宫颈癌调强放射治疗研究新进展

肿瘤医学

宫颈癌调强放射治疗研究新进展

刘爱荣,赵凤菊(综述),罗 莉,高力英

※

(审校)

(甘肃省肿瘤医院放疗科,兰州730050)

中图分类号:R730.55 文献标识码:A 文章编号:1006-2084(2011)20-3077-04

基金项目:卫生部吴阶平基金项目(WKJ 2005-3-006-18)

摘要:放射治疗作为宫颈癌主要治疗方法之一,外照射逐渐用调强适形放疗(IMRT)代替四野箱式照射技术和盆腔前后对穿照射技术,而影像引导放疗开创了精确放疗到精准放疗的时代。内照射开始采用以二维影像为基础的治疗计划代替三维影像为基础的近距离放疗技术,为宫颈癌的放射治疗能更有效地减轻正常组织并发症,提高疗效打下更坚实的基础。目前,IMRT 在妇科恶性肿瘤中应用时间相对较短且病例数较少,其安全性及有效性有待于进一步证实。但IM RT 与三维高剂量率近距离放疗结合仍是放疗界关注的焦点。

关键词:宫颈癌;调强放射治疗;三维近距离放疗;影像引导放疗

Recent Research Pro gres s in Intens ity M o dulated Radiat ion Therapy for Patient s of Cervic al Cancer L IU Ai-rong,ZH AO Feng-ju,L UO L i,GAO L i-ying.(Depar tment of R adiotherapy,Tumour H os pital of Gans u Province,L anz hou 730050,China)

Abst rac t:Radiotherapy is one of the most common treatments for cer vical cancer.Intensity modula ted r adia tion ther apy(IMRT)has gr adually r eplaced four fields radia tion technique or two fields A-P radia tion thera py in EBRT,and the im age-guide radiother apy(IGRT)sta rts a new er a in exact r adiothera py.Br achy the-rapy based on 2-D im age ha s gr adually been r eplaced by 3-D image.It is possible to fur ther reduce the nor-mal tissue complications probability and impr ove tumor control probability in r adiotherapy of uterine cer vix cancer.At pr esent,IMRT application in gynecologic maligna ncy has not been long and ca se number is small.The sa fety and efficacy of IMRT for cervica l cancer need to be fur ther confirmed.However,the combination of IMRT and 3-D HDR brachytherapy is still the focus of ra diotherapy in cer vical cancer.

Key words :Cer vical cancer;Zntensity r adiation ther apy;3D-br achy thera py;IGRT

宫颈癌是全球妇女发病率仅次于乳腺癌的恶性肿瘤,居我国女性恶性肿瘤之首。放射治疗适用于所有期别。国内外报道其总的5年生存率为45%～50%,传统盆腔外照射因技术有限且并发症多,逐渐被三维适形放疗、调强适形放疗(intensity m odula ted r adiation therapy,IM RT)取代,三维高剂量率近距离放疗逐渐应用于临床,而影像引导放疗(ima ge guided r adiothera py,IGRT)在内外放疗期间可动态监测肿瘤体积与周围组织关系,及时调整治疗方案。但上述治疗方法国内用于妇科恶性肿瘤起步晚,病例数少,随访时间有限,经验尚不足,对于器官移位、肿瘤靶区确定、计划重复性以及IM RT 与腔内放疗配合等问题仍将需要大量的、随机的、长期的观察研究。1 外照射的进展

1.1 宫颈癌放射治疗的现状 体外照射是宫颈癌根治性放疗的重要组成部分,主要照射范围有盆腔、宫颈癌蔓延和淋巴结转移区域。除宫颈原位癌和Ⅰa 期患者可单纯行腔内放疗外,其余各期均应配合体外照射。目前体外照射国内大部分医院都在使用AP/PA(前后对穿野),虽然靶区内剂量分布比较均

匀,但直肠、膀胱全部体积均在照射野内,临床上放射性直肠炎发生率为10%～20%,且80%在完成放射治疗后6个月至2年间出现,而放射性膀胱炎发生率在

3%左右[1]

。近年多项研究表明,常规放疗时大部分直肠、膀胱和部分小肠所接受剂量与靶区(宫颈、子宫、髂内、髂外淋巴结)处方剂量一致,小部分受照量高出处方剂量的0.8%～3.4%。一项

回顾性的研究[2]

