影响环孢霉素A血药浓度的因素
霉酚酸酯血药浓度监测的意义及应用
霉酚酸酯血药浓度监测的意义及应用 发表时间：2018-12-25T10:04:20.200Z 来源：《健康世界》2018年24期作者：谭凤菊1 尉娜2 [导读] 霉酚酸酯（Mycophenolate mofetil，MMF）是霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）的酯类衍生物，现通称吗替麦考酚酯（商品名：骁悉 CellCept），具有独特的免疫抑制作用，常用于器官移植术后。 1.山东省菏泽市鄄城县人民医院神经外科 274600； 2.青岛大学附属医院药剂科 266000 摘要：霉酚酸酯（Mycophenolate mofetil，MMF）是霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）的酯类衍生物，现通称吗替麦考酚酯（商品名：骁悉 CellCept），具有独特的免疫抑制作用，常用于器官移植术后。MMF在人体内吸收后经血浆酯酶的作用下快速、完全水解成活性代谢物MPA，MPA是选择性、高效性、可逆性、非竞争性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸的从头合成途径，耗竭淋巴细胞内GMP和GTP，阻断DNA的合成，抑制T、B淋巴细胞增殖，从而发挥其免疫抑制功效[1]。 20世纪90年代Soilinger等首次报道MMF能够预防肾移植术后的排斥反应，大规模双盲随机研究也证实MMF联合环抱素（CsA）和泼尼松预防和治疗肾移植急性排斥反应有良好效果[2]，MMF随即被广泛应用于器官移植术后排斥反应的预防和治疗，成为器官移植和免疫性疾病中使用最广泛的免疫抑制剂之一，特别在移植稳定期采用低剂量或者撤除钙调神经磷酸酶抑制剂（环孢素A和他克莫司）或皮质类固醇的方案中，MMF更是起着重要作用[3]。 一、药物代谢动力学 MMF在胃肠道吸收迅速且充分，经过脱脂后成为有活性的MPA。MMF口服后在循环中迅速代谢，MPA浓度迅速上升，1h内即达高峰[4]。MPA主要在肝脏由UDP-葡萄糖苷酸转移酶（UDP-glucuronosyltransferases，UGT）的同工酶UGT1A9介导代谢为无药理活性的7-O-葡萄糖苷酸（MPAG）[4]，这个过程也可能在肠道或肾脏进行。MPA还可代谢为另两种产物，MPA-酰基葡萄糖苷酸（AcMPAG）和MPA-苯基葡萄糖苷（葡萄糖苷MPA）[5]。 二、影响MPA血药浓度的因素 研究表明，服用相同剂量的不同患者间霉酚酸血浓度和血浆浓度-时间曲线下面积值可相差10倍[6]。MPA与白蛋白广泛结合，肝肾功能正常时结合率为97% ~99%。体外研究证明当血清白蛋白升高时游离MPA浓度下降，如血清白蛋白由2 g/dl上升至4 g/dl时，游离MPA由3%降至1.5%[7]。在肾功能不全患者中影响MPA结合的另一因素为累积MPAG（其主要清除途径在肾脏）。血浆中MPAG水平增加会降低MPA与白蛋白的结合，浓度在400mg/L时游离MPA浓度是10 mg/L时的2倍[8]。此外，离体研究显示高浓度（>250mg/L）的水杨酸和呋塞米可竞争MPA与血浆蛋白的结合位点，显著提高血MPA浓度[9]。 MPA药代动力学的另一特点为时间依赖性。移植后早期MPA平均AUC0-12较移植后晚期低30% ~50%。这种变化通常发生在肾移植3至6个月后，其它实体器官移植患者亦可见到同样的现象[10]。这种口服清除率暂时增加主要发生在肾功能不全受体，移植后早期口服清除率增加可能是因为蛋白结合率发生变化。一项临床研究证实肾功能改善后游离MPA下降40% ~60%，移植3月后AUC0-12也发生相应变化[11]。此外，有研究显示患者年龄、体重及体表面积并不影响MPA-AUC，血清肌酐及肌酐清除率也与AUC无关，但在不同性别患者，MPA-AUC却有显著差异。在接受同样剂量MMF时，女性患者MPA-AUC较男性患者高出47.15%[12]。 三、MPA血药浓度的监测方法及指标 尽管临床应用常规剂量（国外2~3 g/d，国内1~2 g/d）获得良好的效果，但MMF代谢个体差异性普遍存在，固定给药剂量带来疗效差异和不必要的不良反应[13]。由于MMF口服后迅速分解，血浆浓度无法检测，目前检测的MMF药物浓度均是指血浆MPA浓度。人们希望根据患者的MPA血药浓度调整用药剂量，将器官移植排斥反应和毒副反应的风险降到最低。血MPA浓度有两种测定方法：高效液相色谱法（HPLC）和酶放大免疫分析技术（en-zyme multiplied immunoassay technique，EMIT）。EMIT特异性不及HPLC，因为葡萄糖苷酸代谢产物AcMPAG与MPA有交叉反应，因此，EMIT法测出的MPA浓度偏高，而HPLC可单独测MPA浓度，不受AcMPAG的影响。EMIT法测出的MPA浓度比HPLC法约高出24% ~35%，且移植后早期偏差更大[14]。偏差程度因不同患者、移植后复发时间、取样时间及MPA、MPAG 水平而异。但在儿童，EMIT与HPLC在评估急性排斥风险时具有可比性。因此，HPLC或EMIT都可作为药物浓度监测的工具，目前评估MPA的疗效及不良反应主要以从0至12小时血浆浓度时间曲线下面积（area under the plasma concentration-time curve，AUC0-12）及谷浓度（C0）为主要参数。文献报道MPA水平与临床疗效关系概括如表1。 