难治性哮喘

难治性哮喘的特点、机制及治疗通过吸入激素（IGS）和吸入β2激动剂治疗后，大多数哮喘患者能达到有效控制，但是仍有少数患者通过充分的哮喘治疗包括使用全身性激素治疗后仍不能有效控制，这部分患者在临床上通常称为难治性哮喘。大约占5%-10%

一、定义和诊断

1．定义

有学者提出难治性哮喘可以定义为：在肯定哮喘诊断并排除其他疾病诊断，同时确定患者已经得到充分治疗和依从于哮喘治疗的基础上，即使应用大剂量IGS治疗后，患者哮喘控制仍然较差，表现为：持续需要使用短效β2激动剂、慢性持续性症状、反复急性加重、持续和易变的气道阻塞。这类患者称为难治性哮喘。美国胸科协会（ATS）定义难治性哮喘为：在排除其他诊断，导致哮喘加重的因素得到治疗，患者治疗依从性较好，患者仍具有下列一个或两个主要特点同时具有两个次要特点的哮喘。

主要特点：要达到轻－中度哮喘控制的水平：

①需要持续应用或接近持续应用（一年中超过50％的时间）口

服糖皮质激素治疗。

②需要应用大剂量吸入激素（IGS）治疗。大剂量IGS的标准

为：二丙酸倍氯米松（BDP）> 1，600μg/d；布地奈德（BUD）> 1,200μg/d；氟尼缩松（FLU）和曲安奈德（TAA）> 2,000μg/d和丙酸氟替卡松（FP）>1000μg/d。

次要特点 :

①除每天需要应用IGS治疗外,还需要使用长效β2-激动

剂、茶碱或抗白三烯药治疗。

②每天或接近每天均需要使用短效β2-激动剂缓解哮喘症

状。

③持续的气流阻塞(FEV1 < 80% 预计值；PEF日内变异率 >

20%)。

④每年急诊就诊次数超过1次。

⑤每年需要使用3次以上口服糖皮质激素治疗。

⑥口服激素或IGS减量≤ 25% 即导致哮喘恶化。

⑦过去有过濒死(near fatal)的哮喘发作。

2．哮喘的诊断

哮喘的诊断的准确无误是诊断难治性哮喘的关键。哮喘的诊断依赖于病史和可变的可逆性气流阻塞的证据。由于能导致同气流阻塞相关的喘息的原因较多，因此，对于诊断为哮喘但对哮喘治疗反应较差的患者，应当仔细分析其它可能的诊断和相关的诊断，包括：囊性纤维化、支气管扩张、吸入异物、气管支气管软化、COPD、充血性心力衰竭、中央气道肿瘤或肿瘤压迫中央气道、阻塞性支气管炎、声带功能异常、支气管淀粉样变、过敏性支气管肺曲霉菌病等。这些表面上类似于哮喘的疾病对于抗哮喘治疗反应较差而且有的可以与哮喘并存，但这些疾病对哮喘严重程度和控制的影响尚不清楚。

3．影响哮喘控制的因素

很多因素均能影响哮喘控制。这些因素包括：治疗顺应性／依从性差、心理因素、社会因素、情感因素、医疗资源不足和医疗资源使用不足、治疗不充分、暴露于变应原、病毒性呼吸道感染、室内／室外污染、胃食道返流、鼻炎／副鼻窦炎和遗传因素等。胃食道返流是哮喘患者常见的合并症，据报道其发生率在儿童中重度哮喘患者中高达60％。虽然胃食道返流与哮喘控制之间的联系尚未完全阐明，但临床观察证实，当胃食道返流得到治疗控制后，哮喘控制得到不同程度的改善。副鼻窦炎／鼻炎也常常与哮喘并存,当副鼻窦炎／鼻炎得到较好控制时，哮喘控制得到显著改善，而且，副鼻窦的病毒（有时是细菌）感染被认为是导致哮喘恶化的因素之一，但是，他们对始动难治性哮喘的作用尚需要进一步的证实。心理因素和社会因素可能与患者依从性差和治疗不适当有关。心理疾病的高发病率与重症哮喘和家族中患儿的高死亡率密切相关。其他因素

