严重耐多药结核病的成因与对策

综述 严重耐多药结核病的成因与对策

唐神结 肖和平

近年来,严重耐多药结核病(ex tensivel y drug resistant t uberculosi s,XDR TB)的流行与传播导致了全球震惊与恐慌,也引起了各国结核病防治工作者的极大关注和不安[1 2]。作为肩负着结核病防治重任的我们深有感触,结核病给广大人民的健康所带来的危害已远远超过了其本身,而其对全球公共卫生所带来的挑战也是前所未有的。

一、XDR TB的有关概念

1 单一耐药结核病:是指结核病患者排出的结核分枝杆菌对一种一线抗结核药物耐药。

2 多耐药结核病:是指结核病患者排出的结核分枝杆菌对至少两种一线抗结核药物耐药,但不包括同时对异烟肼和利福平耐药者。

3 耐多药结核病(mu lti drug resi stant t ubercul osis,MDR TB):是指结核病患者排出的结核分枝杆菌至少对包括异烟肼和利福平同时耐药者。

4 XDR TB:早在2005年南非Kw azu l u N ata l省一个乡村医院的内科医生们就已注意到了一组人类免疫缺陷病毒(H I V)感染合并肺结核患者死亡率高且死亡发展的速度快,他们研究发现,之所以如此,是因为这些患者均罹患了XDR TB[3 4]。2006年3月,世界卫生组织(WHO)和美国疾病预防与控制中心证实了XDR TB的存在,他们至少在17个国家发现了XDR TB,情况最严重的是非洲和亚洲[5]。在2006年10月日内瓦会议上,WHO将XDR TB定义为:在耐多药结核病的基础上,还对氟喹诺酮类药物中的一种以及至少对以下三种注射药物卷曲霉素、卡那霉素和丁胺卡那霉素中的一种产生耐药的结核病[6]。

二、XDR TB产生的原因

XDR TB的发生与多种因素有关。首先,结核病控制措施薄弱和不足是XDR TB发生的重要因素[6 8]。其次,二线抗结核药物的使用不当以及不能很好地实施严格监测和督导是XDR TB形成的重要原因。Jeon等[9]研究发现,XDR

作者单位:200433 同济大学附属上海市肺科医院,上海市结核(肺)重点实验室

通讯作者:唐神结,Em ai:l tangsj1106@s i na.co m

TB的发生与既往抗结核药物累计应用时间以及二线抗结核药物使用种类的多少有关,他们还发现,女性易患XDR TB。H I V感染以及艾滋病的流行与传播是XDR TB产生与传播的加速剂[10 11]。此外,新的抗结核药物开发和研制的严重滞后也是XDR TB形成的一个原因,由于耐药结核病不能得到及时治愈,久而久之耐药程度越来越严重,最终也就产生了XDR TB。

三、XDR TB流行情况

在美国的加利福尼亚州,1993至2006年期间共报道M DR TB患者424例,其中18例(4 2%)为XDR TB患者,7例(41 2%)完成治疗,1例在治疗中,5例(29 4%)迁出,5例(29 4%)死亡[7]。Shah等[8]对由全球14个合格参比实验室提供的来自48个国家的17690株结核分枝杆菌临床分离株进行检测,3520株(19 9%)为MDR TB,其中347株(9 9%)为XDR TB。M i gliori等[12]分析了爱沙尼亚、德国、意大利和俄联邦四个国家的MDR TB和XDR TB情况,结果显示, 4583例培养阳性患者中,361例(7 9%)为MDR TB患者,64例(1 4%)为XDR TB患者。此外,作者还比较了耐全部一线药物和只耐异烟肼、利福平对XDR TB 预后的影响,以及XDR是否比全部耐受一线药物的MDR TB的预后更差。结果发现,XDR TB相对于耐全部一线药物的MDR TB的危险系数是1 58,相对于至少有一种一线药物敏感的M DR TB的危险系数是2 61。提示,XDR TB的临床疗效明显不如MDR TB。在等待控制XDR TB新方法到来的同时,必须保证有高质量的诊断、治疗措施及适当的公共卫生政策来阻止XDR TB的继续蔓延。情况最严重的是非洲,来自南非的一组资料显示,从2005年1月至2006年3月,共有1539例患者进行了痰结核分枝杆菌培养,阳性542例,其中221例为MDR TB,53例为XDR TB。53例XDR TB患者中,男28例,女25例,平均年龄35岁;单纯肺结核40例(75%),合并肺外结核13例(25%);以前从未接受过抗结核治疗者26例(55%),治愈或完成治疗者14例(30%),治疗中断或失败者7例(15%);合并H I V感染者44例,其中有15例进行了抗逆转录病毒治疗。53例XDR TB患者中,有52例(98%)死亡[2]。调查表明,XDR TB已在世界范围内流行与传播[8]。

