第五章 传出神经系统药理概论

第五章传出神经系统药理概论

第一节概述

传出神经系统包括自主神经系统(auto………郴*m，也称植物神经系统)和运动神经系统(…a…断…懈syskm)。前者又分为交感神经(。rmp曲一…o…y…)和副交感神经(P删舯PatheH……叩钾m)，主要支配心肌、平滑肌和腺体等效应器．其活动为非随意性的，如心脏排血、血流分配和食物消化等；后者则支配骨骼肌．通常为随意活动，如肌肉的运动和呼吸等。上述两个系统均依赖化学物质进行信息传递。在神经系统，化学传递可发生于神经细胞与细胞之间、神经细胞与其支配的效应器细胞之间。化学传递通过神经末梢释放少量递质进人突触间隙(叩ap叭】eR)，经转运方式跨越间隙，与特异性的受体分子结合兴奋或抑制突触后细胞的功能。药物可模拟或拮抗化学递质的作用，即可选择性修饰许多传出神经的功能，这些功能涉及许多效应组织，如心肌、平滑肌、血管内皮、外分泌腺和突触前的神经末梢等。

传出神经根据其梢释放的递质不同．可分为以乙酰胆碱为递质的胆碱能神经)和主要以去甲肾上腺素为递质的去甲肾上腺素能神经(一dw一日…rve)。胆碱能神经主要包括全部交感神经和副交感神经的节前纤维、运动神经、全部副交感神经的节后纤维和极少数交感神经节后纤维(支配汗腺分泌和骨骼肌血管舒张神经)。去甲肾上腺素能神经则包括几乎全部交感神经节后纤维(图5—1．图5—2)。

近年来除交感和副交感神经系统外．肠神经系统(emed…Ⅳom邓tem，ENs)B 日益受到人们的关注。该神经系统由许多种经元组成．其细胞体位f肠壁的g

内丛．是谰节控制胃腑道功能∞独立整合系统．它在结构和功能上不同于交感和副交感神经系统．而与中枢神经系统相类似．但仍属于自主神经系统的一个组成部分。肠神经元的神经纤维可来自于交感自副交感神经末梢．并可直接分布到平滑肌、腺体和血管。胃肠道运动功能主要受局部的Ens调节．而对中枢神经系统具有相对独立性，如肠道的蠕动反射可以在离体条件下进行．切断迷走神经或交感神经对胃肠道运动的影响也很小。ENs的缺乏或功能异常．则导致胃肠道功能紊乱。ENs可接受来自交感和副交感神经系统的冲动．并发送冲动至交感神经节和中枢神经系统。因此该系统在药理学方面较交感神经或副交感神经系统更为复杂．其中涉及许多神经肽和其他递质，如s一羟色腔(5一HT)、氧化氮(No)、。磷酸腺甘(ATp)、P物质(sp)和神经肽(Np)(目5一，)。

第二节传出神经系统的递质和受体

作用于传出神经系统的药物．主要作用靶位在于传出神经系统的递质(m…u 眦r)和受体(呲印rnr)，可通过影响递质的合成、贮存，释放，代谢等环节或通过直接与受体结合而产生生物效应。为了便于阐明传出神经系统药理．首先介绍递质和受体相关的基本概念。

一、传出神经系统的递质

f—l化学传递学悦的发展

早在100多年前，科学家对于神经与神经间或神经与肌肉间的冲动传递就已开始争论，其焦点是上述冲动传递是电传递还是化学物质传递．1921年德目科学家L∞啪在著名的离体双蛙心灌流实验中发现，当迷走神经兴奋时，可以释放一种物质，这种物质能抑制另一个离体蛙心的收缩。后于1926年证明这种抑制性物质就是乙酰胆碱。对交感神经而言，当测定做量儿荼酚胺的特异性化学和生物学

方法建立后，von Ed。。才在1946年证实哺乳动物类交感神经及其效应器内存在的拟交感物质即为去甲肾上腺素。至此．传出神经系统的化学传递学说才臻完昔。这一学说B经被形态学、生理学、生物化学和药理学等学科的各种研究所证实。