然而，0-12 h的霉酚酸血浆浓度-时间曲线下面积值虽然与药理效应相关性好，但是在常规检查中难以开展，因此，人们开始探讨测定和评估血MPA浓度的新方法。最近一项药物临床实验研究显示：0-2 h之间的血浆浓度-时间曲线下面积值的预测值能很好的评估0-12 h之间的血浆浓度-时间曲线下面积值，对移植排斥有最高的预测值[15]。一项固定剂量浓度对照试验研究对于每12 h服用霉酚酸酯的患者，测定服药前、服药后0.5 h及服药后2 h三点的血液样本的霉酚酸浓度，并根据公式计算获得的0-12 h的霉酚酸血浆浓度-时间曲线下面积值，该方法考虑到联用免疫抑制剂对血药浓度的影响，可以准确地反应患者对药物的暴露状态，与多点采取样本所测定的血浆浓度-时间曲线下面积值比较具有很好的一致性，相关系数达0.8-0.9，具有临床应用价值[16]。因此，应用有限取样法（3点法），分别采集肾移植受者静脉血1.0-2.0 mL，时间点分别为服霉酚酸酯前（C0）、服药后0.5 h（C0.5）和服药后2 h（C2），测定霉酚酸血浆浓度-时间曲线下面积值测定，相对简便易行，在临床应用更具有可操作性。 四、MPA血药浓度监测的应用 1. MPA血药浓度监测在肾移植中的应用 移植早期以CsA为基础的抗排斥方案中，MPA-AUC0-12h范围是30~60mg?h/L（HPLC法）[24]，低于30 mg?h/L急性排斥反应风险增加，而超出60 mg?h/L急性排斥反应风险也不再进一步下降，而不良反应发生率显著增加[17]。由于MPA的时间依赖性，要在最初几周内达到AUC0-12h>60mg?h/L患者不易耐受，因此通常不会超出此浓度。在器官移植时强调应维持足够的MPA血药浓度以保证其足够的免疫抑制活性和抗排斥疗效。在肝移植患者中，只有当MPA-AUC或C0在上述推荐的浓度范围内MPA才有良好的药理学活性[18]。虽然MPA浓度与药物毒性间同样可以建立明确的相关性。出现MPA毒性的肾移植患者平均AUC0-12h从（48±19）mg?h/L至（67±30）mg?h/L，说明在治疗浓度与出现毒性的浓度间存在重叠[19]。近来一项研究观察小剂量MMF（500 mg，2/d）联合FK506的效果，发现出现药物毒性的MPA-AUC阈值是37.6mg?h/L，接近于达到最佳治疗效果AUC的下限[20]。
临床药代动力学-甲氨蝶呤-浓度监测和监测意义
背景知识提炼 1.临床常用大剂量甲氨蝶呤治疗肿瘤的原因 （1）小剂量甲氨蝶呤在肿瘤细胞内的浓度很低，抑制肿瘤细胞繁殖的作用较差，通常不被用来进行肿瘤的治疗。[来源于第一题的资料“用量小于30mg/m2...”部分，具体文献来源未知] （2）大剂量甲氨蝶呤在肿瘤细胞当中浓度较高，抑制肿瘤细胞繁殖的作用较强。[1] *小剂量甲氨蝶呤可用于类风湿性关节炎的治疗，但治疗剂量较小。[2] *对于甲氨蝶呤治疗其他疾病的用量，由于剂量较小，我们认为不具有监测意义，但目前没有特别明确的文献支持，所以存疑，或者课堂上向老师再询问一下。 2.临床上应用甲氨蝶呤的剂量指标不统一 （1）不同患者对于甲氨蝶呤的耐受程度、代谢水平差异较大。[2],[4] （2）一般临床上采用先进行个体化试验判断安全用药指标，再进行逐步加大药量治疗的方式。[3] 第三题核心回答 1.大剂量甲氨蝶呤的血药浓度监测正常范围 【以t1/2β时相的几个时间点浓度判断】 HD-MTX正常安全浓度标准按时间计算： 0小时，MTX浓度不低于700μmol/l； 24小时，MTX浓度不高于10μmol/l； 48小时，MTX浓度不高于1μmol/l； 72小时，MTX浓度不高于0.1μmol/l。[2] 2.甲氨蝶呤血药浓度监测的意义： （1）治疗指数低 （2）存在不良反应 （3）存在排泄延迟 （4）治疗作用与毒性反应难以区分（使用时剂量较大） （5）用于指导临床使用四氢叶酸钙或甲酰四氢叶酸等药物解救的次数和剂量调整
监测意义部分概括性较强，文献比较分散，故未全部列出。 相关具体描述： 大剂量甲氨蝶呤（HDMTX）辅以亚叶酸钙解救疗法是临床上治疗急性淋巴细胞白血病、骨肉瘤、恶性淋巴瘤等多种癌症的治疗方案。由于剂量常达普通用量的100倍以上，大剂量甲氨蝶呤给药时的毒性较大，若发生排泄延迟，则有可能出现严重的不良反应，诸如骨髓抑制、感染、胃肠道反应、黏膜损害或者肝肾功能损害等。且不同人体内代谢个体差异显著。[4] 在HDMTX方案中，即使采用固定的剂量和输注时间，MTX的体内药动学过程在不同患者或同一患者不同治疗周期仍有很大差异性，尤其是排泄延迟现象。因此，通过治疗药物监测，观察患者是否出现MTX排泄延迟以及把握亚叶酸钙的解救时机和剂量具有重要的临床价值。[5] [4]赵新才,卢进,吴红媛,徐嵘,郭澄,张剑萍.大剂量甲氨蝶呤血药浓度影响因素和检测方法的研究进展[J].药学服务与研究,2019,19(05):369-372. [5]钱卿,胡楠,陈荣,蒋艳,凌静,邹素兰.大剂量甲氨蝶呤治疗血液系统恶性肿瘤后排泄延迟的影响因素及其与不良反应的相关性研究[J].中国医院用药评价与分析,2020,20(01):56-59. *附表：不同消除浓度的甲氨蝶呤对于临床解救用药甲酰四氢叶酸的剂量指导 引用 [1]大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救疗法治疗恶性肿瘤专家共识[J].中国肿瘤临床,2019,46(15):761-767. 原文内容：HD-MTX血药浓度明显增加，既可以透过血脑屏障，又可以达到血运不佳的实体肿瘤，通过被动扩散进入细胞质内。目前HD-MTX广泛应用于ALL,骨肿瘤，淋巴瘤等，对于提高PCNS（原发性中枢神经系统淋巴瘤）无病生存率，降低患儿ALL（急性淋巴细胞白血病）髓外白血病的发生，降低伯