四、XDR TB的危害

1 XDR TB对全球公共卫生的危害[1 2]:XDR TB的流行与传播必将对全球公共卫生领域产生重要影响。首先,XDR TB的存在反映了全球结核病控制措施的薄弱和不足,二线抗结核药物的使用不当以及不能很好地实施严格监测和督导是XDR TB形成的重要原因。其次,XDR TB的出现对H I V感染以及H I V感染合并结核病的控制工作也提出新的挑战。再次,XDR TB的发生与发展也暴露了当前基层结核病诊断措施和水平的不足,大量结核患者得不到及时的诊断,不少医

疗机构不能进行结核分枝杆菌培养和药物敏感性试验。此外,新的抗结核药物开发和研制远远不能满足耐药结核病治疗的需要,抗结核治疗方案已很久没能得到更新,能够有效预防结核病和防止耐药性产生的疫苗离我们的应用尚远。现有证据表明,XDR TB的出现也反映了WHO控制结核病策略没有得到有效的实施。

2 XDR TB对我国结核病防治工作的影响:XDR TB的发现也对我国结核病防治工作具有重要的警示作用。我国是世界上22个结核病高负担国家之一,现患患者数约500万,居世界第二位。H I V感染和A I DS的流行加速了结核病在中国的传播;我国人口的增长和大量的农村人口涌入城市更使得现症活动性肺结核患者居高不下;过去20年对结核病控制工作的忽视,使得国家结核病控制规划削弱,投入严重不足,导致结核病疫情下降极为缓慢;化疗管理不善,患者不规律用药导致耐多药结核病急剧增多[1

3 15]。而XDR TB的出现必将进一步加重了我国本已严重的结核病疫情。我国的结核病防治工作也将面临严峻的考验。

3 XDR TB是人类致命的杀手:由于缺乏有效的药物,XDR TB的临床治疗效果极差,死亡率高且死亡发生的速度快,其致命程度远高于艾滋病。来自南非的一则报道显示,53例XDR TB合并艾滋病患者中,有52例(98%)死亡,其中2例是卫生保健人员;能够明确其确切死亡日期的42例患者从痰标本的收集到死亡的平均存活时间为16d,有70%患者是在30d内死亡[2]。此外,XDR TB也具有极强的传染性,密切接触者如亲属(特别是儿童)和医护人员等最易被传染。当然,XDR TB对全球公共卫生产生的危害更大,若不采取紧急而有效的措施,这些XDR TB患者可作为传染源将这种XDR TB菌株在人群中广为传播,后果可想而知[8]。

五、XDR TB的应对措施

1 国际防痨界迅速做出反应:鉴于结核病特别是XDR TB对人类的健康构成的极大威胁,2006年秋,国际有关结核病专家就XDR TB的预防与控制达成了一致意见,主要包括:提高实验室对XDR TB的检测能力,制订可疑XDR TB临床处理指南,进一步完善国家结核病控制规程,改善卫生保健人员的防护措施,采用有效的国家结核病监测系统等措施[6]。Y e w等[16]提出,为了战胜XDR TB,必须强制DOTS策略和DOTS P l us策略,尤其在H I V感染和艾滋病的高流行地区,开发研制具有强大杀菌和灭菌作用的药物。在南非对M DR和XDR的另一种管理模式值得借鉴,他们的做法是把患者分散到离家很近的管理机构进行分散管理,从而提高管理效率[17]。一项研究显示,MDR TB和XDR TB的流行与结核病控制质量以及二线抗结核药物规范使用呈负相关,因此,迫切需要的是改进培养和药敏试验能力,提高国家结核病管理与控制作用,规范合理地使用二线抗结核药