化学传递的物质基础是神经递质(……·一)．包括经典神经递质．神经肽，神经调质、神经激素和神经蛋白几大类，它们广泛分布于神经系统，担负着神轻元与神经元之问、神经元与靶细胞之间的信息传递。神经递质主要在神经元中合成，而后储存于突触前囊泡内．在信息传递过程中由突触前膜释放到突触间隙作用f效应细胞的受体，引起功能效应，完成神经元之间或神经元与效应器之间的信息传递．神经调质(衅ummoduk∞r)与神经递质类似，自突触前神经元合成，对主递质起调制作用，本身不直接负责跨突触的信号传递，或不直接引起效应细胞的功能改变。神经调质通过旁突触途径发挥作用，即神经元释放化学物质不经过突触结构．直接到达邻近或远隔的靶细胞。

[二】传出神经实触的超微结构

突触(…；。)的概念最早是自英国神经学家shcr[】“g∞n f 1897年占L 生理学角度据出的，是指神经元与神经元之间，或神经元与某些非神经元细胞之间的一种特化的细胞连接，通过它的传递作用可以实现细胞间的通讯联系。电镜下观察化学性突触包括突触前部突触后部和囊触间隙。其中释放递质的一侧被称为突触前部．有受体的一侧称为突触后部，两者之间大约有15～1000~的间隙，"突触间隙(synapficcl曲)．参’形成突触前．后部的细胞膜，在局部特化增厚，分别称为突触前膜(presynapf icmembrane)Ⅻ突触后膜(p。s“y“斗

ti…Ⅱ1brae)，在运动神经末梢近突触前膜处，聚集着很多直径为20-50rim的囊泡(vesicle)。，据估计，单个运动神经末梢共有30万个u上的囊泡，而每个囊泡中古有1吣p50000个乙酰胆碱分子在其突触后膜的皱褶内含有可迅速水解乙酰胆碱的胆碱酯酶。

交感神经末梢分为许多细微的神经分支，分布于平滑肌细胞之同。其分支都有连续的膨胀部分呈稀疏串珠状．称为膨体(vanc~ity)。每十神经元约有3万个膨体．每一膨体则含右1000十左右的囊泡。囊泡内含有高浓度的去甲肾上腺素(胆碱能神经束梢囊泡内含大量乙酰胆碱)，囊泡为递质合成、转运和贮存的重要场所。

_三1传出神经递质的生物合成和贮存

乙酰胆碱(acetyl…hoh ．ACh)主要在胆碱能神经末梢合成。少量在胞体内合成．“胆碱为原料。与其合成有关的酶和辅酶为胆碱乙酰化酶(choline a舢tyl e)(或称胆碱乙酰转移酶)和乙酰辅酶A(acetyl。。。。zym。A)．前者在细胞体形成，并随轴浆转运至末梢；后者在末梢线粒体内形成，但它不能穿透线粒体膜需耗线粒体内先与草酰乙酸缩合成枸椽酸盐，才能穿过线粒体膜进人胞质液．在枸椽酸裂解酶催化下重新形成E酰辅酶A。胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰化酶催化下，合成ACh。ACh合成后，依靠囊泡乙酰胆碱转运体(圈5-4．转运体B)转运进入囊泡内与ATP自囊泡蛋白共存，转运体B可被Vesamucol阻滞。在上述合成过程中，转运胆碱的钠依赖性高亲和力载体(罔¨，转运体A)是摄取胆碱的重要分子机制，因此·它BACh合成的眼速因干，可以被密胆碱所阻滞(圈5—4)。