包括变应原的暴露、室内室外空气污染、内毒素和呼吸道病毒感染。有证据表明，肺部衣原体感染也是导致哮喘控制不良的因素之一。回顾性分析提示下列因素是导致哮喘患者死亡或频死性哮喘（ near-asthma deaths）的危险因素：女性、年轻<25岁、暴露于高水平变应原、心理社会因素、少数民族群体、吸烟、过去有过危及生命的发作史、自行中断治疗等。

4．哮喘治疗的评估

由于判定患者对IGS的治疗反应是难治性哮喘定义的一部分，因此难治性哮喘患者的识别必须建立在经过一段时间治疗尤其是使用IGS治疗后。首先应当确定患者使用IGS的量已达到定义中的IGS 剂量水平。患者使用大剂量IGS治疗后哮喘仍未达到控制才有可能是难治性哮喘。临床判定中，还必须确定患者是否具有良好的治疗依从性。对吸入激素依从性据报道仅为30－70％。但是，有时判定患者的治疗依从性如何是很困难的。

二、难治性哮喘的机制

1.气道炎症持续存在

重症哮喘的病理生理学特点之一是过度的气道狭窄，这种严重的气道狭窄可能与气道平滑肌的数量增加、气道壁的炎性渗出性肿胀有关。目前，中性粒细胞在难治性哮喘中的作用正日益受到重视.。同正常人相比，轻度哮喘患者气道内无明显的中性粒细胞浸润。但难治性哮喘患者气道内中性粒细胞数显著高于正常人和轻度哮喘患者。另外，对因哮喘持续状态致死的患者尸检证实，气道内主要的炎性细胞为中性粒细胞。对因哮喘持续状态急诊室就诊患者诱导痰和支气管灌洗的分析也提示中性粒细胞是主要的炎性细胞。一项通过跨支气管活检和支气管活检的研究发现，难治性哮喘患者无论是近端气道还是远端气道的组织学改变均相类似。长期口服糖皮质激素治疗的哮喘患者，支气管肺泡灌洗液和支气管粘膜活检及跨支气管活检提示明显的中性粒细胞浸润，而不需要口服糖皮质激素治疗的重度哮喘患者则以酸性细胞浸润为主。在哮喘急性恶化或致命性

哮喘患者中，主要表现为中性粒细胞炎症。另外，难治性哮喘患者口服强的松治疗后粘膜下无明显EOS浸润，但中性粒细胞显著增加。虽然这些中性粒细胞的活化状态及其作用尚不完全清楚，但研究证实，中性粒细胞能释放金属铁蛋白酶（MMP）、氧自由基、白三烯等产物，这些产物对气道结构和功能产生巨大的影响。而且，激素治疗对中性粒细胞无明显作用，相反，激素可能通过抑制中性粒细胞凋亡而促进其存活延长。另外，有研究证实，同正常人及非类固醇依赖哮喘患者相比，类固醇依赖哮喘患者上皮层明显增厚，说明上皮功能异常在类固醇依赖性哮喘的发病中可能具有重要的作用。但上皮的上述异常在其他类型难治性哮喘中的作用尚不清楚。