物,在化疗方案中引用高效低毒的药物,从而缩短化疗疗程,提高患者耐受能力,这对XDR TB患者尤为重要[18]。

2 XDR TB的化学药物治疗原则[13,19]:依据既往用药史和(或)药物敏感试验结果制订个体化治疗方案;掌握患者药物不良反应史;坚持联合用药的原则,方案中尽量包括3~4种敏感或未曾使用过的抗结核药物,强化期最好有5种以上药物组成,巩固期至少有3种药物;痰菌阴转至少持续同一治疗方案18个月;实施每天给药和DOTS Pl us策略,强化期应住院治疗。

可能有效的化学药物主要有[13,19]:丙硫异烟胺、对氨基水杨酸、对氨基水杨酸异烟肼、阿米卡星、卷曲霉素、环丝氨酸、利福布汀、莫西沙星、加替沙星、克拉霉素、氯苯吩嗪、阿莫西林/克拉维酸钾等。

正在开发研制的新抗结核药物主要分为以下几类[19 20]。

(1)二芳基喹啉类药物:二芳基喹啉类药物中最具代表性的是R207910,化学名为1 (6 溴基 2 甲氧基 喹啉 3 基) 4 二甲氨基 2 萘 1 基 1 苯基 丁烷 2 苯,分子式为C

H31Br N2O2,相对分子质量为555 51。R207910与氟喹诺酮类和其他喹

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啉类药物在结构上不同,它们之间最主要结构差别是R207910含有功能性侧链。R207910的作用机制是抑制细菌的ATP合成酶,从而使ATP耗竭。研究结果表明,R207910抗结核分枝杆菌的M I C值为0 03~0 12m g/L,对敏感菌株和耐药菌株,包括耐链霉素、异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺和氟喹诺酮类的菌株具有同等的抗菌活性,表明该药和传统的抗结核药物之间无交叉耐药性。该药口服易吸收,并能广泛分布于各种组织中,包括肺和脾,血浆半衰期长达43 7~64h,组织内为28 1~92h。研究结果显示,R207910与HRZ中的任何两种药物联合使用均比HRZ标准方案更为有效。临床试验结果表明,随着给药剂量的增加,其C m ax和AUC值也同步增加,该药副作用较轻,健康志愿者均可耐受[21]。R207910被认为是最有前途的一种新的抗结核药物[19]。

(2)硝基咪唑吡喃类药物:此类药物中具代表性的当属P A 824,它是一种新的硝基咪唑吡喃类药物,相对分子质量为359。自2002年起,国际结核联盟即对P A 824抗结核分枝杆菌的作用开展了研究。其抗各种结核分枝杆菌敏感菌株的M IC值为0 015~0 25m g/L,与异烟肼的0 03~0 06m g/L相仿,在众多的分枝杆菌中该药仅对结核分枝杆菌复合群具有抗菌活性。PA 824对非繁殖期结核分枝杆菌或持留菌(persister)和耐药菌株均有较强的抗菌活性,与传统的抗结核药物之间无交叉耐药性。在鼠结核病模型中,给予P A 82450m g kg-1 d-1,其降低鼠肺组织中细菌负荷的效果与异烟肼25m g kg-1 d-1的效果相仿,其最低有效剂量为12 5mg kg-1 d-1,最低杀菌剂量(m i ni m al bacterici dal dose,M BD)为

100mg kg-1 d-1,充分展现了其在结核病治疗方面广阔的应用前景[19,22-24]。

(3)口恶唑酮类药物:口恶唑酮类为一类相对较新的抗菌药物,其作用机制为与细菌70S核糖体启动复合物结合,从而抑制细菌蛋白质合成。利奈唑胺(li nezo li d)为

