DMXAA抗血小板、抗血栓作用和NOD2增强血小板活化和血栓形成的研究
DMXAA抗血小板、抗血栓作用和NOD2增强血小板活化和血栓形
成的研究
第一部分：肿瘤血管破坏剂DMXAA的抗血小板、抗血栓作用及其机制随着我国人民生活水平的提高,动脉血栓性疾病如冠心病和中风等已超过恶性肿瘤成为
导致国人死亡的首要疾病。血小板功能亢进或异常激活引起的血管内血栓形成是
此类疾病的病理基础,抗血小板药对其治疗效果是肯定的。
目前临床上使用的抗血小板药主要有环氧化酶抑制剂阿司匹林、P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂西洛他唑、和整合素allbβ3受体拮抗剂阿昔单抗等,但由于存在阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗等现象,导致现有的抗血小板药对某些血栓性疾病患者临床应用受限,部分患者治疗效果未尽如人意。因此,临床仍需要抗血小板作用更强且副作用更小的药物面世以改善某些动脉血
栓性疾病患者的疗效,研究开发此类药物仍具有较大的市场。
DMXAA作为肿瘤血管破坏剂治疗非小细胞肺癌等已进入Ⅲ期临床试验,其主要通过破坏肿瘤组织血管导致肿瘤组织血供减少,从而达到抑制肿瘤作用。FAA 结构与DMXAA类似,显著抑制小鼠来源肿瘤,但其作为肿瘤血管破坏剂进入临床
试验发现其几乎不抑制人来源肿瘤。
在临床试验中发现患者使用FAA治疗时有明显出血,进一步研究发现其具有抗血小板、抗血栓作用。虽然,临床试验中使用DMXAA治疗的患者未见明显出血,其是否具有抗血小板、抗血栓作用也未见报道,但由于DMXAA与FAA结构类似,均属于黄酮类药物,我们推测其具有与FAA类似的抗血小板、抗血栓作用。
因此,在本研究中,我们探讨DMXAA是否具有抗血小板、抗血栓作用,及其相应机制。在本研究中,我们发现DMXAA在10-600μmol/L范围内浓度依赖性地抑
制TXA2类似物U46619诱导的阿司匹林处理或未处理的人血小板聚集和ATP释放。
300 μmol/L DMXAA强烈抑制AA、ADP、胶原或瑞斯托酶素诱导的阿司匹林
未处理的人血小板聚集和ATP释放。通过给小鼠尾静脉注射DMXAA,体外取血检
测发现DMXAA也抑制U46619、AA、胶原或瑞斯托霉素诱导的小鼠血小板聚集。
机制研究发现DMXAA主要通过抑制血栓素合成酶导致血小板TXA2生成抑制,进而抑制TXA2信号调控下游的Akt和Erk1/2蛋白磷酸化。另外,我们发现DMXAA 也抑制血小板内PDE。
最后,我们采用FeCl3诱导的小鼠肠系膜动脉血栓模型和激光诱导的小鼠提
睾肌动脉血栓模型均发现DMXAA静脉注射给药显著抑制体内血栓形成。在与氯吡格雷口服给药相同的抗血栓作用剂量下,DMXAA静脉注射给药小鼠未见明显出血。
综上所述,在本研究中我们首次发现DMXAA具有强大的抗血小板、抗血栓作用,且没有明显的出血副作用,其抗血小板作用机制为抑制血栓素合成酶导致血
小板TXA2生成抑制和PDE抑制导致血小板内cAMP和cGMP水平升高。DMXAA已
经在临床前期试验和Ⅰ期临床试验中显示药物安全性好,因此有希望作为一个有
效和安全的抗血小板药物推向市场。
第二部分：NOD2增强血小板活化和血栓形成的作用及其机制血小板的主要
功能是参与生理性止血和病理性血栓,其功能亢进或异常激活可导致冠心病、中
风等动脉血栓性疾病发生,在此过程中血小板表达的各种信号分子可显著影响其
活化过程。NOD (nucleotide binding oligomerization domain)作为白细胞中
的众多模式识别受体之一,包括NOD1和NOD2,其在机体对抗微生物入侵的天然免
疫系统中发挥重要作用。
我们课题组前期研究已经发现人和小鼠血小板表达NOD2,但不表达NOD1,
MDP腹腔注射激活NOD2可增强野生型小鼠血小板对ADP、凝血酶或胶原诱导的血
小板聚集和ATP释放,增强凝血酶诱导的野生型小鼠血小板凝块收缩反应,但几
乎不影响凝血酶诱导的NOD2基因敲除小鼠血小板凝块收缩反应,说明NOD2在小鼠血小板活化过程中可能发挥作用,但对人血小板活化、体内血栓形成的影响及
相应机制等尚未阐明。在本部分中我们研究了采用MDP激活NOD2对人血小板活化、体内血栓形成的影响及增强血小板活化的分子机制。
我们发现MDP通过使血小板内NOD2单体变成二聚体从而激活NOD2。体外MDP 激活NOD2浓度依赖性地增强凝血酶或胶原诱导的人血小板聚集和ATP释放。
体外MDP激活NOD2增强凝血酶诱导的人血小板凝块收缩反应,但几乎不影响血小板在固相纤维蛋白原上铺展。给FeCl3诱导的小鼠肠系膜动脉血栓模型小鼠
腹腔内注射MDP激活NOD2,显示MDP可增强FeCl3诱导的野生型小鼠肠系膜动脉
血栓形成,但几乎不影响FeCl3诱导的NOD2基因敲除小鼠肠系膜动脉血栓形成。
采用抗血小板血清去除小鼠体内血小板,再输入MDP刺激或未刺激的血小板,最后尾静脉注射胶原和肾上腺素诱导的肺栓塞模型小鼠观察小鼠死亡情况,结果显示输注MDP刺激的野生型小鼠血小板可导致小鼠肺栓塞死亡率增高,而输注MDP刺激的NOD2基因敲除小鼠血小板对小鼠肺栓塞死亡率几乎不影响,说明MDP 激活血小板NOD2可导致小鼠肺栓塞死亡率增高,进一步说明MDP激活NOD2增强体内血栓形成主要是通过激活血小板NOD2。小鼠断尾出血量检测显示MDP激活NOD2可使野生型小鼠出血量减少,而在NOD2基因敲除小鼠中则无此作用,说明MDP激活血小板NOD2也加速了血小板依赖的止血。
进一步研究机制,首次发现血小板表达受体相互作用蛋白-2
(receptor-interacting protein 2, RIP2), MDP激活血小板NOD2导致RIP2磷
酸化增加,进一步激活RIP2调控的下游MAPK信号通路和cGMP/PKG通路,从而发挥NOD2激活增强血小板活化的作用。综上所述,本部分研究揭示了MDP激活NOD2增强人血小板活化和体内血栓形成,并阐明了相应的分子机制,其主要是激活下
游调控的RIP2/MAPKs通路和RIP2/cGMP/PKG通路发挥作用,这较好地解释了一些
炎症患者如克罗恩氏病(Crohn’s disease)等为何易发动脉血栓性疾病,为治疗此类患者易发的动脉血栓性疾病提供了理论基础和实验依据。
血栓形成机制及抗血栓药物作用机制的简单探讨