血药浓度监测方法研究
血药浓度监测方法研究 何莎学号：201202191501 摘要：当前临床用药中，需要进行临床血药浓度监测的药物有几十种，有时用药目的也决定了药物需进行血药浓度监测，血药浓度监测的必要性已受到越来越多的重视和强调。针对血药浓度监测不同方法的研究，本文分别从高效液相、液质联用、免疫分析等方面进行概述，探讨不同监测方法的异同和优劣，为临床血药浓度监测提供参考。 关键词：血药浓度监测；方法；临床 The research on method of Monitoring of Blood concentration Abstract:In the current clinical use, the drugs whitch need for monitoring of blood concentration have a few kinds, sometimes the purpose also determines the drugs for blood concentration monitoring, the necessity of blood drug concentration monitoring has been more and more attention and emphasis. According to the different methods of research on blood concentration monitoring , this paper respectively focus on from the high performance liquid, liquid mass combined, immune analysis, whitch were summarized and discussed the similarities and differences of different monitoring methods, and the advantages and disadvantages, for clinical blood concentration monitoring to provide reference. Keywords: blood concentration monitoring; Methods; clinical 前言 众所周知，当药物经各种途径进入体内后，血液成为体内转运的中枢，绝大多数药物经血液循环到达作用部位或受体部位，并以一定浓度产生药效（也包括副作用，甚至毒性作用）。由于药物进入体内到产生药理作用是一个十分复杂的过程，故各种因素都可影响药理作用的强弱，而探讨各种因素对药理作用的影响就显得尤为重要了[1]。血药浓度监测是应用先进的微量分析技术测定血液中的药
影响地高辛血药浓度的药物
影响地高辛血药浓度的药物 近期发表于《欧洲心脏杂志》(European Heart Journal)的一篇meta 分析指出，地高辛治疗与患者死亡风险增加有关，这种风险增高作用在房颤患者中尤为明显。研究者还指出，临床医生必须严格控制患者地高辛血药浓度才能控制地高辛的这种不良影响。那么都有哪些药物影响地高辛的血药浓度呢? 提高地高辛血药浓度的药物 钙离子拮抗剂如尼卡地平、硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米，两药合用应减少地高辛的用量。 保钾类利尿剂如螺内酯均可增加地高辛血药浓度，可能与降低地高辛的肾及肾外清除率有关。 肝药酶抑制剂如保泰松、西咪替丁等则可抑制地高辛代谢，使其血药浓度升高。而肝药酶诱导剂如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、异烟肼等可促进地高辛代谢，降低血药浓度。 抗心律失常药如奎尼丁可增加地高辛的吸收率，降低地高辛分布容积、肾清除率、肝脏代谢及胆汁排泄率，使地高辛血药浓度提高一倍，合用时宜减少地高辛用量，一般为正常剂量2/3～1/2 左右。胺碘酮可降低地高辛肾清除率，使其血药浓度升高。普罗帕酮对地高辛血药浓度的影响存在很大个体差异，主要与地高辛肾外清除率减少有关。 另外，一些广谱抗生素如红霉素、四环素、青霉素、氯霉素等因能抑制肠道菌群，减少地高辛肠内氢化与水解，故可提高其血药浓度。还有抗胆碱药阿托品、普鲁本辛以及降压药卡托普利、哌唑嗪等均可使地高辛血药浓度升高。 与地高辛合用可加重病情的有普萘洛尔、利血平、两性霉素B、皮质激素、排钾利尿剂、胍乙啶、依酚氯胺、硫酸镁、去甲肾上腺素、琥珀胆碱、钙剂和Ⅰa 类抗心律失常药等。 与地高辛合用协同作用加强的如双嘧达莫、肼屈嗪和非强心苷类强心剂，以及一些酚妥拉明等。 降低地高辛血药浓度的药物 使地高辛血药浓度提高的药物有药酶诱导剂如苯巴比妥、苯妥英钠等。还有对氨基水杨酸、硝普钠、白陶土、果胶、考来烯胺、三硅酸镁、柳氮磺砒啶、新霉素、甲氧氯普胺和硝酸甘油等均可降低地高辛血药浓度。
肾移植术后环孢素A血药浓度监测及分析(一)