去甲肾上腺素(一。d~nahne．NA或NE)生物合成的主要部位在神经末梢。血液中的酪氨酸(tyro一；。。)好钠依赖性转运体(圈5-5．转运体A)进入去甲肾

上腺素能神经束梢，经酪氨酸羟化酶(tyr~inehydroxTlase．TH)催化生成多

B(dop。)，再经多B脱羧酶(dopa decaeoox~ase，DDC)催化生成多巴胺(dop。…DA)后者通过囊泡壁上对儿茶酚胺类物质具有高亲和力的转运体(圈5 5，转遥悼B)进人囊泡，并由多巴胺8一羟化酶(dop~／ine—p hydroxyhse，DpH)催化．生成NA并与ATP和嗜铬颗粒蛋白结合，贮存于囊泡中。NA在苯乙醇胺氯位甲基转移酶(phenyleth蛆oIamlne-N—mc血州嘀m缸∞e．PNMTl的作用下诗一步甲基化生戚肾上腺素。在上述参与递质合成的酶中．#中TH的活性教低，反应速度慢且对底物∞要求专一，当胞浆中多巴胺或游离NA浓度增高时，对该酶有反馈性抑制作用。反之，则对该酶抑制作用减弱．催化作用加强。因此，TH是整个合成过程的限速酶(围5—5)．

c四}传出神经递质的释放

1胞裂外排(exocytmls)当神经冲动到达神经末梢时，钙离于进入神经末梢．促进囊泡膜与突触前膜触合，随即囊抱相关膜蛋白(v郫-cl……ate d memb—p 加eelm．VAMPs)和突触小体相关蛋白(忡…。‘僦。d pm”。啦SNAPs)融合(目5—4。5—5)．形成裂孔，通过裂孔将囊泡内容物一并排出至突触间隙，其中递质NA和Ach可与其各自受体结合，产生效应．此即为胞裂外排。内毒杆菌毒素可以抑制胆碱能神经突触的囊泡融台过程，去甲肾上腺素能神经突触的这一过程可被溴苄胺、胍乙啶抑制．

2量子化释放(qu皿乜l nkmc)哺乳类动物的骨骼肌和平滑肌均可记录到终板电位和接头电位。量子化释放学说认为囊泡为运动神经末梢释放ACh的单元．静息时即有少数囊泡释放ACh(自发性释放)此时可见终板电位t但由于幅度较小．故不引起动作电位，而每个囊泡中释放的AChi(5000个左右的Acb升})H 口为一个“量子”。当神经冲动达到末梢时．200～300个囊泡(即量子)可同时释放，由于释放ACh量子剧增，可引发动作电位而产生效应．

3其他释放机制交感神经丰梢在静止时，亦可见有微iNA不断从囊泡中溢出．但由于溢流量少故难以产生效应。此外，某些药物可经交感神经末梢摄取并进入囊泡内贮存，而同时将贮存于囊泡中的NA置换出来，此时由于NA释出量远大于溢流量．故可产生效应。

上述释放过程主要指NA和ACh，但宴际上除氨基酸，嘌呤、多肽等递质外，许多其他递质如当巴胺、5-羟色胺等释放的过程及特性均有相似之处。此外实际上许多种经均贮存有二或三种递质可供释放．如许多去甲肾上腺索能神经末梢亦可同时释放ATP多巴胺和神经多肽Y．此现象称为共同传递fc*…10n)。

自主神经递质自动转运和药物效应见表5 -1

(五)传出神经递质作用的消失

ACh作用的消失主要是由于突触间隙中乙酰胆碱酯酶(∽e刚chd……，ACHE)的水解o AChE水解效率极高．每分子的ACMZ在1_lun内能完全水解10^5分子的ACh，其中水解产物胆碱可被摄入神经末梢．重新合成ACh。，此外，少量ACh 可从突触间隙扩散。进入血液，突触前膜对ACh的重新摄取数量极微，无实际意义。

NA由失活主要依赖于神经末梢的摄取，即为摄取t(uptakel)．也称神经摄取(n一一uptake)，为一种主动转运机制。现知这种摄取％由位于神经末梢突触前膜称为转运体(曲呷。rkr)的特殊蛋白进行的．释放量的NA约有75删㈣被这种方式所摄取。摄取进入神经末梢的NA可进一步转运进人囊泡中贮存部分未进