但是，另一些研究发现，一些难治性哮喘患者气道内仍以活化的EOS和Th2细胞浸润为主。对因哮喘持续状态死亡患者的尸检发现，患者气道内存在严重的EOS浸润和Th2细胞因子IL-4、IL-5表达增加。对类固醇依赖患者的气道粘膜活检结果与此类似，而且应用激素治疗后上述改变无明显减轻。上述研究的说明难治性哮喘具有不同的炎症表现，因此，临床上可能存在不同的亚型。一项研究通过内窥镜对重症哮喘患者气道粘膜活检发现，有EOS浸润的患者同时伴有Th2细胞浸润；而无明显EOS浸润的患者者无明显淋巴细胞和Th2细胞浸润。另一项对儿童难治性哮喘的研究中也发现，一部分患者应用强的松治疗后患者呼出气中NO水平下降，而另一组中则无显著下降甚至反而增加。这些研究进一步说明了至少有两种不同类型的难治性哮喘，但是，不同类型患者的特点及其对治疗反应的差别等仍需要进一步阐明。但无论患者气道内以何种类型细胞浸润为主，难治性哮喘患者存在着严重的未控制的气道炎症是肯定的，这也是导致患者哮喘难治的最重要原因之一。

2.气道重塑

气道重塑包括一系列的气道结构变化：气道平滑肌的增生和肥厚、成纤维细胞活化、上皮下基底膜胶原沉积、血管增生和气道上皮杯状细胞增加等。临床观察发现，当患者发生气道重塑时，即使

无明显气道炎症，患者仍然持续存在气道高反应性和哮喘症状[39]。气道重塑与哮喘的严重程度具有密切的联系，气道重塑越明显，患者PEF变异率越高、FEV1越低。有研究证实，难治性哮喘患者气道内基底膜下层明显增厚,IL-11表达增加，粘膜下TGF-β(+)细胞增加，这两种细胞因子是导致气道纤维化的重要介质。通过对因哮喘持续状态死亡患者的尸检证实，患者气道内平滑肌增加。说明难治性哮喘患者可能存在严重的气道重塑，进而导致患者对治疗的反应性差。但是，有研究也发现，部分在儿童和新诊断的成人哮喘患者中也存在明显的气道重塑，因此，气道重塑在难治性哮喘中的地位还有待于进一步研究。

3.炎性介质的过度表达

炎性介质对于调控哮喘气道炎症和气道重塑中具有重要作用，因此，难治性哮喘存在持续的气道炎症和严重的气道重塑可能与一些炎性介质的过多表达有关。研究证实，同轻、中度哮喘患者相比，重度难治性哮喘患者气道内参与哮喘气道炎症和气道重塑的细胞因子如IL-5、嗜酸性细胞阳离子蛋白（ECP）、IL-11、TGF-β等表达增加，同时伴有炎性细胞如活化的T细胞、EOS浸润和呼出气中炎性标志物NO增加。这些细胞因子中有的参与气道炎症的发生，有的导致气道重塑。但是难治性哮喘患者这些炎性介质表达增加的机制还不清楚。

4.糖皮质激素反应性

难治性哮喘的定义主要依赖于患者对吸入或口服糖皮质激素治疗的反应性。在一定程度上，难治性哮喘可以看作对吸入或口服糖皮质激素治疗反应不良而不得加大吸入或口服糖皮质激素量进而增加产生副作用的可能性的一个疾病谱。在对类固醇抵抗性哮喘研究中证实，糖皮质激素治疗不能减少患者气道内EOS数和抑制IL-4、IL-5 mRNA的表达；也不能抑制患者外周血T细胞的增殖反应。类固醇抵抗性哮喘患者受体（GR）下调，引起与DNA结合的GR减少，进而增加转录因子核因子－κB、活化蛋白－1（AP-1）的活性。哮

喘恶化患者外周血中单个核细胞GR DNA结合活性降低，通过口服糖皮质激素治疗后可恢复。因此，皮质类固醇抵抗性哮喘的机制可能提示难治性哮喘对糖皮质激素反应性降低,进而导致哮喘难治的可能机制。临床上判定患者糖皮质激素敏感性主要观察患者对口服强的松的治疗反应确定：如果患者未使用支气管扩张剂前的晨间FEV1<70-80预计值且对β2激动剂的反应良好，但患者每日口服强的松40mg 1－2周后FEV1较基础值增加<15％，则说明患者为糖皮质激素不敏感性哮喘（insensitive）。但晚近的研究发现，患者使用1周的口服激素治疗可能时间尚不充足，因为通过1周治疗表现为糖皮质激素不敏感性哮喘的部分患者，在延长口服强的松时间后患者FEV1增加可超过15％，因此，判断患者对糖皮质激素反应性可能观察患者对口服强的松治疗2周较治疗1周更加准确。