血栓形成机制及抗血栓药物作用机制的简单探讨 摘要：血栓形成是临床各科疾病中常见的一种病理过程,血管内血栓形成容易造成组织缺血和坏死而影响器官功能，引起的急性事件有急性心肌梗死,缺血性脑卒中,肺栓塞和弥散性血管内凝血(DIC)等。目前针对血栓性疾病的防治已有抗血小板药、抗凝血药和溶血栓药。应该针对不同类型血管血栓形成的机制采用不同的药物。 关键词：凝血酶、血小板、纤维蛋白、抗血小板药物、抗凝药物、溶栓药物 前沿：血栓是在活体的血管系统中形成的凝块栓子,它受到不同血管内血流的影响,因此它的结构特点不同于体外静止状态下形成的血块。血栓形成可见于心房室腔,动脉、静脉和微血管。正常生理状况下止血作用是通过血管、凝血系统和血小板维持血液的溶胶状态,一旦血管破裂,通过止血作用能迅速在血管裂口处形成止血栓子,阻止血液流失。止血栓子是由血小板、白细胞、红细胞和纤维蛋白组成。止血栓子形成后在活化的因子Ⅹ作用下,使纤维蛋白更为稳定,并使成纤维细胞进入栓子使栓子机化修复损伤处。在完整的血管内形成的血栓也经历和止血栓子一样的过程,这也就是为什么溶栓疗法要尽早应用溶栓药的原因。 一、血栓的种类 1.按照血栓的组成可分为:(1)白色血栓:由血小板聚集体和白细胞组成。(2)红色血栓:由纤维蛋白和红细胞组成。(3)细胞栓:由血小板组成。(4)透明栓:由变性蛋白组成。 2.按照血栓形成的部位分:(1)动脉血栓:白色血栓为头红色血栓为尾。(2)静脉血栓:红色血栓。(3)心房室血栓:红色血栓。(4)微血管血栓:细胞栓、透明栓。 二、血栓形成因素 血栓形成有诸多因素，19世纪Virchow提出血栓形成涉及3个因素即血管因素、血液的物理和化学性质的改变和血流速度。随着基础和临床科学的发展,目前对这3个因素有了更为丰富和更为深入的认识。 1.血管因素:血管 有内层(内皮细胞和内 皮下基底膜)、中层(平 滑肌细胞及其间质)和 外层(成纤维细胞及其 间质),内皮细胞已不 是单纯的血管内衬,大 量的研究证实它是一 个分泌多种活性物质 的器官。静止的内皮细 胞有抗血栓形成的作 用,它分泌的前列环素 (PGI2)和一氧化氮(NO) 有抑制血小板聚集和扩张血管的作用,内皮细胞有硫酸乙酰肝素它和抗凝血酶结合可以中和凝血酶,内皮细胞表面的凝血酶调节蛋白与凝血酶结合可活化蛋白C(APC),APC在蛋白S的辅助下可降解凝血因子Ⅴ和Ⅷ而发挥抗凝作用,内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)它可使纤溶酶原转变为纤溶酶溶解纤维蛋白(原),在内皮细胞受损伤或激惹时(如内毒素所致毒血症),它可表达组织因子从而启动凝血过程,内皮下基底膜有与血管性血友病因子(vWF)结合位点,内皮下基底膜的暴露可促使血小板粘附和聚集,激活的血小板为凝血过程提供了反应平台(血小板第3因子)。内皮细胞合成释放血管性血友病因子,在一些个体有先天性或
2017年静脉血栓栓塞症抗凝治疗微循环血栓防治专家共识
?标准与规范? 静脉血栓栓塞症抗凝治疗微循环血栓防治专家共识 静脉血栓栓塞症抗凝治疗微循环血栓防治共识专家组 【编者按】 静脉血栓栓塞症（ＶＴＥ）包括深静脉血栓形成和肺血栓栓塞症，是危害人类健康的常见血管疾病。规范的抗凝治疗能够有效降低ＶＴＥ的发生率和病死率，减少血栓后综合征的发生。然而，临床实践中仍然有许多ＶＴＥ患者并没有接受正规的抗凝治疗，或由于抗凝药物的副作用被忽略，导致了药物相关的并发症，进而引起严重的后果，实属遗憾。因此，临床上担负血栓治疗的临床医师急需规范性抗凝治疗建议。有鉴于此，本刊特发表由中国微循环学会周围血管疾病专业委员会组织国内相关领域专家制定的枟静脉血栓栓塞症抗凝治疗微循环血栓防治专家共识枠，从而发挥科技期刊服务于医学事业的先导作用。 【ＤＯＩ】 １０．１１９１５／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１－５４０３．２０１７．０４．０５６ 收稿日期：２０１７－０３－１９ 通信作者：郑月宏，Ｅ－ｍａｉｌ：ｙｕｅｈｏｎｇｚｈｅｎｇ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ 静脉血栓栓塞症（ｖｅｎｏｕｓｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ，ＶＴＥ）包括深静脉血栓形成（ｄｅｅｐｖｅｉｎｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，ＤＶＴ）和肺血栓栓塞症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｌｏｓｉｍ，ＰＴＥ），是同一种疾病、两个不同阶段的不同临床表现。ＤＶＴ是指血液在深静脉腔内异常凝结，阻塞静脉管腔，导致静脉回流障碍，引起远端静脉高压、肢体肿胀、疼痛及浅静脉扩张等一系列临床症状。血栓一旦脱落，随血流进入肺动脉，阻塞血管后会引起ＰＴＥ的发生，轻者会出现呼吸困难、胸憋、气紧等症状，重者则会危及患者生命，出现致死性事件的发生。因此，ＶＴＥ的诊治一直是临床医师关注的热点。而抗凝治疗可以有效抑制ＶＴＥ血栓蔓延，有利于血栓再溶和管腔再通，降低ＰＴＥ的发生率和病死率，是ＶＴＥ治疗的基础。 １ 控制抗凝出血的风险 抗凝治疗能够有效缓解ＶＴＥ的症状，但同时亦将增加出血性并发症的风险。因此，在治疗前以及治疗过程中应注意对患者出血风险进行评估。潜在的出血风险或已知的严重活动性出血是抗凝治疗最 主要的相对或绝对禁忌证，具体如下［１］ ：严重的活动性出血（脑、消化道、泌尿系或其他部位等）；３个月以内发生脑血管事件（脑梗死、脑出血）；严重的出凝血功能障碍；肝功能衰竭；１０ｄ以内消化道出血病史；合并消化道溃疡、消化道恶性肿瘤等；３个月以内神经系统（颅内、脊髓）手术病史；３个月以内发生颅内创伤性疾病；１０ｄ以内心肺复苏病史；１０ｄ以内的重大非血管手术或创伤病史；未获良好控制的高血 压患者：收缩压≥１８０ｍｍＨｇ，舒张压≥１１０ｍｍＨｇ；颅内肿瘤；近期眼外科手术病史。 在抗凝治疗过程中，同样需要密切注意有无出血问题，并定期（比如３个月）进行抗凝获益及出血风险评估，以决定是否继续抗凝。 ２ 一般人群的抗凝治疗 ２．１ 抗凝药物应用的选择２．１．１ 普通肝素 主要作用机制是通过其戊多糖序列与抗凝血酶（ａｎｔｉ－ｔｈｒｏｍｂｉｎ，ＡＴ）结合，介导ＡＴ活性部分构象改变，加速ＡＴ对Ｘａ因子的中和。