为8合成的噁唑酮类抗菌药,口服吸收迅速完全,口服400mg后1 5h达峰值,C

m ax

~10mg/L,血浆半衰期为4 4~5 2h,肺泡上皮表面衬液、肺泡巨噬细胞和支气管黏膜中的浓度分别为25 1、8 1和10 7mg/L。最新的研究结果表明,利奈唑胺抗结核分枝杆菌的M I C值为0 125~1m g/L,对敏感菌株和耐药菌株具有同等的抗菌活性,对快速增殖期和静止期菌群均有抗菌作用[19,25 27]。Fort n等[27]应用利奈唑胺联合其他药物治疗5例耐多药肺结核患者,6周时所有患者痰培养阴转,3例临床和微生物学治愈,1例失访。开始治疗剂量为600m g/d,2例患者因药物的副作用,将剂量减至300m g/d。4例患者在治疗过程中出现贫血,2例出现外周神经炎。作者认为,利奈唑胺治疗耐多药结核病疗效确切,但应密切观察药物不良反应。Condos等[28]应用含利奈唑胺方案治疗7例XDR TB患者,利奈唑胺用法为600m g,每天1~2次,疗程9~28个月。结果显示,所有患者痰培养均阴转,阴转时间为0~118d,平均53d。所有患者临床症状均改善,影像学病灶吸收好转。3例患者出现中性粒细胞减少,但是是可逆性的,2例出现外周神经炎。以上研究表明,利奈唑胺治疗MDR TB和XDR TB临床疗效较为可靠,副作用相对较少,有一定的应用前景。

(4)二胺类药物:在二胺类中S Q109最具代表性,SQ109是在乙胺丁醇的基础上发展起来的第二代抗生素,但由于其结构和细胞内作用靶位均与乙胺丁醇有所不同,而非乙胺丁醇的类同剂。S Q109口服易吸收且能高浓度广泛分布于各种组织中,抗结核分枝杆菌的M IC值为0 1~0 63m g/L。动物实验结果表明, S Q109能明显降低结核病鼠肺和脾组织中的细菌负荷数,其作用与异烟肼和乙胺丁醇相仿。在巨噬细胞内达到M IC浓度即可杀灭结核分枝杆菌,其效果与异烟肼相仿,优于乙胺丁醇。该药对耐药菌株也具有良好的抗菌活性,耐药突变发生率低(2 18 10-9),将有可能成为治疗严重耐多药结核病的一种理想药物[19,29 30]。

(5)吡咯类化合物:在吡咯类化合物中B M212的抗结核分枝杆菌作用研究较为深入。B M212化学名为1,5 二芳基 2 甲基 3 (4 甲基哌嗪 1 基)甲基 吡咯。

B M212抗结核分枝杆菌敏感菌株的M IC值为0 7~1 5m g/L,与异烟肼和链霉素相仿;对耐药菌株(包括耐多药)也同样具有抑菌作用,M I C值为0 7~1 5m g/L。

B M212对细胞内的结核分枝杆菌也显示了良好的杀菌活性[19,31 33]。

(6)吩噻嗪类化合物:吩噻嗪类化合物具有抗胆碱和镇静作用。近年研究发

现,甲硫达嗪具有抗结核分枝杆菌的作用,其主要作用机制是调节结核分枝杆菌钙代谢和抑制其NADH2 甲萘醌氧化还原酶而发挥作用[34 35]。最近,Am ara l 等[36]研究结果显示,甲硫达嗪还可通过抑制结核分枝杆菌外流泵而发挥抗菌效应,作者推荐该药可用于MDR TB和XDR TB的治疗。

总之,严重耐多药结核病的出现和传播是人类的一场灾难,也是人类所面临的新挑战,我们目前所能做的只是认识其发生与发展的原因,寻找其可能有效的治疗方法[37]。

参 考 文 献

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(收稿日期:2008 10 07)

(本文编辑:郝锐)本文文献标引格式:唐神结,肖和平.严重耐多药结核病的成因与对策[J/CD].中华临床医师杂志:电子版,2009,3(3):460-466.