入囊泡中的NA可被胞质液中线粒体膜上的单胺氧化酶(monoramine oxid~e，MAO)破坏。现已克隆出多种特异性较高的突触前膜单胺转运蛋白，如NA、多巴胺、5一羟色胺等转运蛋白．均属于GABA类转运蛋白，具有12个跨膜区，N端和c端都在细胞内。对囊泡转运蛋白而言，尚有几种囊泡转运体cDN&s被克隆出来．其结构亦具有1 2个跨膜区，但其氨基酸排列顺序与GAB#,类不同为利舍平的怍用靶位．此外．许多非神经组织如心肌、血管、肠道平滑肌也可摄取INA．称为摄取2(uptake 2)-也称非神经摄取(…啪eu…d婶bkc)。这种摄取时NA的容量较大，但其亲合力则远低于摄取一1 u且被摄取一2摄人组织的NA并不贮存而很快被细胞内儿茶酚氧位甲基转移酶(㈨ho卜o n谢hvI…kmsecoMTl和M^o所破坏因此可w认为，摄取一1为贮存型摄取，而摄取一2则为代谢型摄取。此外尚有小部分NA从突触间隙扩散到血液，最后被肝，肾等组织中的cOM"T和IVIAO 破坏失活。

传出神经末梢递质合成、贮存、释放及代谢基本过程见图5—4，5 5。

二、传出神经系统的受体

(一1传出神经系统受体命名

能与Ach结合的受体，称为乙酰胆碱受体(一呻lchohne…P…)。早期研究发现副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜的胆碱受体对“毒蕈碱为代表的拟胆碱药较为敏感．故把这部分受体称为毒蕈碱(……ne)型胆碱受体，即M

胆碱受体。位于神经节和神经肌肉接头的胆碱受体对烟碱较敏感．故将其称之为烟碱(hic—e)型胆碱受体．即N胆碱受体。能与击甲肾上腺素或肾上腺亲结合的受体称为肾上腺素受体(ad…。叩一con)。肾上腺素受体又可分为n肾上腺素受体(q受件)和口肾上腺素受体(B受体)。

f二J传出神经系统受体亚型

1 M胆碱受体亚型用分子克隆技术发现了五种不同基因编码的M受体亚型，并以配体对不同组织M受体相对亲和力不同分别将五种亚型称为Mt、M：、M，、M．和Ms(表5—2)。不同组织中存在着不同受体亚型，在中枢主要是M．．M，和M．亚型；外周神经的M受体主要是M，、M，和M，亚型。

2 N胆碱受体亚型N胆碱受体根据其分布部位不同可分为神经肌肉接头N受体，即为N。受体(nicodni…scle)；神经节N受体和中枢N受体称为Nn受体(meohnl[……d、(&5—2)。

3肾上腺素受体亚型q受体亚型主要为d．和d，两种亚型，其中d-和啦受体已被克隆出六种亚型基因(表5—3)，而B受体可进一步分为8，、&和艮三种亚型(表5—4)。

c三)传出神经系统受体功能及其分子机制

1 M胆碱受体M受体有5种亚型．各亚型的氨基酸序列一级结构已经清楚．共有46{J～590十氧基酸残基。M受体属于与鸟核苷酸结合调节蛋白(G蛋白)耦联的超级家族受体(s“p。击TI¨坤0f0P……。叩1一~cept~)n)。M—AchR中M，、M，、M s受体的结构相似，与G洲蛋白耦联，而M：、M，受体与G-／o蛋白耦联。M受体激动后与G蛋白耦联，激活磷酯酶c(ph呻hoⅡp础c)．促进第二信使，即肌醇1，3，4二三磷酸(I P1)和二酰甘油(出…y~gly…L DAG)的生成而产生一系列效应。M受体激动可使腺苷酸环化酶活性抑制并nf激活K’通道或抑制c矿通道。各受体亚型的分布效应及分子机制并不完全相同(表5—2)。