普通肝素剂量差异较大，使用时必须监测。通常首先静脉给予８０Ｕ／ｋｇ负荷剂量，之后以１８Ｕ／（ｋｇ?ｈ）静脉泵入，以后每４～６ｈ根据ＡＰＴＴ调整剂量，使其延长至正常对照值的１．５～２．５倍。治疗达到稳定水平后，可改为每日１次测定ＡＰＴＴ。对于每日需要应用较大剂量普通肝素（一般指剂量＞３５０００Ｕ／ｄ）仍不能达到治疗范围ＡＰＴＴ的患者，推荐通过测定 抗Ｘａ因子水平以指导普通肝素剂量［２］ 。普通肝素可引起血小板减少症（ｈｅｐａｒｉｎｉｎｄｕｃｅｄｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏ－ｐｅｎｉａ，ＨＩＴ），在使用３～６ｄ注意复查血小板。ＨＩＴ诊断一旦成立，应立即停用普通肝素。一般停用 １０ｄ内血小板数量开始逐渐恢复［３］ 。肝素治疗的患者若出现严重的出血，应立即停用或减量，一般４ｈ后抗凝作用消失。严重者可用硫酸鱼精蛋白中和，硫酸鱼精蛋白注射液１～１．５ｍｇ可中和１ｍｇ肝素。２．１．２ 低分子肝素 低分子肝素（ｌｏｗｍｏｌｅｃｕｌａｒｗｅｉｇｈｔｈｅｐａｒｉｎ，ＬＭＷＨ）由普通肝素直接分离或由普
抗血小板抗凝机理及药物作用点
（抗）凝血药作用机理小结 人体内止血的过程主要包括三个时相： 一 血管挛缩；二 血小板血栓形成；三 纤维蛋白的形成与维持 （抗）凝血药就是通过影响凝血的不同时相达到凝血与抗凝的效果。根据作用机理可以可以分为三大类：①作用于血小板药物 ②作用于凝血因子与纤溶蛋白系统药物 ③其他类药物 一、作用于血小板药物 ⊕ ○ 花生四烯酸 ○奥扎格雷 PGH 2;PGH 2 ○阿司匹林血栓素A 2 PGI 2 cAMP ↓ cAMP ↑ 血小板聚集 ⊕双嘧达莫 ⊕ADP ○氯吡格雷 图片说明 1 阿司匹林抑制环加氧酶 2 奥扎格雷抑制了TXA 2合成酶 3 双嘧达莫一方面抑制磷酸二酯酶活性使得cAMP 分解↓，另一方使腺苷酸环化酶活性↑进而增加了cAMP 的合成↑。两方面导致cAMP 含量增加 4氯吡格雷抑制了ADP 对血小板的活化作用而发挥作用 5cAMP 升高、钙离子降低抑制血小板的聚集；降低则促进血小板聚集 肾上腺色腙：能增强毛细血管对损伤的抵抗力，稳定血管及其周围组织中的酸性粘多糖，降低毛细血管的通透性，增强受损毛细血管端的回缩作用，使血块不易从管壁脱落, 从而缩短止血时间，但不影响凝血过程。 酚磺乙胺：能使血小板数量增加，并增强血小板的凝集和黏附力，促进凝血活性物质的释放，从而产生止血作用。 生长抑素：①可以抑制生长激素、甲状腺刺激激素、胰岛素、胰高血糖素的分泌。 ②可以抑制由试验餐和5肽胃泌素刺激的胃酸分泌，可抑制胃蛋白酶、胃泌素的释放。 ③可以显著减少内脏血流，降低门静脉压力，降低侧枝循环的血流和压力，减少肝脏血流量。 ④减少胰腺的内外分泌以及胃小肠和胆囊的分泌，降低酶活性，对胰腺细胞有保护作用。 ⑤抑制胰高血糖素的分泌。 ⑥可影响胃肠道吸收和营养功能 TPO(血小板生成素)：原癌基因c-mpl 表达产物的配体，与红细胞生成素(EPO)有一定同源性，可促进巨核细胞前体细胞增殖和分化。
抗血栓药物
抗血栓药 一、血栓形成的种类和机制 血栓:动脉血栓、静脉血栓 影响血栓形成的主要因素: 1.血管壁改变:内皮细胞损伤,抗栓↓ 2.血液成分改变:血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白形成 3.血流改变: 血流缓慢或停滞、漩涡形成 二、血栓的溶解 三、抗血栓药的分类 抗凝血药、抗血小板药、溶血栓药 (一)抗凝血药 Ⅰ.肝素类 肝素(heparin) 分子量3000D～30000D,平均15000D 特点: 1.抗凝血作用强大, 使ATⅢ灭活凝血酶和Ⅹa的速率提高1000倍。体内体外均抗凝。 2.抗血栓形成对静脉血栓显著,与抗凝、抗血小板、影响血管内皮功能、降低血粘度有关。 3.其他促纤溶、降血脂、抗血管平滑肌增殖 4.口服不吸收，常静脉或皮下给药 机制: 图 应用：1.血栓栓塞性疾病 1.AMI二级预防 2.心血管手术或血液透析时防体外循环血栓形成 存在问题:1.抗凝效果个体差异大,剂量难掌握 2.需实验室监测抗凝活性防过量 3.治疗指数小 4.不能口服 5.作用不持久 不良反应:血小板减少症,多发生于开始肝素化后10～15d。可逆。过量或与抗血小板药并用可致出血。骤停可致原有病症加重,甚至危及生命。 低分子量肝素(low molecular weight heparine , LMWH) 表肝素与低分子肝素主要特征比较 常用药:依诺肝素(enoxaparin)、洛吉肝素(logiparin)、洛莫肝素(looparin)、替地肝素(tedelparin) 应用: 同肝素,可用于肝素禁忌者。临床研究(>7000例) 依诺肝素对急性冠脉综合征疗效优于肝素。 优点: 1.抗凝剂量易掌握,个体差异小。 2.一般不需监测抗凝活性 3.毒性小,安全。 4.作用时间长,iH每日1～2次 Ⅱ.维生素K拮抗剂 华法林(warfarin)、醋硝香豆素(acenocoumarol)、双香豆素(dicoumarol) 抗凝机理:竞争性抑制Vit K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝脏合成。
血栓的基本知识
血栓的基本知识 血栓形成的条件和机制 血栓形成的基本条件：1、血液高凝状态 2、内皮细胞受损 3、血液动力学改变 血栓形成的过程及血栓的形态 无论心或动脉、静脉内的血栓，其形成过程都从血小板粘附于内膜裸露的胶原开始。当内源性和外源性凝血途径启动后最后产生的凝血酶将纤维蛋白原水解，其纤维蛋白单体再聚合成纤维蛋白多聚体（纤维素）。纤维素和内皮下的纤维连接蛋白共同使粘集的血小板堆牢固地粘附于受损内膜表面，不再离散，形成境下均匀一致、无结构的血小板血栓，电子显微镜下，血小板彼此紧密接触，轮廓仍然保存，但内部颗粒已消失。在血小板与血小板之间有少量纤维素存在（图3－3）。 （电子显微镜照片）（采自Anderson） 血小板粘集堆的形成是血栓形成的第一步，嗣后血栓形成的过程及血栓的组成、形态、大小都取决于血栓发生的部位和局部血流速度）。 血管内膜粗糙，血小板粘集成堆，使局部血流形成漩涡。 血小板继续粘集形成多数小梁，小梁周围有白细胞粘附 血栓形成过程示意图 小梁间形成纤维素网，网眼中充满红细胞 血管腔阻塞，局部血流停滞，停滞之血液凝固 血栓形成过程示意图 血栓类型 白色血栓
