抗氧化剂

抗氧剂是一类能够有效阻止或延缓自动氧化的物质，是药物辅料的一个重要组成部分，主要用于防止药物及其制剂的氧化变质，以及由氧化所导致的变色、产生沉淀及其他方面的不稳定性。药物的氧化反应是引起药物不稳定的主要因素之一。大多数药物的氧化降解是含有自由基的自氧化过程，在这一过程中仅有很少的氧就能引起反应。而空气中的氧气占21％（v/v），在如此多氧的存在下，药物不需要其他氧化剂的参与，室温就能自发引起“自氧化反应”。这种反应的过程很复杂，属于游离基诱发的“链反应”，光和热能加速这种反应的进行，微量的金属离子或过氧化物也会催化这种反应。分子结构中具有酚羟基或潜在酚羟基等有效成分的制剂中，只要有少量的氧存在，就可能引起药物自氧化反应。药物氧化的结果，不仅使有效物含量降低，而且有可能改变药物的颜色或出现沉淀，甚至产生有毒物质影响制剂的质量。

因此，为了抑制O2对氧化反应的作用，就有必要加入抗氧剂。抗氧剂本身是一种还原剂，与药物同时存在时，抗氧剂遇氧后首先被氧化，对易氧化的药物成分起到保护作用，从而保证药物制剂的稳定性。在自氧化过程中，抗氧剂的作用是提供电子或有效氢离子，供给自由基接受，使自氧化链反应中断。

目前，抗氧剂在医药方面应用已经比较普遍，发展迅速，本文就抗氧剂的种类及其在药物制剂方面的应用进行综述。

1、抗氧剂的分类

1.1 根据溶解性分类

根据抗氧剂的溶解性，将抗氧剂分为水溶性抗氧剂和油溶性抗氧剂。

1.1.1 水溶性抗氧剂：主要用于水溶性药物的抗氧化。

常用的有：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸等。

1.1.1.1 亚硫酸钠

为无色透明结晶或白色结晶性粉末，具有亚硫酸气味，具有强烈的还原性。水溶液呈碱性，主要用于偏碱性药物的抗氧剂。与酸性药物、盐酸硫胺等有配伍禁忌；不宜与氧化剂、强酸接触。

1.1.1.2 亚硫酸氢钠

为白色单斜型结晶粉末，具有为二氧化硫臭味，具有还原性。水溶液呈酸性，主要用于酸性药物的抗氧剂。与碱性药物、钙盐、对羟基衍生物如肾上腺素等有配伍禁忌；不宜与氧化剂、强酸类药物接触。

1.1.1.3焦亚硫酸钠

为无色棱柱状结晶或白色结晶性粉末，有二氧化硫臭，味酸咸，具有强的还原性，水溶液呈酸性，主要用于酸性药物的抗氧剂。与氧化物有配伍禁忌。

1.1.1.4 硫代硫酸钠

为无色透明结晶或结晶性细粉，无臭，味咸。具有强烈的还原性。水溶液呈弱碱性，在酸性溶液中易分解，主要用于偏碱性药物的抗氧剂。与强酸、重金属盐类有配伍禁忌。

1.1.2 油溶性抗氧剂：主要用于油溶性药物的抗氧化。

常用的有：叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、2，6-二叔丁基化羟基甲苯（BHT）、维生素

E、抗坏血酸棕榈酸酯等。

1.1.

2.1叔丁基对羟基茴香醚（BHA）

为白色或淡黄色腊状固体，具有微弱的特殊气味，不溶于水，溶于乙醇、丙二醇、氯仿、乙醚和许多植物油。光和微量金属会引起本品变色和失活。主要用于脂溶性药物的抗氧剂。与氧化铁、铁盐有配伍禁忌。

1.1.

2.2 2，6-二叔丁基化羟基甲苯（BHT）

为白色或淡黄色结晶或结晶性粉末，无味，无臭。不溶于水、甘油、丙二醇，易溶于乙醇、石油醚、矿物油。遇光和金属离子变色。其毒性比BHA高，一般于BHA合用，并以柠檬酸或其它有机酸增效。与氧化铁、铁盐及金属有配伍禁忌。

1.1.