2 N胆碱受体N受体属于配体门控离子通道型受体。不同部位N受体的分子

结构十分相似，如电鳐纯化电器官N受体由四种亚基“、B、'、5组成．每个N 受体由两个d业基和B、～、6亚基组成五聚体．以形成中间带孔跨细胞膜通道，即为N受体离子通道。二个m亚基P有激动药Ach作用位点。当Ach与“亚基结合后．可使离子通道开放，从而调节Na‘、K’、can离子流动(图5—6)。当动作电位到达运动神经末梢时，突触前膜去极化而引起胞裂外排．释放Ach可与神经肌肉接头的N受体结合．促使配体门控离子通道开放．膜外Na’、c一离子进入胞内．可产生局部去极化电位，即终板电位。当终板电位超过肌纤维扩布性去极化阈值时．即可打开膜上电压门控性离子通道．此时大量Na‘、c一进入细胞．产生动作电位．导致肌肉收缩。N胆碱受体的功能及其分子机制见表5—2。 3肾上腺素受体分布干大部分交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上．克隆研究显不该受体与M胆碱受体结构相似．q受体和B受体也属于G蛋白耦联受体，其特点为均有七次跨膜区段结构．而效应产生都与G一蛋白有关。这些受体是由400多个氨基酸残基组成．其每个跨膜区段具有由20余个氨基酸残基组成的亲脂性螺旋结构。7个跨膜区段间形成三个细胞外区间环和五个细胞内区间环其中第5和第6跨膜区间的细胞内环链比较长(图5 7)。，当激动药与受体结合后，可与G蛋一耦联．其中n，壁体激动可激活磷酯酶(c、I)、A：)，增加第二信使IR和DAG形成而产生效应；d：受体激动则可抑制腺苷酸环化酶，并由此使cAMF’减少。所有0受体亚型激动后均能兴奋腺苷酸环化酶，使cAMP增加，产生，不同效应。肾上腺素受体亚型激动后主要效应见表5 5。

第三节传出神经系统的生理功能

传出神经系统药物的药理作用共性为拟似或拮抗传出神经系统的功能．因此熟悉传出神经即去甲肾上腺素能神经和担碱能神经的生理功能是进一步掌握各药药理作用的基础．

机体的多数器官都接受上述两类神经的双重支配，而这两类神经兴奋时所产生的效应又往往相互拮抗，当两类神经同时兴奋时．则占优势的神经的效应通常会显现出来。如窦房结，当肾上腺素能神经兴奋时．可引起心率加快；但胆碱能神经兴奋时则引起心率减慢，但以后者效应占优势。如当两类神经同时兴奋时，则带表现为心率减慢。传出神经系统作用部位及其功能见表5--6．

第四节传出神经系统药物基本作用及其分类

一、传出神经系统药物基本作用

(一)直接作用于受体

许多传出神经系统药物可直接与胆碱受体或肾上腺素受体结合，可产生两种完全不同的结果：如结合后所产生效应与神经末梢释放的递质效应相似，称为激动药(a驴nin)；如结合后不产生或较少产生拟似递质的作用，并可妨碍递质与受体结合，产生与递质相反的作用，就称为阻断药(瑚ocker)，对激动药而言，则称为拮抗药(…go一)。

(二1影响递质

1影响递质生物合成密胆碱可以抑制乙酰胆碱的生物合成，d一甲基酪氨酸能抑制去甲肾上腺素生物合成．但两者目前无临床应用价值，仅作为药理学研究的工具药。

2影响递质释放某些药物如麻黄碱和间羟胺可促进NA释放，而卡巴胆碱可促进^ch释放。有些药物如可乐定和碳酸锂则可分别抑制外周和中枢NA释放而

产生效应。

3影响速质的转运和贮存有姥药物可干扰递质NA的再摄取。如利合平为典型的囊泡摄取抑制剖而使囊泡内去甲肾上腺素减少以致耗竭．击甲丙米嗪和可卡同都是摄取1抑制剂。

4影晌递质的生物转化如前所述Ach的体内灭活主要依赖于胆碱酯酶水解。因此胆碱酯酶抑制剂可十扰体内ACh代谢，造成体内ACh堆积．从而产生效应。

传出神经系统药物基本作用见圈5 4，5—5。

二、传出神经系统药物分类

传出神经系统药物可按其作用性质(激动受体或阻断受体)及对不同受体的选择性进行分类．见袁5 (7)