（pale thrombus）发生于血流较速的部位（如动脉、心室）或血栓形成时血流 白色血栓 较速的时期〔如静脉混合性血栓的起始部，即延续性血栓（propagating thrombus）的头部〕。镜下，白色血栓主要由许多聚集呈珊瑚状的血小板小梁构成，其表面有许多中性白细胞粘附，形成白细胞边层，推测是由于纤维素崩解产物的趋化作用吸引而来。血小板小梁之间由于被激活的凝血因子的作用而形成网状的纤维素，其网眼内含有少量红细胞。肉眼观呈灰白色，表面粗糙有波纹，质硬，与血管壁紧连。 红色血栓 （red thrombus）发生在血流极度缓慢甚或停止之后，其形成过程与血管外凝血过程相同。因此，红色血栓见于混合血栓逐渐增大阻塞管 腔，局部血流停止后，往往构成延续性血栓的尾部。镜下，在纤维素网眼内充满如正常血液分布的血细胞。肉眼观呈暗红色。新鲜的红色血栓湿润，有一定的弹性，陈旧的红色血栓由于水分被吸收，变得干燥，易碎，失去弹性，并易于脱落造成栓塞。 混合血栓 （mixed thrombus）静脉的延续性血栓的主要部分（体部），呈红色与白色条纹层层相间，即是混合性血栓。其形成过程是：以血小板小梁为主的血栓不断增
血小板功能,血液凝固及其调节
血小板功能、血液凝固及其调节 重点： 一、三个止血阶段，各阶段分别由什么组成 1期止血：当小血管损伤时，血管收缩使伤口缩小；血小板在受损血管局部黏附和聚集，形成血小板血栓（白色血栓）堵塞伤口； 2期止血：血液与损伤管壁接触，在组织因子和凝血因子Ⅶ复合物（TF\FⅦ）作用下启动凝血系统活化，形成凝血酶并导致纤维蛋白形成，后者包绕血小板和其他血细胞形成坚固的止血栓。凝血为主的纤维蛋白栓子。红色血栓\混合型血栓。 3期止血：纤维蛋白溶解，纤溶系统活性的体现。血栓的转归。 从而防止血液从破损处过度流失。血小板的止血功能体现在1 2期止血过程中对凝血系统激活所起的促进作用。 一、血小板的初期止血功能： 1）血小板的黏附反应：血管内表面覆盖有一层完整的、具有强大的抑制血小板活化和抗凝功能的单层内皮细胞。正常VEC的功能是血管内血流能以溶胶状态顺利流动，即使邻近损伤的内皮处出现血小板黏附、聚集与凝血反应时也使之局限化而不扩大的最重要的保证。 当血管内皮损伤时，VEC受刺激或完整性被破坏，局部正常的抗血小板活化与抗凝功能降低或丧失，一方面血小板与暴露的内皮下组织成分发生接触黏附与伸展黏附，另一方面由于局部表达组织因子TF而启动了由血小板参与的凝血过程。血小板的接触黏附是在膜上GPⅠb-Ⅸ与vWF及内皮下组分胶原、微纤维间识别并相互连接引起；接触黏附导致血小板活化、发生变性并暴露膜GPⅡb-Ⅲa的受体部位，后者可与vWF FN等黏附蛋白作用使血小板伸展黏附。另外，GPⅠa-Ⅱa(胶原的受体)、GPⅠc-Ⅱa(FN的受体)、TSP及其受体也可能参与血小板的黏附过程。 vWF分子上存在与凝血因子Ⅷ、胶原、肝素血小板GPⅠb、GPⅡb-Ⅲa结合，参与血小板聚集。遗传性vWF的合成障碍与vWF亚基的聚合障碍，血浆中vWF含量降低或多聚化程度降低，可影响血小板的粘附、聚集和凝血因子Ⅷ的活性，患者易发生出血，称为血管性假血友病。 血管壁外层存在ⅠⅢ型两种纤维，都能引起血小板的粘附和聚集反应。 血流切变应力高：vWF与胶原的结合能使vWF构型改变，暴露出于GPⅠb-Ⅸ结合位点，并完成血小板的黏附反应； 低切变应力：血小板依靠GPⅠa-Ⅱa在无需vWF参与的情况下胶原结合，引起血小板黏附。 微纤维是非溶性的、非交联的条纹状纤维结构的结构性蛋白质。在富含弹性蛋白的血管壁含有微纤维。微纤维引起的血小板黏附额聚集都依赖于vWF的存在。GPⅠb在血小板黏附过程中起着vWF受体的作用。另外，活化血小板的GPⅡb-Ⅲa也能识别vWF的RGD序列而与vWF结合。 2）血小板的聚集反应：在一定刺激物作用下引起血小板激活，由Ca2+参与，经血小板膜表面受体（GPⅡb-Ⅲa、GPⅣ）与相应黏附分子（Fg TSP vWF FN）识别、结合架桥所发生的复杂反应过程。第一相聚集依赖于GPⅡb-Ⅲa与Fg的相互作用，第二相聚集的机制复杂，除GPⅡb-Ⅲa外，还有血小板其他成分的参与，如血小板活化时释放的TSP 在Ca2+参与下与GPⅣ结合，可加固血小板间的聚集。 3）血小板的释放反应：血小板发生释放反应时，血小板致密颗粒和α颗粒趋中心化，再与细胞膜（通常与深入血小板内部的OCS膜融合，然后释放出颗粒内容物）。致密颗粒主要释放ADP A TP 5-HT和焦磷酸等，α颗粒含有多种蛋白成分，有Fg FⅤvWF抗原FN
他汀类药物的抗血栓作用
·他汀类非降脂作用专题· 他汀类药物的抗血栓作用 黄全跃 赵水平 (中南大学湘雅二医院心内科,湖南 长沙 410011) [关键词] 血栓形成/药物疗法; 降血脂药 [中图分类号] R972.6 [文献标识码] C [文章编号] 1671-7171(2004)01-0012-03 他汀类药物在冠心病(CHD)的一级预防和二级 预防中均获有显著效果。他汀类对心、脑血管的保 护作用看起来要比所期待的降脂效应大,提示存在 有降脂以外的作用。近年来越来越多的动物实验和 临床证据表明,他汀类对血小板和凝血/纤溶系统有 明显的影响,具有良好的抗血栓作用。 1 对血小板的影响 业已证明,血小板聚集在动脉血栓形成过程中 有着启动和强化作用。高胆固醇血症患者的血小板 比正常胆固醇对照者的血小板对聚集剂的促聚作用 更加敏感。有研究发现ADP诱导的纤维蛋白原与 血小板的结合是由低密度脂蛋白(LDL)而介导,且 呈现LDL剂量依赖性[1]。 有研究者观察到,他汀类能明显抑制血小板的 聚集作用。可能的机理有多种:有人认为,他汀类一 方面通过降低体内胆固醇的水平;另一方面改变血 小板膜的胆固醇含量从而影响膜的流动性,但是这 些似乎均与他汀类的降脂作用有关[1]。近年来的体内、外研究显示,内皮衍生的一氧化氮(NO)除了调 节血压、增加局部血流外,还能减轻白细胞的激活和 抑制血小板聚集。而他汀类则间接通过增加内皮NO的产生和生物利用来抑制血小板的聚集,不依 赖于血浆胆固醇水平。动物实验显示[2],阿托伐他 汀能上调正常胆固醇小鼠血小板内皮Ⅲ型一氧化氮 合成酶(eNOS)的mRNA表达水平和降低血小板激 [作者简介] 黄全跃(1960-),女,湖南邵阳人,心内科教授,主要从事血栓与动脉粥样硬化的研究。 [收稿日期] 2003-11-06活而不降低胆固醇水平,其中血小板激活的指标血小板4因子(PF4)和β-血栓球蛋白(β-TG)显著下调且有剂量依赖性。有趣的是,在eNOS敲除的小鼠,阿托伐他汀不能影响其PF4和β-TG的水平。研究证实,激活的血小板释放的NO可显著抑制血小板募集因而限制血管内血栓的进展。该项研究提示,他汀类治疗确实主要是通过上调eNOS而起抗血小板激活作用的。特别值得一提的是,最近Gertz 等[3]报道,阿托伐他汀治疗14d使急性脑梗死小鼠的PF4和β-TG的水平显著下降,但是停药2d以后,两者的水平分别上调2.9和3.1倍;同时阿托伐他汀治疗使主动脉和脑血管的eNOS上调2.3和1. 7倍,但同样仅在停药2d以后,上述二处的eNOS 分别下调5倍和3.1倍,由此说明急性撤退他汀类药物,2d后即丧失对小鼠脑缺血和血栓形成的保护功能。 2 对凝血功能的影响 动脉血栓形成的过程是血小板黏附、聚集、释放和瀑布式的血液凝固的过程。血液中的多种凝血因子之间的活性失衡及过度激活是血栓形成的重要条件。不少文献报道,急性冠脉综合征(ACS)或急性脑梗死时部分凝血因子水平或活性发生改变。 他汀类除了抗血小板的作用以外,还通过影响凝血系统发挥着抗血栓形成的功能。组织因子(TF)是表面结合蛋白,存在于巨噬细胞、内皮细胞和人动脉粥样硬化斑块的平滑肌细胞,是外源性凝血系统的启动因子。TF介导的凝血过程受组织因子途径抑制物(TFPI)的抗衡。研究显示[4],他汀类药物可减少人类培养单核细胞/巨噬细胞(氟伐他汀
抗血小板、抗凝药物作用机制及出血处置
氯吡格雷：本品为抗血小板聚集药物。其作用机制是抑制ADP与血小板ADP受体结合，从而通过改变糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体而防止血小板聚集。本品选择性抑制ADP诱导的血小板聚集和ADP参与的其他激动作用的增强。 氯吡格雷通过对血小板ADP受体不可逆的修饰作用，选择性抑制ADP与血小板受体的结合。因此，正常血小板功能的恢复速度与血小板更新的速度一致（停药后，血小板聚集功能和出血时间在5在内逐渐恢复到基线水平）。 阿司匹林：小剂量阿司匹林产生血栓素，有抑制血小板聚集的作用。阿司匹林的抗血栓作用机制是抑制血小板内环氧化酶而起作用。它可抑制胶原诱导的二磷酸腺昔（ADP ）、三磷酸腺昔（ATP ）、5 一轻色胺及血小板因子W 的释放而抑制血小板聚集。阿司匹林能与环氧化酶活性部分丝氨酸发生不可逆的乙酞化反应，使酶失活，抑制花生四烯酸代谢，减少对血小板有强大促聚集作用的血栓素A 。（TXA : ）的产生，使血小板功能抑制。环氧化酶的抑制，也抑制血管内皮产生前列环素( PGI : ) ，后者对血小板也有抑制作用。然而血小板没有合成环氧化酶的能力，故阿司匹林对血小板中环氧化酶的抑制作用是不可逆的，其作用可持续72 小时以上，只有当新的血小板进人血液循环才能恢复。而血管内皮细胞能通过DNA 合成环氧化酶而较快恢复。口服一次阿司匹林后，血小板功能低下的状态可持续7 天左右。 肝素：1.肝素能够与AT结合，催化灭活凝血因子Ⅱa,Ⅸa,Ⅺa,Ⅹa，这是肝素抗凝作用的主要机制。AT有一个精氨酸反应中心可以和凝血因子的丝氨酸活化中心共价结合，从而使含有丝氨酸活化中心的凝血因子Ⅱa,Ⅸa,Ⅺa,Ⅹa失去活性，在没有肝素存在的情况下，AT 灭活凝血因子的速度非常缓慢，肝素可以和AT的赖氨酸部位结合，抗凝血酶的精氨酸反应中心构象发生改变，AT由慢性凝血酶抑制剂变为快速抑制剂，灭活凝血因子的速度可增加1000－2000倍，肝素和AT结合后可以脱落参与再利用 。2.肝素激活肝素辅助因子2而直接灭活凝血因子2a。 应用肝素过程中如出现严重出血，除了支持疗法和输新鲜血外，还可以给予抗肝素治疗。普通肝素的抗凝作用可以被鱼精蛋白中和。鱼精蛋白能与肝素结合而形成稳定的盐。1mg鱼精蛋白能可中和大约100U普通肝素。当静脉滴注肝素时，因为肝素的半衰期短，约60分钟，只需把前几小时给予的肝素剂量计算在内。APTT值可以评估抗肝素治疗的效果。应用鱼精蛋白有时可出现低血压和窦缓等严重不良反应。对鱼精蛋白过敏风险较高的患者可以预先给糖皮质激素和抗组胺药物。 低分子肝素：肝素对因子IIa的灭活有赖于肝素-抗凝血酶-因子IIa三联复合物的形成，这需要糖单位的数目达到18个或者以上，少于18个糖单位不能灭火因子IIa。因子Xa的灭活无需形成三联复合物，少于18个糖单位的肝素仍可使因子Xa灭活。肝素分子多数在18个糖单位以上，对于因子IIa和Xa的灭活比例几乎是一样的；而低分子肝素一半以上的分子小于18个糖单位，不能灭活因子IIa，但仍能灭活因子Xa，因此，低分子肝素灭活因子Xa和因子IIa的比例为2~4/1。 低分子肝素抗Xa/IIa比例增大，即抑制凝血酶产生的作用大于抑制凝血酶活性的作用。由于低分子肝素分子大小的不同，仍有部分分子大于18个糖单位(分子量5400)，抗因子I Ia仍为其主要抗凝机制 低分子肝素对已经与血小板结合的因子Xa仍有抑制作用，低分子肝素不易被血小板第4因子灭活，这样，在富含血小板的环境中，低分子肝素比普通肝素更有效。低分子肝素对血小板功能影响减小，减少了因影响血小板功能而致的出血合并症的发生，血小板减少症罕见。
动脉血栓形成和抗栓治疗机制
动脉血栓形成和抗栓治疗机制 血管内皮细胞为单细胞层，不仅把血液中凝血因子、血小板与促凝血的内皮下胶原蛋白隔离，还分泌各种抗凝细胞因子，如凝血酶调节蛋白、ADP酶、前列环素、纤溶酶原激活剂和肝素样分子等，因此，如血管内膜完整，血小板和各种凝血因子并不会活化和血栓形成。当动脉粥样斑块破裂、糜烂或介入治疗损伤斑块时，暴露的胶原蛋白与血小板相接触，启动凝血过程，并最终形成血栓，造成组织缺氧性损伤直至坏死。血小板作为血栓的主要成分，其黏附、激活和聚集对动脉血栓形成起着关键作用（图1）。动脉血栓的形成取决于：1）血管壁病变；2）局部血流动力学变化；和3）血液高凝状态。包括冠状动脉等动脉血栓形成大致经过以下3个过程。 图1-A,B A---内皮细胞分泌PGI2和NO增加血小板cAMP和cGMP来抑制血小板激活；CD39降解ADP，凝血酶调节蛋白（TM）抑制凝血酶激活血小板；硫酸乙酰肝素（HS）促进AT3的作用，使凝血酶失活；tPA产生纤溶酶降解纤维蛋白。