三、哮喘难治的表现及临床类型

从上述对患者气道炎症的研究说明，难治性哮喘可能存在不同的临床亚型。事实上，

临床用于描述的难治性哮喘的术语较多，如：急性困难的（difficult acute）、慢性困难的（difficult chronic）、慢性重症（chronic severe）、急性重症（acute severve）、治疗抵抗（therapy resistant）,难控制的（difficult to control）、糖皮质激素抵抗（corticosteroid resistant）或糖皮质激素依赖（corticosteroid dependent）、症状持续的（symptomatic）、威胁生命的（life threatening）和致命的(fatal)等,说明难治性哮喘临床表现的多样性。

1．脆性哮喘

脆性哮喘首先被用于描述即使使用大剂量激素治疗后患者仍然具有大幅度的和无规律(chaotic)的PEF变异率的一类哮喘。有两种不同的类型：Ⅰ型脆性哮指患者治疗后仍有明显的无规律的PEF 变异率。Ⅱ型脆性哮喘指患者在哮喘达到良好控制及肺功能正常的情况下，有时突然出现显著的PEF下降。Ⅰ型脆性哮患者常常伴有心

理疾病，而且对β2激动剂的治疗反应性较差。两种类型的脆性哮喘均容易发生突然的支气管收缩而导致危急生命的急性发作。Ⅱ型脆性哮喘患者常常有食物过敏史，而且食物过敏是导致患者发生致命的或频死性哮喘急性发作的高危因素，另外，通过长期的激素治疗也不能预防患者发生危及生命的发作。脆性哮喘患者在急性发作时，可能存在对气道狭窄的低感知，导致患者在有严重发作是仍不知晓，进而延误了对患者采取适当治疗措施的时间。

2．慢性难治性哮喘（皮质类固醇依赖性哮喘）

慢性难治性哮喘指患者即使接受了最大限度的哮喘治疗后患者仍有持续的哮喘症状，

有或无突然的哮喘恶化，并且患者睡眠、活动、工作和上学的能力受到严重影响。此类患者需要口服激素治疗，但对糖皮质激素治疗的反应不充分,又称为皮质类固醇依赖性或皮质类固醇部分抵抗（ partial corticosteroid resistance）。但是，使用更高剂量的激素治疗后患者具有一定的治疗反应。这一类型哮喘患者在儿童中较为罕见。另一术语固定阻塞( fixed obstruction)也常用于描述此类患者的气道阻塞的不可逆状态，但患者仍保留对β2-激动剂的支气管扩张反应性。

3．致死性哮喘

难治性哮喘包括患者具有出现危重性发作或因哮喘致死危险因素的患者。对致死性哮喘的病例控制分析提示具有下列因素是导致患者死亡的危险因素：老年患者、吸烟、特应性、气道可逆性的肺功能异常、有反复急诊就诊或住院病史、紧张等。患者常常出现致命发作或频死性发作，发作时伴有高碳酸血症或需要进行机械通气治疗。但是即使经过充分的治疗，类似发作仍可以再次发生；因此，此类患者是因哮喘致死的高危人群，并经常需要间断使用全身糖皮质激素治疗。