肾移植术后环孢素A血药浓度监测及分析(一) 作者：梁增杰邓增潮丁勇泉 【摘要】目的分析肾移植患者术后环孢素A（CsA）的使用及其血药浓度监测情况。方法采用荧光偏振免疫法（FPIA）测定56例肾移植患者术后CsA谷浓度，分析各种因素对CsA血药浓度的影响。结果在56例肾移植术后患者583次CsA血药浓度监测中，418例次达到有效血药浓度(100～450ng/ml)，127例次小于有效血药浓度(100ng/ml)，38例次高于有效血药浓度(450ng/ml)。CsA血药浓度和服药剂量随术后时间的延长呈现下降趋势，且个体差异较大。结论CsA不良反应大，治疗窗范围窄，应定期监测CsA血药浓度并及时调整给药方案，对于提高肾移植患者的长期存活率，降低其毒性和不良反应具有重要的临床意义。 【关键词】肾移植环孢素A血药浓度监测 【Abstract】Objective：AnalysisofrenaltransplantpatientspostoperativeCyclosporineA(CsA)useandthesituationmonitoring onplasmaconcentration.Methods：UsingFluorescencepolarizationimmunoassaymethod(FPIA)toassayCsAvalleyconcentrationof56cas esofrenaltransplantpatientspostoperative.Throughtheresultstoanalyzethevariousfactorsontheinfl uenceofCsAblooddrugconcentration.Results：In583timesmonitoringonplasmaconcentrationofCsAto56casesofrenaltransplantationpatients,418 casesoftimesachievetheeffectiveplasmaconcentration(from100to450ng/ml),127casesoftimeslow erthaneffectiveplasmaconcentration(100ng/ml),38casesoftimeshigherthaneffectiveplasmaconce ntration(100ng/ml).TheplasmaconcentrationanddrugdoseofCsAisfollowingwithpostoperativeofpr olongeddownwardtrend,andthattheindividualdifferenceisbigger.Conclusion：BadnessreactionofCsAisbig.Therapeuticwindowisnarrow,soshouldmonitoringthetherapeuticdruga ndadjustmedication.Itisanimportantclinicalsignificancetoimproverenaltransplantlong-termsurviva lofpatientsandreduceitstoxicityandadversereaction. 【Keywords】RenaltransplantCyclosporineAPlasmaconcentrationmonitoring 肾移植手术是末期肾衰竭患者的最好选择，肾移植手术后必须服用免疫抑制剂环孢素A（CsA）来预防肾移植后的排异反应。CsA是一种强效、高选择性的免疫抑制剂，广泛用于器官移植术后抗排异反应和其他自身免疫性疾病的治疗。由于CsA的生物利用度和药代动力学的个体差异较大，治疗窗范围窄，且其肾毒性反应与肾移植术后发生的排异反应难以区别，因此临床上必须定期监测CsA。监测CsA的血药浓度，及时调整剂量，有利于维持患者的最佳免疫抑制水平，提高肾移植的存活率，并减少毒性反应和排异反应的发生，对于临床合理用药具有重要意义。 1材料与方法 1.1一般资料：已进行肾移植的病人56例，其中男性41例，女性15例，年龄23～61岁。 1.2给药方法与剂量：肾移植术后均采用CsA作免疫抑制治疗，剂量随术后时间因人而异，每12h给药1次。取样时间在服药达稳态后于清晨服药前抽血，以测定稳态谷浓度。用药期间定期检查肝肾功能、血尿常规及CsA血药浓度，并根据检查结果和临床情况及时调整药物剂量。 1.3仪器与试剂：ＡxSYM5.2免疫荧光自动分析仪及全血CsA单克隆试剂盒均为美国Abbott 公司产品。 1.4监测频率及方法：所有患者在移植术后一周开始监测CsA血药浓度，3个月内每周1次，3个月后每个月1次，肾功能或临床表现异常时可随时监测。应用美国雅培公司的ＡxSYM5.2免疫荧光自动分析仪及全血CsA单克隆试剂盒，用荧光偏振免疫法（FPIA）监测CsA全血浓度。
监测血药浓度应注意什么
监测血药浓度应注意什么 对于长期服药的患者，在症状控制良好且无明显毒副作用反应的情况下，应每半年至一年检测一次血药浓度。那么监测血药浓度时应注意哪些问题呢？ （1）抽血时间：抽血时间对于血药浓度的结果十分重要，有些患者在服药后抽血，造成血药浓度值高于实际值，而误导医生对患者病情的判断，使得测血药浓度意义减少许多。由于所监测的药物浓度为谷浓度，所以监测抗癫痫药物血药浓度的血样应在浓度最低时采取。【患者在抽血前应注意有什么事项？】 （2）药物浓度达稳态：除非怀疑患者服用抗癫痫药中毒，一般监测血药浓度的目的是为了根据体内药物具体浓度，调整个体化给药方案。所以，此时监测的血药浓度时是指药物在人体血液中的稳态浓度。在药物未达到稳态血药浓度时进行血药浓度监测，会造成检测数值低于实际应达到的浓度值，不利于对患者的服药剂量做出客观合理的判断。【稳态浓度是指什么？】 （3）客观看待血药浓度值：血药浓度测定在癫痫治疗中占有重要地位，但是临床医生不能只重视血药浓度的数值而忽略临床实际情况分析，在许多情况下，即使血药浓度不在有效范围也不需要马上进行调整用药。【血药浓度在什么范围内算正常，可以不用调整用药？】 （4）定期复查：对于长期服药的患者，应每半年至一年监测一次血药浓度，如果患者为儿童，身体发育较快，即使对于治疗顺利的患者来说，半年前和半年后的药物代谢情况可能有较大的差别，因此每半年监测一次血药浓度是很有必要的。如果患者出现了药物不良反应或者发作频率增加等情况，就更应该及时地进行血药浓度检测，以便查找原因。【长期服用抗癫痫药物的患者除了要做血药浓度检测外还应做什么检查？】 （文章来源：全球医院网来源链接：https://www.360docs.net/doc/3e10514537.html,/dianxian/150112/1114.html）