在促凝物质中，vWF和P-选择蛋白介导血小板和白细胞粘附，TF启动凝血反应，PAI-1抑制纤溶酶的生成。 B—血管内皮损伤后暴露内皮下促凝血物质；炎症、感染和代谢变化降低内皮细胞的抗凝特性，并刺激血小板激动剂合成和释放，最终致血栓形成（摘自现代心脏病学）。 一、血小板与动脉血栓形成 血小板在正常止血和血栓形成中发挥了至关重要的作用，是动脉血栓形成的起始步骤，血小板聚集形成血栓骨架，并触发血栓的进一步发展，导致心梗、中风和外周血管阻塞。血小板由骨髓巨核细胞产生的无核细胞。人类血小板的寿命为7~10天，每天约1011个新生血小板进入循环血液，呈“静息”状态；当血管内皮受损后，血小板通过黏附反应、激活反应和聚集反应表达和分泌细胞因子、化学趋化因子有助血管修复（图2）。血小板细胞膜上的糖蛋白受体在上述反应中发挥重要作用。 1.血小板黏附反应 血栓骨架形成的起始阶段。血管性血友病因子（ vWF）是循环“静息”血小板与内皮细胞受损后内皮下胶原蛋白黏附的桥梁，当内皮细胞破损到一定程度
阿司匹林对血小板聚集和血栓的影响
阿司匹林对血小板聚集和血栓的影响 实验目的： 验证阿司匹林抗血小板的聚集及抗血栓作用熟悉血栓的形成因素 研究背景： 血栓形成可导致急性心肌梗死、中风、肺栓塞等心、脑、肺循环疾病，是外科手术中常见的并发症，也是介入性血管形成术后再闭塞的重要因素血小板活化在心脑血管疾病发病中占有重要地位, 抗血小板聚集药已作为常规治疗用于心脑血管疾病 1，在正常的循环血液中, 血小板处于静息状态,而在某些生理或病理状态下, 血小板可以被激活。2，血小板激活是指血小板在刺激物(诱导剂) 作用下发生的各种改变, 如变形、粘附和聚集等, 其中血小板的活化聚集是血小板的重要改变形式。 实验原理： 在活体的心脏和血管内，血液发生凝固或血液中某些有形成分凝集形成固体质块的过程，称为血栓形成，当心血管内皮细胞损伤后，内皮下胶原组织暴露，在炎症细胞产生的趋化、粘附及细胞因子作用下，血小板粘附在破裂处，粘附后血小板活化，释放血栓素A2（TXA2）、二磷酸腺苷（ADP）、凝血酶等，使血小板板聚集，并和凝血终产物纤维蛋白交联，最终导致血栓形成。在血栓形成过程中血小板起关键作用，TXA2是活化血小板的重要因素，通过环氧化酶（COX）抑制剂匹林减少TXA2的合成，发挥抗血小板作用，从而发挥其抗血栓用
实验动物： 36只健康家兔1.5~2.5Kg，雌雄不拘。 主要试剂、药品和仪器： 仪器：哺乳类动物手术器械一套，兔固定台，动脉插管，细丝线，婴儿称，注射器（5ml,10ml各4支），离心管，离心机，兔灌胃器，722分光光度计。试剂和药品：阿司匹林结晶（临用前以50mmol· L NaCO 溶解后再用0.1mol· HCl 调节pH 7.0），花生L 四烯酸(arachidonie acid，AA)，25%乌拉坦溶液，10mg/L肝素，生理盐水 实验方法与步骤 1：Asp对血栓形成的影响：家兔12只，禁食12 小时，随机分成对照、Asp二组，每组6只。Asp 以300mg/kg每隔30分钟连续灌胃给药3次，对照组用生理盐水等体积灌胃。第3次灌胃半小时后以AA 75 mg/kg 静脉注射，立即观察家兔的呼吸，活动状态并记录15分钟内家兔死亡数。 2：Asp对AA 激活的血小板聚集的影响：（1）健康家兔24只, 随机分成4组, 每组6只。A 组:生理盐水作为空白对照组; B-D组:10、50和300mg/kgASP组。（2）给药前于颈总动脉取血1ml/1次, 然后按上述分组分别沿兔耳缘静脉给药后, 分别于30，60,120和180min取血。各时间点所取血液用3.5mg/ml肝素抗凝（血与抗凝剂的体积比是9:1），收集与塑料离心管中，以900r.min离心9min,取上层液即为富血小板血浆（PRP）,剩余血液再以2500r.min离心10min取上层液的贫血小板血浆（PPP）
血栓性血小板减少性紫癜
疾病简介 血栓性血小板减少性紫癜(Thrombotic Thrombocytopenic Purpura，TTP)是一种严重的弥散性血栓性微血管病，以微血管病性溶血性贫血、血小板聚集消耗性减少，以及微血栓形成造成器官损害(如肾脏、中枢神经系统等)为特征。1958年Amorosi 和Vltman总结了该病临床的五大特征，即血小板减少性紫癜、微血管病性溶血、中枢神经系统症状、发热以及肾脏损害，并称之为TTP五联征，仅有前三大特征的称为三联征。多数TTP患者起病急骤，病情凶险，如不治疗死亡率高达90%。 流行病学 国外报道发病率为1/100万，国内尚无这方面资料，近年来随着对该病认识进一步深入，诊断率提高，继发于其他疾病和药物的患者增多，发病率呈上升趋势，大约在2～8/100万。发病情况通常与种族差异无关，女性稍多，且好发于育龄期。 发病机制 绝大多数患者是由于vWF蛋白裂解酶（vWFCP）异常所致。vWFCP 是正常止血过程中必须成在高剪切力血流状态时内皮细胞表现、血小板表面受体和vWF多聚体三者之间相互作用，导致血小板与内皮细胞粘附。vWF水平过高会造成慢性内皮细胞损伤，可导致血栓性疾病。1982年Joel Moake等最先从在TTP患者的血清中发现并证实了存在一种超大分子的vWF因子。1996年，Furlan等学者从血清中分离出一种可以剪切vWF的金属蛋白酶，在临床的研究中也发现TTP患者缺乏这种蛋白酶。2001年，Geririseten等分别应用不同的方法纯化得到该酶，确定了该蛋白酶是属于ADAMTS 金属蛋白酶家族成员，并命名为血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13），通过这一系列的研究，深刻地揭示了TTP的发病与ADAMTS13有密切的关系，对于TTP发病机制的认识也得到了更进一步的明确。vWFCP（ADAMTSl3）在TTP发病中起病因学作用，而其活性降低只是表现，本质的因素是其质、量或抗体存在。ADAMTSl3缺陷，活性下降，形成过多超大的vWF多聚体，可触发病理性血小板聚集，导致TTP。 根据病因可将TTP分为遗传性TTP和获得性TTP，后者又可根据病因是否明确分为特发性TTP和继发性TTP。遗传性TTP的基本原因为ADAMTSl3突变。 遗传性TTP患者大部分是复合杂合子，也有个别纯合子的报道，还有部分血缘相关家族病例。大约10%的病例发生ADAMTS13基因突变，引起遗传性的蛋白酶缺乏，导致家族性隐性TTP。 临床上70%-80%的TTP患者其ADAMTS13缺乏是获得性的，是由一种短暂的随疾病缓解而消失的循环型自身抗体所抑制，97%-100%的患者可检测出ADAMTS13自身抗体，