常规照射

45～50Gy 时,Ⅲ～Ⅳ级并发症发生率达4%～15%,40%出现长期慢性腹泻,2%～8%在1年左右出现严重的膀胱并发症。鉴于宫颈癌常规外照射有多种不良反应及并发症,对后期追加腔内放疗带来了一定的困难,近年从事妇科肿瘤放疗的研究者在不懈努力,寻找了一种既能最大限度地杀灭肿瘤,提高肿瘤治疗比,又能保护直肠、膀胱等危及器官的精确治疗手段。

1.2 精确放射治疗的特点 由于计算机技术及医学影像学的不断发展,相继出现了三维适形放射治疗、调强适形放射治疗及图像引导放射治疗等精确放疗技术,三维适形放疗和IMRT 的共同特点是肿瘤剂量分布的高剂量区外围有十分陡的剂量下降梯度,从而使高精度、高剂量、高疗效和低损伤的现代放疗模式得以实现。而CT 、正电子发射断层、超声和光束扫描的三维剂量测试技术的发展,使宫颈癌治疗靶区及危及器官的剂量检测更加精确。尽管调强适形放射治疗应用于临床仅几年时间,却引起肿瘤

放疗界[3]

广泛的重视,并逐渐用于宫颈癌治疗。有学者对宫颈癌患者进行IM RT 与常规放射治疗随机对照研究,结果表明IMRT 可改善肿瘤靶区的剂量分布,减少消化道、泌尿系统及骨髓的不良反应,更好

地保护膀胱、直肠等正常组织。

1.2.1 三维适形放疗与IM RT、IG RT 三维适形放疗是射线高剂量区域与临床病变靶区形状高度一致的一种现代肿瘤放射治疗手段,为达到剂量分布的三维适形度,在照射方向上,照射野的形状必须与靶区的形状一致,根据CT扫描三维重建图像资料,选择射线入射方向和形状,调整剂量分布,使90%等剂量曲线包绕全部的计划照射区,对于整个肿瘤组织能够受到较均匀地照射,并最大限度地减少对周围正常组织的放射量。

I MRT是在三维适形放疗的基础上发展的一种先进的体外三维立体照射技术,通过照射野的射束剂量调节不但使高剂量区的形状在三维方向上与靶区一致,且靶区内与表面的剂量处处相等,同时还应尽可能减少靶区周围危及器官或正常组织的照射剂量,有效地提高肿瘤的治疗增益比,提高肿瘤的局控率。由于IMRT具有优化配置每一射束权重的特点,与三维适形放疗相比其产生的剂量分布具有凹形的外观、紧凑的剂量梯度及射野内剂量较均匀等特点。目前,调强放疗逐渐被临床广泛应用,但有关靶区界定、体位固定及重复性等问题仍待验证[4-6]。

临床实践中,因器官运动、体位变动以及肿瘤的大小形状的变化,在放射治疗中存在着不可避免的误差。为了减少摆位误差,提高肿瘤靶区照射剂量的同时减少正常组织的受量,将放射治疗机与成像设备结合在一起,在治疗时采集有关的图像信息,确定治疗靶区和重要结构的位置、运动,并在必要时进行位置和剂量分布的校正,称为IGRT。特指千伏级影像直接用于放疗精确定位。临床研究已证实I GRT 在精确定位及治疗方面显示诸多优势,如减少摆位误差,缩小计划靶体积;校正治疗分次间的靶区移位和变形;可观察同一分次治疗靶区运动等。目前I GRT在头颈部肿瘤、肺癌、前列腺癌的放射治疗中已有较多研究[7-14],但在妇科肿瘤,尤其是宫颈癌的放射治疗中成熟的经验不多。

1.3 宫颈癌IMRT 文献报道IM RT在宫颈癌中的应用以术后放疗和局部复发为主。Sa lam a等[3]研究子宫切除术后采用IM RT行全盆照射时剂量增加到54Gy在理论上是可行的,结果表明IM RT比传统盆腔外照射更能减少正常组织受损的风险,可显著降低小肠、膀胱和直肠的受照剂量。Wang等[15]将68例宫颈癌术后需放疗的患者随机分两组,33例行I MRT,35例行常规四野放疗,68例患者均同时予顺铂增敏化疗,结果显示IM RT组胃肠及泌尿系统的反应明显减轻,患者的耐受性好。有研究[16]对62例宫颈癌行IMRT,其中放疗组42例,手术组18例,结果为单纯放疗组3年无病生存率为67.8%,手术组为