地高辛合理使用与注意事项
地高辛合理使用与注意事项 地高辛为强心类药物，主要用于治疗各类急、慢性心功能不全及室上性心动过速、心房颤动或扑动等，由于其治疗指数低、安全范围小、毒副作用大、药动学及药效学个体差异大，常规剂量亦可导致中毒或达不到疗效，治疗浓度与中毒浓度问又存在重叠现象，使其有效治疗剂量难以掌握。进行地高辛血药浓度监测是临床上调整给药方案、维持有效血药浓度、预防药物中毒的主要方法，下面对地高辛的主要特点及注意事项做一简要介绍。 [地高辛血药浓度范围] 地高辛的治疗药物浓度参考范围为0.8-2.0ng/ml，当浓度超过2.0ng/ml后，病人易出现心律紊乱等毒性反应，取血时间一般在达到稳态后取血，成人为7-11天，儿童为2-10天，于服药后8-24hr取血。由于老年人对本品耐受低，血药浓度最好调至正常范围的下限，但波动不宜太大，故以少量多次的用药方案为安全且有效。 [地高辛的适应症] 1．用于高血压、瓣膜性心脏病、先天性心脏病等急性和慢性心功能不全。尤其适用于伴有快速心室率的心房颤动的心功能不全；对于肺源性心脏病、心肌严重缺血、活动性心肌炎及心外因素如严重贫血、甲状腺功能低下及维生素B1缺乏症的心功能不全疗效差； 2．用于控制伴有快速心室率的心房纤颤、心房扑动患者的心室率及阵发性室上性心动过速。 [地高辛的用法用量] 成人常用量。常用0.125～0.5㎎，每日一次，7天可达稳态血药浓度；若达快速负荷量，可每6～8小时给药0.25㎎，总剂量0.75～1.25㎎/日；维持量，每日一次0.125～0.5㎎。[地高辛的不良反应] 1. 常见的不良反应包括：促心律失常作用、胃纳不佳或恶心、呕吐(刺激延髓中枢)、下腹痛、异常的无力、软弱。 2. 少见的反应包括：视力模糊或"色视"，如黄视、绿视、腹泻、中枢神经系统反应如精神抑郁或错乱。 3. 罕见的反应包括：嗜睡、头痛及皮疹、寻麻疹(过敏反应)。 [地高辛药动学过程] 本品吸收不完全，也不规则，片剂生物利用度为60%～80%，口服起效时间0.5～2小时，血浆浓度达峰时间2～5小时，获最大效应时间为4～6小时。地高辛消除半衰期平均为40小时。血浆蛋白结合率低，为20%～25%，表观分布容积为6～10L/㎏。地高辛在体内转化代谢很少，主要以原形由肾排除，尿中排出量为用量的50%～70%。 [影响地高辛血药浓度的生理因素] 1.年龄：70岁左右半衰期延长为75h，新生儿肾清除↓。 2. 体重：地高辛主要分布在心肌、肾、肝、胰、血液及骨骼各肌中，几乎不分布于脂肪组织中，若按体重计算剂量，需按照标准体重计算。 3. 疾病：本品主要经肾排泄，肾功能不全时，消除项半衰期可延长，若肾、肝功能均不全时，消除项半衰期可明显延长。 4. 电解质及酸碱平衡失调：血钾↓、血镁↓易中毒，血钙↑毒性增加。 5. 甲状腺功能低下或亢进。甲亢患者对地高辛有一定耐受性。 [地高辛的药物相互作用] 1. 抗心律失常药胺碘酮、奎尼丁、普罗帕酮、钙拮抗剂维拉帕米、尼群地平、地尔硫卓、硝本地平、降血压药卡托普利、哌唑嗪、利血平，利尿剂安体舒通、氨苯喋啶等均有不同程度的减少地高辛排泄或增加地高辛血药浓度的作用。 2. 抗生素：四环素、红霉素、两性霉素B均可改变肠道菌群种类，导致地高辛肠道细菌降解减少。吲哚美辛、心得安、阿托品、普鲁本辛、胃疡平、甲氰咪呱、阿普唑仑、琥珀胆
地高辛血药浓度监测方法新进展
地高辛血药浓度监测方法新进展 [摘要] 目的调查分析地高辛血药浓度测定的方法，为开展血药浓度监测提供依据。方法通过cnki、pubmed数据库中检索近年来地高辛相关文献并整理分析。结果地高辛的血药浓度监测方法很多，主要有放射免疫测定法，酶免疫测定法，荧光免疫测定法，化学发光免疫测定法，干化学测定法等。结论新监测方法的应用使地高辛的检测技术日益成熟、规范。 [关键词] 地高辛；血药浓度监测；合理用药 [中图分类号] r917???[文献标识码] a???[文章编号] 2095-0616（2012）21-48-03 new progress of blood drug concentration monitoring method for digoxin ren?hongxin1??han?lei2??zhao?ningmin2??qin?yuhua2??lv? pin2??chai?dongyan2??feng?jing2 1.the drug control institute of zhoukou city， zhoukou 466000，china； 2.henan provincial people’s hospital，zhengzhou 450002，china [abstract] objective to investigate and analysis the methods of digoxin plasma concentration determination for the development of blood concentration monitoring. methods retrievaled the related articles of digoxin by cnki， pubmed，