2.3 维生素E

一般维生素E中包括α、β、γ、δ四种异构体，其抗氧化活性α＜β＜γ＜δ，所以维生素E是天然抗氧剂，一般使用维生素E和维生素C复配，维生素E和茶多酚复配再加入柠檬酸增效剂，具有良好的协同作用，可用于动植物油及脂溶性药物的抗氧剂。

1.1.

2.4 抗坏血酸棕榈酸酯

这是一种新开发的抗氧剂，其使用量少，安全性高，是具有开发前景的一种抗氧剂。它的抗氧化机理是多方面的，可以作为氧的驱散剂，在特定的药物制剂中可以作为还原剂，多价金属离子的螯合剂，其他抗氧剂的协同剂及增效剂等。

1.2 根据抗氧剂的来源分类

根据抗氧剂的来源，可以分为化学合成抗氧剂和天然抗氧剂。

1.2.1 化学合成抗氧剂

目前国际上开发的人工化学合成抗氧剂种类有上百种，但被各国认可、符合安全、高效抗氧化的只有十几种，最经常使用的有叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、2，6-二叔丁基化羟基甲苯（BHT）、特丁基对苯二酚（TBHQ）等酚类抗氧剂，这些苯酚型结构化合物与游离自由基反应能够生成稳定低能量共振杂化合物，阻断药物自动氧化链式反应机制，所以具有很强的抗氧化性能。

1.2.1.1 叔丁基对羟基茴香醚（BHA）

BHA作为抗氧剂使用始于1954年，是2-BHA和3-BHA两种异构体混合物，广泛应用于食品和医药行业，易溶于脂溶性溶剂，对热稳定，在与其他抗氧剂复配使用时具有抗氧化增效作用，抗氧化效果明显提高，BHA还有较强的抗菌能力，可抑制黄曲霉菌生长。但在一些国外文献中报道其有致癌作用，目前已逐渐被新型抗氧剂所替代。

1.2.1.2 2，6-二叔丁基化羟基甲苯（BHT）

BHT易溶于脂溶性溶剂，与金属离子作用不会着色，易受阳光、热的影响，是目前最常用的抗氧剂之一。与BHA、Vc、柠檬酸、植酸等合用具有显著增效作用，可用于长期保存的食品、药物及维生素的添加剂。

1.2.1.3 特丁基对苯二酚（THBQ）

特丁基对苯二酚是新合成的一种抗氧剂，广泛应用于食品，油脂和医药行业中，据国外资料证明，它的抗氧化能力比目前常使用的BHA、BHT大2～5倍，此外，TBHQ还具有抑制细菌和霉菌的作用。

1.2.2 天然抗氧剂

天然抗氧剂种类非常多，目前被研究发现有抗氧化活性的天然物质有上百种，但被卫生部批准使用的天然抗氧剂并不多，主要有：维生素E、茶多酚、植酸等。 1.2.2.1维生素E 维生素E亦称为生育酚，是人们最早发现维生素之一，系天然生育酚化合物，是生育酚、三烯生育酚及能或多或少显示d-α-生育酚活性衍生物的总称，维生素E属于酚类化合物，其氧杂萘满环上第六位羟基是活性基团，能释放其羟基上的活泼氢，捕获自由基，从而阻断自由基链式反应。此外，还可通过生育酚自由基氧杂萘满环上O-C键断裂，结合OH，直接清除自由基。因此，天然维生素E是一种强有效的抗氧剂，被广泛应用于食品和医药行业。

1.2.2.2 茶多酚

茶多酚系茶叶中特有的多酚类化合物，包括儿茶素类、黄酮类化合物、花青素、酚酸等4大类物质【9】。茶多酚是一种纯天然强抗氧剂，具有优越抗氧化能力，并具有抗癌、抗衰老、抗辐射、清除人体自由基、降血糖、降血压、降血脂及杀菌等一系列药理功能，在食品、医药、饮料等领域具有广泛的应用前景。茶多酚作为一种强抗氧剂，是通过作用于与自由基有关酶并抑制其活性，茶多酚亦可直接作用于自由基，阻断自由基链式反应，发挥其抗氧化作用。