78.9%。尽管宫颈癌调强适形放疗具有较多优势,但是,具体实施中还存在许多值得研究探讨的问题。

1.3.1 器官运动及充盈对靶区勾画的影响应用IM RT必然要考虑放疗中和分次治疗期间的器官运动问题。宫颈作为一个特殊器官,通常随着膀胱的充盈,在不同的时间、位置常发生改变。郝光军等[17]研究表明,宫颈癌IMRT勾画计划靶体积时,膀胱、直肠的充盈状态的变化是造成靶区位移的关键因素,建议定位前及每次治疗前均进行膀胱灌注以控制膀胱的充盈程度,便于勾画靶区。目前有关宫颈癌放疗靶区勾画的文献少见,因定位技术差异、经验不同及观点争议尚未形成统一的勾画标准,多数采用计划靶体积=临床治疗体积(clinica l treatm ent volumes, CTV)+1cm。黄曼妮等[18]认为,向前外放10mm,其余各方向外放5m m更能体现IM RT的优势。但是具体的标准,还须大量的随机对照研究得出最终结论。

1.3.2 剂量-体积限制与要求近3年,每届欧洲放射肿瘤协作组会议均有关于宫颈癌IM RT的报道,焦点为IM RT可明显减少直肠、膀胱等危及器官的并发症。Aham ad等[19]发现,当盆腔骨V

20

>75%时,Ⅱ级以上的血液毒性明显增加。进一步分析显示,骨盆下部如耻骨、坐骨、髋臼、近端股骨及骶骨是最明显的影响因素。研究者[20]提出,优化IMRT计划,使上述骨的照射剂量降低,可减少骨髓抑制。已报道的IM RT文献中反映的仅是对剂量适度的改进和危及器官并发症减少,未涉及对肿瘤照射剂量提高,多数分割量为常规剂量1.8～2.0Gy/次,据此研究者认为将需要更长时间的密切随访,才能得出IM RT剂量学优势的真正价值。美国肿瘤放射治疗协作组(RTO G)与多个欧洲协作组于2008年共同发表有关宫颈癌临床靶体积勾画指南[21],文中指出盆腔内危及器官的剂

量体积限制:直肠V

40<40%,膀胱V40<30%,小肠V

30

<40%,骨髓V

20

<50%,股骨头V

40

<5%,肾脏V25<33%,脊髓最大剂量<40Gy。

1.3.3 IM RT的适用范围由于不同地域发病情况各异,国内IMRT主要应用在鼻咽癌中,而国外主要用于前列腺癌,妇科肿瘤的调强放疗目前国内报道很少。文献资料报道,I MRT多数用于宫颈癌术后及局部复发的患者,对减少并发症获益。虽然常规盆腔外照射和腔内放射治疗有多种不良反应,严重影响患者的生活质量和生存时间。而且,IMRT可大幅度减少正常组织的照射剂量和体积,提高治疗比,将成为宫颈癌放疗的主要研究方向,但是该项技术仍然不能代替根治性外照射配合腔内放疗即经典放射

治疗技术[18]。I MRT临床应用中仍有其局限性,存在着体位固定程序多,摆位重复性差及耗时、费力、成本高等问题,一般特别肥胖的患者不适宜治疗。对于阴道出血较多的患者应先行常规治疗,后转为IM RT。

2 三维高剂量率近距离放疗进展

2.1 三维高剂量率腔内近距离放疗的优越性宫颈癌腔内后装治疗的主要并发症是放射性直肠炎和膀胱炎,并发症的出现使治愈率和生存质量下降。直肠并发症的主要相关因素有受照总剂量、体积和剂量率,其中最重要的因素是受照剂量[22]。目前基于X线片的二维后装治疗计划系统将逐渐被CT、M RI等影像为主的三维后装治疗计划系统所取代,使腔内后装治疗中靶区与正常组织剂量分布更加精确、直观,真正实现了后装治疗的三维剂量优化、个体化和可视化。秦日昇[23]综述中提出正交X线片的治疗计划系统只有88.8%的肿瘤体积被A点的处方剂量包绕。余娴等[24]在宫颈癌治疗中引入了外照射调强和腔内后装调强放疗,使肿瘤靶区获得了较为理想的剂量分布,减少或避免了危及器官的并发症的发生。但如何将三维高剂量率近距离治疗和I MRT结合,使剂量学优势转化为更好的肿瘤控制仍是未来研究的重点。