环孢素
影响环孢素血药浓度的中药 环孢素（CsA）与西药的相互作用报道较多，已引起临床的广泛重视，而中药对环孢素疗效及毒性的影响，近年也有一些报道。现据笔者所见，对影响环孢素血药浓度的一些中药综述如下，希望引起广大肾友的注意。 1、黄连素 黄连素即小檗碱，为毛茛科植物黄连根茎中所含的一种主要生物碱，黄柏和三棵针也含有，可人工合成。据广州军区武汉总医院临床药理中心吴笑春、辛华雯等研究发现，盐酸黄连素与环孢素的组合是药物代谢酶CYP、ERD(CYP3A)、ADM(CYP1A1、2B1、2C11)和GST的强抑制剂,其总体抑制水平至少与已知的抑制剂酮康唑和硝苯地平相当甚至更强。与环孢素配合使用，可使其血浓度提升75%左右，可显著提高肾移植受者环孢素血药浓度和生物利用度，且不增加后者的不良反应，从而可减少环孢素的用量，故合用黄连素有望成为节省环孢素昂贵费用的手段。 据报道，黄连素与环孢素合用可使后者半衰期延长，清除率减少，浓度－时间曲线下面积增大，生物利用度增加，对肝、肾功能无不良影响。动物实验结果显示，黄连素与环孢素合用比环孢素单用组的皮片存活时间明显延长，表明黄连素能增强环孢素的抗排斥效果。 2、五酯胶囊 五酯胶囊由五味子中提取的木酯素衍生物精制而成，主要成分为五味子甲素，目前临床主要用于慢性肝炎的治疗，具有保肝、降酶作用。临床中发现肝移植受者应用免疫抑制剂他克莫司时，五酯胶囊可明显提高其血药浓度。吴笑春、辛华雯等通过对12例健康者的观察，
发现与合用五酯胶囊前相比，他克莫司的AUC0～24 h和Cmax分别增加164.2﹪和227.1﹪，CL(s)降低49.0﹪，Tmax显著延迟。表明五酯胶囊能显著增加他克莫司的血药浓度和生物利用度。 在肾移植受者临床中也证实,五酯胶囊对环孢素的代谢也有很强的抑制作用，其强度远高于传统用于提高血药浓度的地尔硫卓。原理应该是五酯胶囊是肝药酶CYP3A4的强抑制剂，可能还对P-糖蛋白（P-gp）介导的肠细胞转运过程也有抑制作用。因此一些肾友将其与环孢素合用来提高血药浓度，以减少环孢素用量。五酯胶囊对肾移植受者肝脏保护作用及对环孢素血药浓度影响机理，还有待进一步研究。 3、大黄制剂 纪松岗、徐霞等报道，3例肾移植受者术后常规服用三联免疫抑制剂（环孢素、泼尼松、硫唑嘌呤），2例因便秘服用大黄苏打片，1例因牙龈肿痛服用牛黄解毒片。分析发现，3例患者均在服用含大黄成分的制剂后，环孢素全血谷浓度提高。大黄中含有的大黄蒽醌类衍生物具有抑制细胞色素P450酶的作用，且大黄能明显促进胆汁分泌，因此，大黄是从上述两方面提高环孢素的全血浓度。2例患者服用大黄苏打片，苏打不影响环孢素全血浓度，故考虑与大黄有关；第3例患者服用牛黄解毒片，成分由牛黄、雄黄、石膏、大黄、黄芩、桔梗、冰片、甘草组成，其对环孢素全血浓度产生影响的物质尚不明确，是否大黄在起作用有待进一步探讨。 4、参苓白术散 广州中医药大学第一附属医院陈刚毅、汤水福等，选择常规三联疗法（即CsA、霉酚酸酯、强的松）合用地尔硫卓1周以上仍未达治疗窗浓度的22例肾移植术后病例，经中医辨证为脾胃虚弱型后，给予健脾和胃的参苓白术散（太子参、茯苓、山药、神曲、麦芽各15
地高辛服用的注意事项
地高辛服用的注意事项 1 禁忌症 任何强心苷制剂中毒者。 室性心动过速、心室颤动。 梗阻型肥厚性心肌病。 预激综合征伴心房颤动或扑动。 2 慎用 低钾血症。 不全性房室传导阻滞。 高钙血症。 甲状腺功能低下。 缺血性心脏病、急性心肌梗死、心肌炎患者。 3 有关事项 药物对老人的影响：老年人对地高辛耐受性低，须用较小剂量。 药物对哺乳的影响：地高辛可分泌入乳汁，哺乳期妇女用药须权衡利弊。 用药前后或用药期间应当检查或监测的项目： 心电图、血压、心率及心律、心功能等。 电解质(尤其钾、钙和镁)。 肾功能。 疑有洋地黄中毒时应作地高辛血药浓度测定。 肝肾功能不全、表观分布容积减小或电解质平衡失调者，对地高辛耐受性低，须用较小剂量。 4 不良反应 心血管系统：可导致新的心律失常(可能中毒)、异常的心动过速或心动过缓(可能房室传导阻滞)。心房颤动用地高辛可转变为窦性心律，但若出现交界性心动过速或完全性房室传导阻滞，则为地高辛药物中毒。 胃肠道：可引起胃纳不佳或恶心、呕吐(刺激延髓中枢)、下腹痛、腹泻(电解质平衡失调)。 其它不良反应：可引起异常的无力软弱(电解质失调)、视力模糊或“黄视”(中毒症状)、精神抑郁或错乱。罕见嗜睡、头痛、皮疹、荨麻疹(过敏反应)。 警惕地高辛中毒 地高辛是临床常用的强心药，该药有效治疗的安全范围狭窄，治疗量与中毒量非常接近，个体差异亦较大，若服用不当，极易发生中毒反应。常见的有消化道反应，如厌食、恶心、呕吐、腹泻等；视觉障碍，如黄视、绿视、视力模糊、畏光等；神经系统症状，如眩晕、头痛、失眠、谵妄、精神错乱等；心脏反应，表现为各种心律失常，如室性早搏、阵发性室上性和室性心动过速、心房颤动及不同程度的房室传导阻滞等。 特别是老年心衰病人，更易发生中毒症状。因此，
患者须知：环孢素的使用方法和注意事项
