种罕见且致死的心脏电复极化过程异常延长性心律失常，心电图上QT间期延长，出现室性心律失常、晕厥和瘁死的一种综合症。与正常结构相比，在由突变SCN5A形成的钠通道α亚单位上，位于Ⅲ和Ⅳ结构域之间的4和5号片段有脯氨酸、赖氨酸和谷氨酰胺缺失现象。破坏了通到连接攀与通道的相互作用，使部分通道变为非失活的形式，通道失活的延迟导致持续的Na+内流，延长心肌复极时间，导致QT间期延长。

LQT与一些基因的突变或缺失有关，这些基因分别命名为LQT1---LQT4。

LQT1，LQT2是主要的心脏钾通道病。

LQT3是心脏的钠通道病。

LQT4已经定位，但尚未克隆成功。该基因缺陷会引起心肌细胞复极异常，伴有明显的窦性心动过缓。LQT4与一种Ca2+或钙调蛋白的蛋白酶Ⅱ有关，后者在胞浆中Ca2+升高时被激活。发生遗传性变异后可改变复极时的正常电流，导致LQT综合征。

遗传性LQTS的分类与特性:

肌强直和周期性麻痹myotonia and periodic paralysis是一组遗传性肌病，其先天性功能缺陷为肌纤维的电生理改变。骨骼肌钠离子α亚单位的突变会引起肌强直和周期性麻痹。

肌强直和周期性麻痹根据发作时的血清钾浓度，临床上将周期性麻痹分为：

高钾性周期性麻痹（Hyper PP）：临床表现多样。

低钾性周期性麻痹（Hypo PP）：因编码DHP受体α亚单位的基因点突变引起，与肌强直无关。

先天性肌强直（paramyotonia congenita,PMC）的特征为因重运动而加剧的肌强直以及因寒冷而恶化的肌僵硬，属于Hyper PP--PMC综合症。原因：SCN4A或邻近的某些基因的遗传缺陷所致。

第二节钙通道病

钙通道广泛存在于机体的不同类型组织细胞中，通常由α1、α2、β、γ、δ五个亚单位构成。钙通道病了解较多的是先天性低血钾性周期性肌麻痹症。患者染色体12P13.2-pter上CACNL1A1基因突变，α1亚单位中结构域Ⅱ的S4片段（Ⅱ4）和结构域Ⅳ的S4片段（IⅤ4）上原有的精氨酸被组氨酸所取代，最终造成由该突变基因所形成的L 型钙通道的失活功能异常而引起骨骼肌兴奋-收缩偶联过程减弱，产生肌肉收缩无力而麻痹。

第三节钾通道病

在先天性心肌复极延长综合症（LQ-T综合症）中，第1型和第2型（LQT1或LQT2）病人心肌细胞中，位于染色体11p15.5和7q35-36

上的KvLQT1基因和HERG基因发生突变，分别与IKr和IKs两种延迟型整流外向钾电流的通道功能低下有关。

LQT1和LQT2是主要的心脏钾通道病。在心肌复极化过程过度延长时，心脏可出现一种由早后去极化异常电活动而诱发的致死性扭转型室性心律失常。

发作性共济失调伴肌阵挛是迄今已知的神经系统钾离子通道病。由细胞染色体12p13上形成Kv1.1有关的KCNA1基因缺陷所致。在神经元细胞，Kv1.1功能低下或丧失可使膜复极电流减弱，细胞容易出现反复放电，从而造成神经-肌肉运动失调。

1、LQT1

KVLQT1和MinK（膜上存在的钾通道调节蛋白，本身不产生钾电流成分）两基因共同调控心室肌复极化过程中起重要作用的延迟整流钾电流（IK）的缓慢激活成分IKs。LQT1是由于KVLQT1基因突变，使心肌KVLQT1蛋白失去和MinK蛋白的相互作用，心室复极减慢，造成QT延长。

2、LQT2

与LQT1同属钾通道病，但由HERG基因突变引起，与心室肌主要复极钾电流IKr通道形成有关。 LQT2病人心肌HERG基因突变引起IKr 通道蛋白质分子结构异常，结构域跨膜段S1和S3上多个氨基酸缺失，造成心肌复极化过程延长。

继发性LQTS：继发性LQTS和遗传性LQTS有相同的发病机制：即由任何导致外向延迟钾电流减小和/或内向钠电流增强的因素所致。

临床上，Ⅲ类抗心律失常药物索他乐尔、E-4031，Ⅰ类抗心律失常药物奎尼丁、普鲁卡因酰胺，其主要心肌不良反应，可能导致后天获得性QT延长综合症。

KVLQT1、HERG、SCN5A基因突变的分子机制不同，但在心肌细胞上产生的结果是相同的。不适时钠通道再次开放（增强内向电流）和延迟整流钾电流下降都导致心肌细胞复极化过程延迟。因此，先天性LQTS 是由于多基因突变导致心肌细胞膜离子通道功能障碍而产生的心室复极延长的一组症侯群。

先天性LQTS致病基因的发现，为在分子水平上研究心律失常开辟了新纪元，并为在临床、细胞和分子水平的联合研究提供了机会，它将对某些心律失常发生机制和治疗研究产生深远的影响。

第四节氯离子通道病

目前发现的氯通道病主要在骨骼肌和肾脏部位。CLCN1是染色体中与形成骨骼肌细胞氯通道有关的基因，其突变是引起先天性显性和隐性肌强直的另一原因。

肾结石症也与肾氯通道基因突变有关。隐性肾结石、高钙肾结石、低血磷性佝偻病是由于染色体的遗传特性改变所致。高钙肾结石是一种先天性肾钙质沉积病，它与唯一目前发现的氯通道病主要在骨骼肌和肾脏部位。CLCN1是种CICN5的肾脏氯通道基因突变而造成通道功能失调有关，从而引起肾脏对水及多种阴阳离子的调节障碍。

在人的心房肌及豚鼠、大鼠的心室肌上也证明了囊性纤维变性调节因子（CFTR）的存在。细胞囊性纤维化症（cystic fibrosis,CF）就是一种与CF跨膜电导调质有关的基因病变所引起的，是人类较常见的致死性遗传病之一。CFTR基因病变可造成内皮组织细胞氯离子转运障碍，最终将导致呼吸系统、生殖系统及肠道内皮细胞液体分泌紊乱，及汗腺的盐份重吸收障碍。

囊性纤维化：囊性纤维化（CF）是一种致死性的常染色体隐性遗传的外分泌腺疾病。CF的主要临床症状为胃肠和胰腺功能紊乱，进行性支气管扩张和呼吸衰竭。CF是CF跨膜电导调节因子（CFTR）基因突变所致。CFTR功能为低电导的Cl-离子通道，受cAMP和ATP的调节，同时可影响其它膜通道的活性。200多种突变均可导致CFTR Cl-离子通道功能缺陷，可通过4种机制影响Cl-跨膜转运。