DMXAA抗血小板、抗血栓作用和NOD2增强血小板活化和血栓形成的研究
DMXAA抗血小板、抗血栓作用和NOD2增强血小板活化和血栓形 成的研究 第一部分：肿瘤血管破坏剂DMXAA的抗血小板、抗血栓作用及其机制随着我国人民生活水平的提高,动脉血栓性疾病如冠心病和中风等已超过恶性肿瘤成为 导致国人死亡的首要疾病。血小板功能亢进或异常激活引起的血管内血栓形成是 此类疾病的病理基础,抗血小板药对其治疗效果是肯定的。 目前临床上使用的抗血小板药主要有环氧化酶抑制剂阿司匹林、P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂西洛他唑、和整合素allbβ3受体拮抗剂阿昔单抗等,但由于存在阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗等现象,导致现有的抗血小板药对某些血栓性疾病患者临床应用受限,部分患者治疗效果未尽如人意。因此,临床仍需要抗血小板作用更强且副作用更小的药物面世以改善某些动脉血 栓性疾病患者的疗效,研究开发此类药物仍具有较大的市场。 DMXAA作为肿瘤血管破坏剂治疗非小细胞肺癌等已进入Ⅲ期临床试验,其主要通过破坏肿瘤组织血管导致肿瘤组织血供减少,从而达到抑制肿瘤作用。FAA 结构与DMXAA类似,显著抑制小鼠来源肿瘤,但其作为肿瘤血管破坏剂进入临床 试验发现其几乎不抑制人来源肿瘤。 在临床试验中发现患者使用FAA治疗时有明显出血,进一步研究发现其具有抗血小板、抗血栓作用。虽然,临床试验中使用DMXAA治疗的患者未见明显出血,其是否具有抗血小板、抗血栓作用也未见报道,但由于DMXAA与FAA结构类似,均属于黄酮类药物,我们推测其具有与FAA类似的抗血小板、抗血栓作用。 因此,在本研究中,我们探讨DMXAA是否具有抗血小板、抗血栓作用,及其相应机制。在本研究中,我们发现DMXAA在10-600μmol/L范围内浓度依赖性地抑
血栓性疾病
血栓性疾病 血栓形成(thrombosis)是指在一定条件下，血液有形成分在血管内（多数为小血管）形成栓子，造成血管部分或完全堵塞、相应部位血供障碍的病理过程。依血栓组成成分可分为血小板血栓、红细胞血栓、纤维蛋白血栓、混合血栓等。按血管种类可分为动脉性血栓、静脉性血栓及毛细血管性血栓。 血栓栓塞(thromboembolism)是血栓由形成部位脱落，在随血流移动的过程中部分或全部堵塞某些血管，引起相应组织和（或）器官缺血、缺氧、坏死（动脉血栓）及淤血、水肿（静脉血栓）的病理过程。 以上两种病理过程所引起的疾病，临床上称为血栓性疾病。 【病因与发病机制】 本类疾病的病因及发病机制十分复杂，迄今尚未完全阐明，近年研究表明其发生、发展主要与下列6种因素密切相关： （一）血管内皮损伤 当血管内皮细胞因机械（如动脉粥样硬化）、化学（如药物）、生物（如内毒素）、免疫及血管自身病变等因素受损伤时，可促使血栓形成。 （二）血小板数量增加，活性增强 各种导致血小板数量增加、活性增强的因素，均有诱发、促进血栓性疾病发生的可能，如血小板增多症、机械、化学、免疫反应等导致的血小板破坏加速等。目前认为，血小板因素在动脉血栓形成（如心肌梗死）的发病中有更为重要的地位。 （三）血液凝固性增高 在多种生理及病理状态下，人体凝血活性可显著增强，如妊娠、高龄及创伤、感染等所致的应激反应、高脂血症、恶性肿瘤等。 （四）抗凝活性减低 生理性抗凝活性减低是血栓形成的重要条件。其常见原因有：①抗凝血酶(AT)减少或缺乏；②蛋白C(PC)及蛋白S(PS)缺乏症；③由FV等结构异常引起的活化蛋白C抵抗(APC-R)现象。 （五）纤溶活力降低 临床常见有：①纤溶酶原结构或功能异常，如异常纤溶酶原血症等;②纤溶酶原激活剂(PA)释放障碍；③纤溶酶活化剂抑制物过多。这些因素导致人体对纤维蛋白的清除能力下降，有利于血栓形成及增大。 （六）血液流变学异常 各种原因引起的血液黏滞度增高、红细胞变形能力下降等，均可导致全身或局部血流淤滞、缓慢，为血栓形成创造条件。如高纤维蛋白原血症、高脂血症、脱水、红细胞增多症等。 近年来发现，多种药物使用亦与血栓形成有密切关系，如口服避孕药、rF Ⅶa、TP()及肝素等。 【临床表现】 因血栓形成及栓塞的血管类型、部位、血栓形成速度、血管堵塞程度及有无侧支循环形成而异。 （一）静脉血栓形成 最为多见。常见于深静脉如腘静脉、股静脉、肠系膜静脉及门静脉等。多为红细胞血栓或纤维蛋白血栓。主要表现有：①血栓形成的局部肿胀、疼痛；②血栓远端血液回流障碍：如远端水肿、胀痛、皮肤颜色改变、腹水等；③血栓脱落
血栓的预防与治疗基础知识
血栓的预防与治疗基础知识 动脉血栓多数是在动脉粥样硬化斑块破裂的基础上形 成的，预防动脉血栓，要着重预防动脉粥样硬化病变的形成，稳定动脉粥样硬化斑块不发生破裂，使用有效抗栓药物，防止在斑块破裂后形成血栓堵塞血管。高血压、血脂紊乱和高血糖，是心脑血管疾病发生的主要危险因素，与动脉粥样硬化的发生、发展，斑块破裂和血栓形成都有关系。对于动脉系统血栓的预防，应致力于控制导致动脉粥样硬化的危险因素，如高血压、高血脂、糖尿病和戒烟，在此基础上服用有效抗血栓药物，如阿司匹林等。 静脉血栓的形成，除手术和损伤原因以外，多与血流缓慢和引流不畅有关。静脉血栓形成导致受累局部血液回流不畅，发生淤血和水肿，甚至局部坏死。静脉血栓会随血液移动到其他部位，导致更严重的后果，如肺栓塞。预防静脉系统的血栓形成，则应着重避免引起血流减慢的因素，长期卧床、下肢有创伤、术后的病人以及长时间坐飞机者，都是高危人群。因此病人术后应尽早离床活动，长时间飞行者要注意定期活动下肢。 “血栓是隐蔽杀手，所有人都应具备防栓意识。” 1、静脉血栓是最隐蔽杀手！
静脉血栓被称为“隐形杀手”，最可怕之处就在于绝大部分的静脉血栓没有任何症状。 清华长庚医院血管外科主任吴巍巍说：“80%的静脉血栓栓塞发病前都没有症状，一旦发病往往情况就很凶险了。” 2、发病后根本没有抢救时间！ 静脉血栓如果突然脱落，来到肺动脉处，将肺动脉严严实实地堵上，人会迅速死亡，其速度远远快于心梗，根本没有抢救和挽回的时间。 3、任何年龄、任何时候都可能发生！ 不要以为血栓只是中老年人的疾病，血栓在任何年龄段、任何时间都可能发生！ 王辰提醒，生活中静脉血栓离我们并不远，比如： 玩电脑时间过长，突然胸闷、猝死，大部分就是静脉血栓发病引起的肺栓塞。