患者须知：环孢素的使用方法和注意事项 环孢素，是一种免疫抑制类药物，更是再生障碍性贫血患者的常规用药。用药期间，疗效如何?什么是血药浓度?什么时间服用效果最好?这些都是再障病人经常提出的问题，今天，我们就请我国著名的中西医结合血液病专家史淑荣主任为我们介绍一下环孢素的使用方法和注意事项。用药时间：什么时间服药?间隔多久?环孢素的服用时间以及与饮食的关系应该固定。比如每天早八点和晚上八点，饭前半小时。如果有时饭前、有时饭后，药物的浓度会较大波动。患者需要根据血药浓度判断有效药物浓度，而为了达到稳定的血药浓度，服药间隔时间多在12小时。需要注意的是，食物可影响环孢素的吸收。血药浓度：怎么提高?高了有没有副作用?对再障患者而言，个人体质，病情都有差异，度药物的吸收和代谢也是不同的，因此，即便服用同样的剂量，药物浓度差异性也会很大，效果也不一样。环孢素血药浓度过低起不到治疗作用;而如果浓度过高，则可能引起毒副作用。因此，再障患者需要定期复查血液中的环孢素浓度，并且根据血药浓度来调整用药剂量。提升环孢素血药浓度，可与牛奶或果汁(葡萄柚汁除外)同服，从而提升环孢素在血液中的峰浓度，谷浓度，升高药物利用度。环孢素血药浓度分为谷浓度(C0)和峰浓度(C2)谷浓度为服药前最低的血药浓度，一般维持在
200ng/ml左右为宜，应该在早晨服药前抽血。也就是说，如果服药时间为早八点和晚八点，应该在早晨八点服药前抽血。如果延迟太多，如10点抽血，浓度就会偏低，如果在早晨服药后抽血，浓度就会偏高，影响医生的判断。峰浓度(C2)一般指服药后2小时的血药浓度，即一天内最高值，在800-1000ng/ml为宜。服用环孢素注意事项：服药期间，葡萄柚和葡萄柚汁不可服用，会影响代谢。合并用药影响：如西咪替丁、地尔硫(草头)卓、红霉素、酮康唑等与之合用，可增加环孢素的血浆浓度，从而使其肝肾毒性增加。而利福平、卡马西平、苯巴比妥等药物为P-450酶系的微粒体酶诱导剂，可加快环孢素在肝内的代谢，从而使其血药浓度迅速下降。因此，再障病人服药期间，有合并用药需求的患者，应及时主动告知医生，密切监测，合理用药，以便维持正常的血药浓度，发挥药物最佳的作用。如你需要了解更多关于血液病的科学防治知识，不妨直接关注微信公众号：北京血液病研究院
环孢素说明书
环孢素说明书 西药，适用于预防同种异体肾、肝、心、骨髓等器官或组织移植所发生的排斥反应；预防及治疗骨髓移植时发生的移植物抗宿主反应。本品常与肾上腺皮质激素等免疫抑制剂联合应用，以提高疗效；近年来有报道试用于治疗眼色素层炎、重型再生障碍性贫血及难治性自身免疫性血小板减少性紫癜、银屑病、难治性狼疮肾炎等。 怎么摆脱环孢素副作用 我得病7年去过北京、上海、广州等各大医院，花了三十多万块钱可一直治不好，后来只能靠长期吃康力龙、环孢素维持，血小板从来没高过10，气色差、身上没劲，牙龈、鼻子经常出血，因为长期吃激素药把肠胃都伤坏了，后来听说康髓诺汤药效果不错，自己就试了一下，坚持了有小半年吧，不仅把西药都逐渐停掉了，血小板也稳中有升，上周查血常规血小板达到了176，各种难受的症状也再没有出现过。 环孢素不良反应 1、较常见的有厌食、恶心、呕吐等胃肠道反应，牙龈增生伴出血、疼痛、约1/3 用药者有肾毒性，可出现血清肌酐、尿素氮增高、肾小球滤过率减低等肾功能损害、高血压等。牙龈增生一般可在停药6个月后消失。慢性、进行性肾中毒多于治疗后约12 个月发生。 2、不常见的有惊厥，其原因可能为该品对肾脏毒性及低镁血症有关。此外该品尚可引起氨基转移酶升高、胆汁郁积、高胆红素血症、高血糖、多毛症、手震颤、高尿酸血症伴血小板减少、微血管病性溶血性贫血、四肢感觉异常、下肢痛性痉挛等。此外，有报告该品可促进ADP诱发血小板聚集，增加血栓烷A2的释放和凝血活酶的生成，增强因子Ⅶ的活性，减少前列环素产生，诱发血栓形成。 3、罕见的有过敏反应、胰腺炎、白细胞减少、雷诺综合征、糖尿病、血尿等。（过敏反应一般只发生在经静脉途径给药的患者，表现为面、颈部发红，气喘、呼吸短促等。）严重各种不良反应大多与使用剂量过大有关，防止反应的方法是经常监测该品的血药浓度，调节该品的全血浓度，使能维持在临床能起免疫抑制作用而不致有严重不良反应的范围内。有报道认为如在下次服药前测得的该品全血谷浓度约为100～200ng/ml，则可达上述效应。如发生不良反应，应立即给相应的治疗，并减少该品的用量或停用。 环孢素禁忌 1、病毒感染时禁用该品：如水痘、带状疱疹等。 2、对环孢素过敏者禁用。 3、严重肝、肾损害、未控制的高血压、感染及恶性肿瘤者忌用或慎用。 环孢素注意事项 1、该品经动物实验证明有增加致癌的危险性。在人类虽也有并发淋巴瘤、皮肤恶性肿瘤的报告，但尚无导致诱变性的证据。 2、该品可以通过胎盘。应用2～5倍于人类的剂量对鼠、兔胚胎及胎儿可产生毒性，但按人类常规剂量用药，未见到该类动物的胚胎有致死或致畸的发生。 3、下列情况慎用：肝功能不全、高钾血症、感染、肠道吸收不良、肾功能不全、对服该品不耐受等。 4、对诊断的干扰：⑴用该品最初几日，血尿素氮及肌酐可升高，这并不一定表明是肾脏移植的排斥反应；⑵血清丙氨酸氨基转移酶[ALT(SGPT)]、门冬氨酸氨基转移酶[AST (SGOT)]、淀粉酶、碱性磷酸酶、血胆红素可因该品对肝脏的毒性而升高；⑶血清镁浓度
86例地高辛血药浓度监测分析