除了上述表型外，其他如阿司匹林诱导的哮喘、经前期加重的哮喘和成年发病的哮喘治疗上可能也是较为难治的。随着以后对难治

性哮喘研究的不断深入，其他的一些临床表型可能会不断出现。四、治疗

1．糖皮质激素

难治性哮喘的定义表明患者需要接受大剂量的IGS治疗，而且常常需要口服糖皮质激素治疗。但是临床上增加IGS剂量是否能给患者带来相应的治疗益处应予考虑。对吸入激素的剂量－反应关系的研究提示，当布地耐得>800 μg／日或丙酸氟替卡松>400 μg／日时，患者症状和PEF改善很快失去快速增加的特点。说明只依赖于增加吸入激素剂量可能对提高难治性哮喘疗效的作用有限。但是，在对重症哮喘的一项大样本、随机、双盲、安慰剂控制对照实验中发现，应用大剂量FP（1000μg bid）具有明显节约全身激素的的作用，治疗后，有88％的患者可以停用口服强的松治疗。而安慰剂组者仅有3％的患者可以停用。而且，加用大剂量FP治疗后，患者平均FEV1较治疗前和安慰剂组显著增加。说明对一些重症治疗抵抗性哮喘患者应用高效的表面IGS如FP可以减少口服激素用量。近年来，应用新的抛射剂（hydrofluoroalkane aerosols）产生的气雾颗粒更为适中，能进入远端的气道，可能具有潜在改善疗效的作用。但是，目前使用新的抛射剂的IGS是否能改善难治性哮喘的疗效尚不清楚。

2．长效β2-受体激动剂、茶碱和抗白三烯药

β2-受体激动剂是目前舒张支气管作用最强的支气管扩张剂。联合应用β2-受体激动剂和糖皮质激素治疗哮喘可能具有相加的作用。β2-受体激动剂能促进糖皮质激素对一些炎性细胞因子转录抑制作用，而糖皮质激素能有效防止因长期大量应用β2-受体激动剂后引起的β2-受体受体功能下降。过去小样本的研究发现，应用皮下持续释放的特布他林可能对控制脆性哮喘是有效的，但长期应用能否降低因脆性哮喘导致的严重急性发作或死亡尚需要大样本前瞻性研究证实。相对于短效β2-受体激动剂而言，长效β2-受体激动剂(LABA)对于减少患者症状和改善患者肺功能的疗效明显高于短效β2-受体激

动剂。在吸入大剂量激素治疗的同时，加用长效β2-激动剂能显著改善重症哮喘患者肺功能和减少哮喘急性加重次数。另一项研究也证实，LABA能有效防止部分患者出现月经前哮喘加重。另外， LABA 在改善患者肺功能和减少患者症状方面优于抗白三烯药和茶碱。因此，难治性哮喘患者在应用糖皮质激素治疗的同时，加用长效β2-激动剂是合理的治疗方案，这种治疗措施有助于减少超剂量短效β2-激动剂的使用。目前尚无在使用激素治疗的基础上加用长效β2-激动剂导致哮喘控制恶化或加速肺功能降低的报道。

茶碱除了具有支气管扩张作用以外，还具有免疫调节作用。在使用中等量IGS的基础上加用缓释茶碱对中度重症哮喘患者的控制优于或相当于使用大剂量IGS治疗。对于已经吸入大剂量或口服糖皮质激素治疗的难治性哮喘患者，加用茶碱治疗能明显改善患者症状。因此，对于难治性哮喘患者，加用茶碱治疗可能是有益的。

虽然IGS是目前抗炎作用最强的抗炎药物，但是，IGS对哮喘患者白三烯类介质无明显的抑制作用，而且，IGS不仅不能减少患者中性粒细胞浸润，反而能延长中性粒细胞存活，而中性粒细胞在一些难治性哮喘患者中是主要的炎性细胞。因此，如何抑制中性粒细胞性炎症和减少中性粒细胞释放炎性介质，可能是部分难治性哮喘患者治疗的关键。抗白三烯药不仅能抑制白三烯在气道炎症中的作用，而且还能够抑制中性粒细胞的活化，因此，难治性哮喘患者在应用IGS同时，加用抗白三烯药是有益的。对吸入大剂量激素仍未控制的哮喘患者，加用抗白三烯药能显著改善患者症状，减少急性加重，减少口服强的松和使用β2激动剂的量，减少维持哮喘控制的IGC 量，具有节约激素的作用。抗白三烯药最大的特点是其具有一定的抗炎作用。而另外的研究证实，抗白三烯药对阿司匹林诱导的哮喘尤为有效。