1.2.2.3 植酸

植酸的学名是环己六醇六磷酸酯，是维生素B族的一种肌醇六磷酸酯，易溶于水、甲醇、乙醇、丙酮等极性溶剂，有12个可解离的酸性氢离子，故植酸呈强酸性，且有很强的络合能力。这一特性决定了植酸在食品和医药工业中具有广泛的应用前景，在食品和医药行业中使用植酸作为抗氧剂，不但可以延长产品的保质期，还可抑制微生物的生长。 1.3 根据作用机制分类

根据抗氧剂的作用机制，可将抗氧剂分为强还原剂、阻化剂和协同剂。

1.3.1 强还原剂：抗氧剂本身是一种还原剂，与药物同时存在时，抗氧剂遇氧后首先被氧化，对易氧化的药物成分起到保护作用。

主要有：亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠等。

1.3.2 阻化剂：抗氧剂的作用是提供电子或有效氢离子，供给自由基接受，使自氧化链反应中断。主要有：2，6-二叔丁基酚、维生素E等。

2，6-二叔丁基酚抗氧化作用的基本原理是链终止型，它可以与自由基结合，使自动氧化链中断，从而起到保护的作用。

1.3.3 协同剂：为了提高抗氧化功能，一般采用几种抗氧剂联合应用，也是抗氧化剂应用的一种趋势，抗氧剂的联合运用会使抗氧化效果大大增强，我们称之为复合抗氧剂。其实复合抗氧剂并不是各种抗氧剂的抗氧作用的简单相加，也不是相乘的关系，而是各种抗氧剂在抗氧化的不同方面发挥作用，从而在整体上表现为抗氧化效果大大增强，即为协同作用。多种抗氧剂之间的协同作用可能源于这些抗氧剂构成了氧化还原循环系统的不同作用部位，或这些抗氧剂的不同作用机制之间存在明显的互补作用。

枸橼酸、柠檬酸、抗坏血酸、酒石酸、磷酸等能显著增强抗氧剂的抗氧化效果，通常称为协同剂。各种抗氧剂应用的新动向是采用抗复合氧剂与酸性增效剂复配，其抗氧化作用能显著提高，充分发挥复配型抗氧剂的协同作用。

2、抗氧剂在药物制剂中的应用

2.1 外用制剂

一些外用制剂中含有极易被氧化的成分，往往在配制及贮存过程中被氧化，导致制剂颜色加深，影响制剂质量。因此，在配制过程中需要加入抗氧剂，延缓主药被氧化，提高制剂的质量。焦亚硫酸钠是由两分子亚硫酸氢钠脱水而成，在水溶液中，焦亚硫酸根离子可水解成亚硫酸氢根离子，而亚硫酸氢根离子容易被氧化，可以作为多种药物制剂的抗氧剂。复方间苯二酚洗剂是由间苯二酚、液化苯酚、硼酸等多种成分配制而成的外用洗剂，其中间苯二酚分子结构中含有2个酚羟基，具有较强的还原性，极易氧化生成醌类有色物质，使洗剂变为黄色、棕红色甚至棕褐色，不仅使杀菌能力降低，而且影响成品质量。如果在原处方中加入0.2%亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠作为复方间苯二酚洗剂的抗氧剂，可明显抑制间苯二酚的氧化变色，保证其成品外观和质量，从而增加其制剂的稳定性。

红仁膏处方中的红花含有红花黄色素、红色素，这两种色素的结构中含有酚羟基，温度升高以及光线照射都会使酚羟基发生氧化，使其在贮存过程中发生氧化变色，如果在其处方中加入抗氧剂亚硫酸氢钠，可以防止或延缓氧化现象的发生，从而增加软膏剂的稳定性。

2.2 滴眼液

利福平滴眼液为常用的医院制剂品种之一，主要用于治疗沙眼、角膜炎、结膜炎等，疗效较好。但由于其分子中含有1，4-萘二酚结构，在碱性条件下易氧化成相应的醌型衍生物，稳定性较差。为了该品种的质量控制，需要加入抗氧剂。根据利福平易于自动氧化的性质，选择抗氧剂时必须选择比本品更易于氧化的抗氧剂如维生素C，防止制剂的氧化，增加制剂的稳定性。