86例地高辛血药浓度监测分析 发表时间：2013-10-30T11:02:22.983Z 来源：《中外健康文摘》2013年第29期供稿作者：余晓峰[导读] 治疗药物监测是近20年发展起来的一门新型边缘学科，可为临床合理用药提供科学依据。地高辛是治疗慢性心功能不全和室上性心律失常的常用药物，是唯一经过安慰剂对照临床试验评估的洋地黄制剂。 余晓峰 (河南省许昌市中医院药剂科 461000) 【中图分类号】R94 【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2013)29-0021-02 【摘要】目的分析地高辛药物浓度的检测结果, 为安全用药提供依据。方法应用放免法检测血清地高辛药物浓度，0.5ng/ml为最低有效浓度，>2.0ng/ml为中毒浓度。结果共检测86例患者，70例(81.4%，70/86)血清地高辛药物浓度在0.5～2.0ng/ml的有效治疗范围，7例(8.1%，7/86)达中毒血药浓度，9例(10.5%，9/86)低于最低有效浓度。结论血清地高辛药物浓度检测可为其安全使用提供重要参考，促进临床有效、合理用药。 【关键词】地高辛血药浓度放射免疫法 地高辛(Digoxin) 系玄参科植物毛花洋地黄叶中提取的一种中效强心次级苷，能够加强心肌收缩力，减慢心率，可用于急慢性心力衰竭、室上性心动过速、房颤和房扑等心脏疾患的治疗，是临床常用的抗心功能不全药物。作为强心苷类药物，本品毒性较大，安全范围窄，其有效治疗血药浓度和中毒浓度极为接近，且不良反应较大，许多患者存在中毒的可能，故临床上监测服用地高辛后的血药浓度水平有重要意义。为进一步促进合理有效用药，现将我院近2年来的86例地高辛血药浓度检测结果分析报道如下。 1 资料与方法 1.1 一般资料 2011年1月-2012年12月在我院就诊、服用地高辛维持量治疗的86例心脏病患者，其中男51例，女35例。年龄44～77岁，平均(58.4±5.6)岁，其中<50岁者24例，50～70岁者46例，>70岁者16例。所患疾病主要为肺心病、冠心病、风湿性心脏病、心肌病、心律失常、房颤等，且多兼有两种或以上病症，并有不同程度的急慢性充血性心力衰竭。所有患者均服用地高辛维持量, 即0.125～0.25mg/d。服药前血清生化检测肝肾功能均在正常范围。 1.2 测定方法 在服药1周以上达稳态后，于下次清晨服药前采集静脉血2ml，低温离心分离血清, 当天采用放射免疫法进行地高辛药物浓度测定。所用仪器为美国Beckman Coulter有限公司的全自动放免检测仪，应用该公司提供的地高辛定标液试剂盒对检测项目进行定标并确定参考曲线，定量测定患者血清中的地高辛药物水平，检测限为0.01ng/ml。 2 结果 参照我国药典委员会颁布的《临床用药须知》(2005年版)标准，以地高辛血药浓度0.5～2.0ng/ml为安全有效治疗范围。86例次检测结果显示, 最高血药浓度为8.6ng/ml，最低血药浓度为0.2ng/ml。其中低于下限0.5ng/ml者9例次, 占总数10.5%；高于上限2.0ng/ml者7例次，占8.1%；测量值在有效治疗浓度范围内者70例次，占81.4%。 3 讨论 治疗药物监测是近20年发展起来的一门新型边缘学科，可为临床合理用药提供科学依据。地高辛是治疗慢性心功能不全和室上性心律失常的常用药物，是唯一经过安慰剂对照临床试验评估的洋地黄制剂。地高辛半衰期较长, 平均为1.6d，其代谢产物主要通过肾脏排泄[1],故临床用药剂量应根据患者肾功能的不同状况加以适当调整，本研究入组患者肾功能均正常。地高辛药物浓度的安全范围窄、个体差异大，在常规维持剂量下的部分患者亦有可能出现不良反应，而有些患者或无明显疗效[2]。所以在临床上测定地高辛的血药浓度并结合相关毒性表现可协助诊断是否存在药物中毒，进而确定个体化的适宜治疗浓度。放射免疫法特异性较强，灵敏度较高，用血清量小，方法简捷，可实现自动化[3]。 本组患者地高辛血药浓度在0.5～2.0ng/ml的安全范围内者占81.4%，提示临床上大多数服用维持量地高辛0.125mg/d或0.25mg/d的给药方案是合理的。而本组资料发现，对于肾功能正常的患者, 每日给予0.125～0.25mg的地高辛, 只有不足10%的患者血药浓度>2.0ng/ml，提示只要不随意增大本品剂量，大多数患者服用地高辛是安全的。此外，本结果显示9例次地高辛测定结果低于有效治疗浓度下限，不排除有自行减量或不规则服用的情况，尤其是那些生活自理能力和记忆力下降的老年患者可能发生此种现象，另一可能原因为临床医师由于担心地高辛剂量过高而引起不良反应，习惯性的采用较低药物剂量，反而达不到有效治疗浓度。 地高辛的临床有效剂量达中毒量的60%，较易发生不良反应，既往研究提示中毒发生率约20%[2]，如较早出现的胃肠道反应、神经系统症状及视觉障碍等, 其主要毒性反应为心脏毒性症状，严重者危及生命。本组7例次测定结果高于治疗上限, 年龄均大于60岁，由于老年人生理功能的特殊性，其肌肉组织减少、肾功能减退，易导致地高辛血药浓度升高甚至在体内蓄积而发生中毒，其它研究亦发现且随着年龄的增大地高辛血药浓度呈升高趋势[4]。此外，不排除部分患者联合应用了毛花甙丙等对地高辛测定结果影响较大的强心药物, 使所测得的血药浓度值偏高。还有一些老年患者合用排钾利尿剂呋塞米等可导致低血钾, 呋塞米抑制地高辛在肾小管的排。我们认为，对于那些需长期服药且病情较复杂的老年患者，应常规检测血药浓度，并在医师的严格指导下合理增减地高辛的服用剂量。 综上所述，作为临床上最常用的治疗慢性心功能不全和室上性心律失常的洋地黄类药物，在地高辛的使用过程中应加强对患者血药浓度的监测，临床药师与临床医师需要密切配合，根据服用地高辛后的临床症状及其监测结果及时调整给药方案，使血药浓度监测更好地服务于临床。 参考文献 [1]王建宇,邹前芽,张斓.地高辛药物浓度检测结果分析.临床合理用药,2009,2(8):56. [2]崔自慧.680例地高辛血药浓度监测结果分析.中国实用医药,2010,5(10):161-162. [3]蒲晓辉,赵辉,李好枝.地高辛的体内分析方法应用与进展.沈阳药科大学学报,2006,23(7):471-475. [4]贾欣珠.地高辛血药浓度监测及分析.基层医学论坛,2011, 15 (19):584-586.