血栓与止血及其检验习题
. 第四篇血栓与止血及其检验 第一部分习题 一、名词解释 1．出血时间 2．血小板聚集试验 3．血小板生存时间（PST） 4．活化蛋白C抵抗 5．过敏性紫癜 6．原发性纤溶 二、简答题 1．简述血小板聚集试验的原理。 2．遗传性血小板功能缺陷有哪些疾病？ 3．何为血栓前状态？有何病理性变化？ 4．简述血小板相关免疫球蛋白检测的临床意义。 5．简述血小板膜糖蛋白测定的原理及临床意义。 三、论述题 1．何谓一期止血缺陷？常用的筛检试验有哪些？其筛检试验在临床应用时分哪几种情况？ 2．何谓二期止血缺陷？常用的筛检试验有哪些？其筛检试验在临床应用时分哪几种情况？ 3．试述血友病的实验诊断步骤。 4．试述肝病引发出血的主要原因。 5．何为特发性血小板减少性紫癜？临床如何分型？哪些指标对本病具有肯定性诊断价值？ 6．诊断DIC的筛选试验和确诊试验各有哪些？ 7．试述血友病A 的主要临床表现和诊断步骤。 四、病例分析题 患者，男性，12岁。2天前，剧烈运动后，右膝关节肿痛，行走困难入院。3年前患者双膝关节不明原因的红、肿伴疼痛，被认为是关节炎，治疗后痊愈。患者自幼常有9鼻出血现象。检验Hb 120g/L；BPC200×10/L；CT: 15min（普通试管法，正常对照10min）；BT 3min（正常对照为4min）；PT:14s（正常对照为13s）；APTT: 62s（正常对照 35s）；TT 16s（正常对照为18s）。 1．根据以上资料，该患者初步诊断是什么？ 2．如需最终确诊，还需要哪些资料和实验室检查？ 1 / 21 . 五、选择题 【A型题】11．出血时间测定一般不作为常规筛查试验，主要原因是 A．临床灵敏度偏低B．临床特异性不高 C．BT测定器太昂贵D．操作复杂，皮肤切口稍大 E．只能筛查血管性出血性疾病 2．出血时间缩短的疾病可见于 A．血管性血友病B．血小板减少症 C．血小板功能缺陷症D．DIC E．心肌梗死
血栓与止血与其检验习题
第四篇血栓与止血及其检验 第一部分习题 一、名词解释 1．出血时间 2．血小板聚集试验 3．血小板生存时间（PST） 4．活化蛋白C抵抗 5．过敏性紫癜 6．原发性纤溶 二、简答题 1．简述血小板聚集试验的原理。 2．遗传性血小板功能缺陷有哪些疾病？ 3．何为血栓前状态？有何病理性变化？ 4．简述血小板相关免疫球蛋白检测的临床意义。 5．简述血小板膜糖蛋白测定的原理及临床意义。 三、论述题 1．何谓一期止血缺陷？常用的筛检试验有哪些？其筛检试验在临床应用时分哪几种情况？ 2．何谓二期止血缺陷？常用的筛检试验有哪些？其筛检试验在临床应用时分哪几种情况？ 3．试述血友病的实验诊断步骤。 4．试述肝病引发出血的主要原因。 5．何为特发性血小板减少性紫癜？临床如何分型？哪些指标对本病具有肯定性诊断价值？ 6．诊断DIC的筛选试验和确诊试验各有哪些？ 7．试述血友病A 的主要临床表现和诊断步骤。 四、病例分析题 患者，男性，12岁。2天前，剧烈运动后，右膝关节肿痛，行走困难入院。3年前患者双膝关节不明原因的红、肿伴疼痛，被认为是关节炎，治疗后痊愈。患者自幼常有鼻出血现象。检验Hb 120g/L；BPC200×109/L；CT: 15min（普通试管法，正常对照10min）；BT 3min（正常对照为4min）；PT:14s（正常对照为13s）；APTT: 62s（正常对照 35s）；TT 16s（正常对照为18s）。 1．根据以上资料，该患者初步诊断是什么？ 2．如需最终确诊，还需要哪些资料和实验室检查？
五、选择题 【A1型题】 1．出血时间测定一般不作为常规筛查试验，主要原因是 A．临床灵敏度偏低B．临床特异性不高 C．BT测定器太昂贵D．操作复杂，皮肤切口稍大 E．只能筛查血管性出血性疾病 2．出血时间缩短的疾病可见于 A．血管性血友病B．血小板减少症 C．血小板功能缺陷症D．DIC E．心肌梗死 3．血块收缩率正常的疾病是 A．特发性血小板减少性紫癜B．血小板无力症 C．低纤维蛋白原血症D．血友病 E．血小板贮存池病 4．血小板血栓阻塞时间测定主要用于 A．诊断血管性血友病B．筛查血小板无力症 C．筛查血小板贮存池病D．辅助诊断巨血小板综合征 E．筛查血管与血小板相关的疾病 5．不属于血管性血友病因子（vWF）功能检查的试验是 A．vWF 多聚体分析B．vWF 的FⅧ结合能力 C．vWF 的胶原结合能力D．血浆vWF 瑞斯托霉素辅因子 E．瑞斯托霉素诱导的血小板凝集 6．瑞斯托霉素诱导的血小板凝集和ADP诱导的血小板聚集所不同的是A．血小板不被激活B．vWF不参与 C．GPⅡb/Ⅲa起主要作用D．与GPⅠb/Ⅸ/Ⅴ复合物无关 E．与血浆纤维蛋白原浓度相关 7．适合于口服阿司匹林药效监测的血小板聚集诱导剂是 A．ADP B．胶原C．肾上腺素 D．花生四烯酸E．瑞斯托霉素 8．临床最常用的血小板聚集试验方法是 A．全血阻抗法B．光散射比浊法C．微量反应板法D．PRP透射比浊法E．自发性聚集试验测定 9．血小板α颗粒缺陷时，ADP诱导的血小板 A．聚集率增高B．聚集率正常C．仅有一相聚集峰D．聚集率轻度降低E．可见一相和二相聚集峰 10．下列参与血小板释放反应的诱导剂中，作用最强的是 A．ADP B．肾上腺素C．5—HT D．TXA2 E．凝血酶 11．下列除外哪种疾病外，一般毛细血管脆性试验阳性 A．过敏性紫癜B．血友病C．血小板减少性紫癜D．遗传性出血性毛细血管扩张症E．血小板无力症12．下列除外哪种疾病外，出血时间可延长 A．血小板减少性紫癜B．血小板无力症 C．遗传性出血性毛细血管扩张症D．血友病 E．血管性血友病 13．出血时间测定器法的参考值 A．2.5~9.5分钟B．1~6分钟C．1~3分钟 D．大于20秒E．20~40秒 14．血浆FDP的参考范围是 A．＜1.5mg/L B．＜2.5mg/L C．＜5.0mg/L D．＜10mg/L E．＜20mg/L 15．阿司匹林耐量试验的含义是 A．服用阿司匹林后测定其BT B．服用阿司匹林2、4小时后测定BT C．测定服药前后2、4小时的BT D．测定服药前2、4小时的BT E．测定服药前后3、6小时的BT 16．MPV是指 A．平均血小板体积B．平均血小析数C．血小板体积