2.3 注射剂

注射剂在配制过程中如不防止氧化，可能会影响主药发挥治疗作用，甚至产生更多有关物质增加不良反应的几率。因此，为了保证药品的质量，增加药物稳定性，就需要选择合适的抗氧剂。

在维生素C注射液中维生素C是一个多元羟基酮酸的内酯，为一强还原剂，易被光、热、氧气所氧化破坏，为有效防止其氧化，需要加入有效的抗氧剂。抗氧剂焦亚硫酸钠对改善维生素C注射液由氧化引起的颜色的变化有较好效果，能够有效抑制维生素C的氧化、降解、变色，使维生素C注射液保持稳定。而葛根素注射液的主要成分为葛根素，其化学名称为8-β-D-葡萄吡啶糖-4，7-二羟基异黄酮，由于其结构中含有酚羟基，易被氧化导致其性质不稳定，在贮存过程中pH急骤下降，色泽变黄，含量也会降低，所以在原处方的基础上选用浓度为1%的硫脲作为抗氧剂，就可以使pH值，色泽和含量稳定。

2.4 输液

药物在长时间的贮存过程中，也会发生缓慢的氧化降解反应，产生降解物质，从而影响药物质量。葡萄糖输液在贮存过程中，产生的有毒降解产物5-羟甲基糖醛（5-HMF），影响输液的质量，若在生产过程中加入抗氧剂亚硫酸氢钠，能有效阻止其氧化降解，防止5-羟甲基糖醛的产生，且对输液的澄明度和颜色均无影响。

2.5 片剂

辛伐他汀片是第二代强效的HMG-CoA还原酶抑制剂，是治疗高胆固醇血症最好的药物之一。但由于其结构中存在不稳定基团4-羟基-6氧合-2H吡喃环，容易被氧化，需要选用适宜的抗氧剂，如果在其处方中加入0.3%茴香醚和0.2%的枸橼酸合用或是单独使用0.5%茴香醚作为抗氧剂，可以提高片剂在贮存过程的稳定性。

2.6 软胶囊

从制剂方面考虑防止药物的氧化反应，尤其是维生素类，易受温度、氧及重金属等影响，发生氧化反应，可将其制成软胶囊。软胶囊的囊材是由明胶、甘油组成，壁厚又无透气性，是防止药物氧化的优良制剂。但软胶囊内常含有防腐剂、脂肪类物质和聚乙烯类化合物，如聚乙二醇、聚乙二醇醚、脂肪醇或酚、聚氧乙烯甘油酯和非离子和非离子表面活性剂（吐温、不饱和脂肪酸酯等），这些化合物会发生自氧化反应，形成分子量比较大的醛，后者能与明胶反应生成交联产物导致体外溶出速率降低，崩解迟缓。在其囊壳的制备处方中加入适量的抗氧剂，能够明显延缓明胶的老化速度，提高药物制剂的稳定性。

3、展望

目前，抗氧剂的开发和利用已经普遍展开，从医药学长远发展考虑，应加强医药抗氧剂相关基础理论研究。各种抗氧剂抗氧化活性不仅与其化学结构有关，并与其使用时如温度、溶解分散能力及协同增效等诸多因素有关。医药抗氧剂的开发与使用必须综合考虑、优化条件。

加强复合抗氧剂的研究与开发。单一抗氧化活性成分抗氧化效果往往弱于混合物，应重视对抗氧化活性成分之间抗氧化协同增效作用研究，大力开发复合型抗氧剂，有利于降低抗氧剂的用量，降低使用成本和提高潜在安全性。

安全、高效、稳定、价格低廉的天然抗氧剂将成为医药抗氧剂研究开发重点。我国地域广阔，自然植物资源丰富，为我国开发天然抗氧剂提供丰富的物质资源；现代萃取、分离技术不断发展，为我国天然抗氧剂开发提供强大的技术支持