IGS的剂量－反应曲线特点决定了增加IGS用量可能给难治性哮喘患者带来的治疗益处有限，因此，在应用IGS治疗的同时，加用二线治疗药物是难治性哮喘较好的治疗选择。

3．免疫抑制剂和抗代谢药

由于难治性哮喘对常规的治疗反应较差，因此，有学者试图寻找其他的治疗药物。早期在对糖皮质激素依赖患者的多项研究证实，氨甲蝶呤、金盐和环孢素A具有节约口服糖皮质激素的作用。持续治疗4－5月后可将患者激素用量减少一半。但是，由于这些药物具有潜在的严重副作用。其他治疗如静脉注射免疫球蛋白治疗儿童患者、利诺卡因雾化吸入、氨苯砜、秋水仙碱等对难治性哮喘的控制可能有一定的疗效。但是这些临床观察的样本数较小而且多为开放性的研究。因此，免疫抑制剂和抗代谢药在难治性哮喘中的作用尚待进一步阐明,目前尚不能作为常规治疗。

4、抗IgE治疗

特应性哮喘患者体内IgE水平增高，IgE的过度产生导致炎性反应的过度激活，而且，哮喘症状的严重程度和气道反应性与血中的IgE水平密切相关。抗-IgE通过与血循环中游离的及B细胞表面的IgE结合成抗-IgE-IgE复合物，减少游离IgE和B细胞产生IgE。目前上市的是小鼠抗人的单克隆抗体。临床应用后，血清中游离IgE 水平以一种剂量依赖的方式下降，同时，临床症状和肺功能改善。对于使用现有标准治疗（包括联用ICS和LABA白三烯调节剂）治疗后仍未获得理想控制的中重度特应性哮喘患者可抗IgE治疗。5、其它治疗

近年来的研究显示，中药雷公藤临床上用于治疗重度哮喘和阿司匹林哮喘有效，而且患者无明显副作用发生。进一步的研究证实，雷公藤能抑制制哮喘患者Th2、Th1细胞因子表达，抑制一些转录因子GA TA-3、AP-1、NF-κB、NF-A T的活性，进而抑制GM-CSF、IL-5等细胞因子的表达，抑制哮喘动物气道炎症，可能是其治疗哮喘有效的机制。因此，对于难治性哮喘，加用雷公藤治疗可能是有益的,但限于目前上述临床观察不是随机、双盲和安慰剂对照的研究，而且观察的病例数相对较少，因此雷公藤对难治性哮喘的治疗作用尚须进一步的研究证实。

小结

难治性哮喘在临床上的表现不尽相同，可能存在不同的临床亚型。由于许多因素均可导致哮喘患者对治疗的反应不佳，因此，临床上应注意去除这些影响哮喘控制的因素。气道炎症的持续存在、气道重塑、患者对糖皮质激素的治疗反应性差等可能是难治性哮喘的重要机制，但目前为止，难治性哮喘的机制远未阐明。

虽然难治性哮喘患者可能对IGS的治疗反应性较差，但是应用大剂量高效的表面IGS仍有可能减少口服激素用量。相比较而言，加用LABA、抗白三烯药和茶碱等二线药物带来的治疗益处可能更大。但是，目前，联合应用两种以上的二线药物是否会带来更大的治疗益处尚不清楚。一些观察说明抗代谢药和免疫抑制剂可能对难治性哮喘有一定的疗效，但是，此类药物在难治性哮喘中的地位仍有待进一步确定。