2.2 操作程序将76%的泛影葡胺20m L稀释于800m L纯净水中,扫描前1h嘱咐患者口服,并嘱其憋尿保证膀胱充盈及肠管显影,阴道填塞浸润76%泛影葡胺薄纱条,便于影像对比,放置阴道施源器后,再制作腹部体膜,静脉注射优维显100m L后进行断层扫描,层厚间隔5m m,范围自肚脐至坐骨结节下5cm。扫描图像经局域网传输至放疗计划系统工作站,医师根据临床分期在三维影像上勾画靶体积和危及器官,确定处方剂量,限定危及器官的剂量体积要求,进行剂量优化,用剂量体积直方图及等剂量曲线综合分析评估无误后实施治疗。

2.3 放疗靶区勾画2004年妇科肿瘤组及欧洲放射肿瘤协作组等联合发表了关于宫颈癌图像引导下的腔内放射治疗的研究报告[25],根据靶区在诊断时、近距离治疗开始时和治疗期间的变化,按照肿瘤负荷和复发的危险程度,将靶区分为3个CTV:高危CTV(HR CTV)、中危CTV(IR CTV)和低危CTV(LR CTV)。勾画HR CTV应包括宫颈及近距离治疗时肿瘤侵犯的范围;IR CTV为外照射开始前肿瘤侵犯范围;LR CTV多为显微镜下可能侵犯的范围。正常组织应勾画膀胱、直肠、小肠、乙状结肠、盆骨(髂骨、骶骨)、股骨头、椎体(腰椎3至骶椎1)。该项工作报告对即将广泛应用的宫颈癌三维近距离治疗技术发挥很重要的作用,可从根本上改变过去妇科近距离后装治疗的剂量学观念。

2.3.1 剂量优化性在临床实践中,因肿瘤形状多样化,不同的治疗部位其解剖结构各异,为了使后装腔内治疗的参考等剂量面通过人为设定的剂量参考点,包括整个靶区,同时有效地保护重要器官,引入一些数学算法,对后装源的布源方式进行优化处理(图1)。目前剂量优化算法主要有参考点优化法和几何优化法两种,其中几何优化法根椐临床需要,可分为距离优化和体积优化。参考点优化是临床后装腔内治疗中应用最多的一种优化算法,多用于施源管数较少的情况。几何优化法是步进源后装治疗中剂量优化的基本方法之一,常用于施源器的管数较多情况,此法严格遵循巴黎系统的布源规则。

a 横断面

b 冠状面

c 矢状面

d 三维重建

图1 三维后装腔内放疗剂量分布曲线及重建示意图

2.3.2 三维重建与计划评估三维后装治疗计划系统中可显示医师所勾画的肿瘤靶区、周围重要器官等,虽然不能定量评价计划的优劣,但完全可以定性评价计划的质量。可设计出符合临床要求的个体化治疗计划,并在横断面、矢状面、冠状面上显示剂量分布曲线,直观地反映剂量分布与组织器官的相互关系。通过计算机剂量优化后的等剂量分布需从剂量体积直方图、靶区剂量均匀性指数、驻留时间梯度[26]等方面总体评价,如靶区D90剂量在各自处方剂量的95%～105%;热点照射范围内处方剂量150%的等剂量线所在范围均在施源器上或阴道空腔中。经临床医师综合判断评估最终选定适宜的治疗计划具体实施。

3 面临的问题与挑战

宫颈癌调强放疗目前国内报道还很少,因研究病例数少,随访时间短,临床经验有限,对于盆腔内

危及器官的剂量体积限制仍以前列腺癌的IM RT为主。宫颈癌IMRT并不是以提高剂量为目的,主要强调静止状态下治疗靶区的适形度,对直肠、膀胱、小肠、股骨头等危及器官有保护作用。目前分次剂量还不推荐>2Gy,可否用非常规分割放射治疗,进一步提高疗效;放疗中患者体质越来越差,肿瘤大小及位置始终在变化,计划靶区与实际治疗靶区有误差,二程计划的设计很有必要;对于宫颈部有实体瘤存在及区域淋巴结可见部位勾画靶区较容易,但对于术后切缘阳性、肿瘤残存等有高危因素者手术医师可否放置银夹等重点标记治疗区域;三维高剂量率近距离放疗现处于起步阶段,无相关临床报道,更多资料有待收集,能否提高远期疗效尚需要扩大病例数进一步观察,今后与IMRT结合可否替代经典的放射治疗模式等诸多问题尚需要进一步商榷。

4 结语

尽管我国放射治疗技术水平近年来有了巨大进步,但因地域差异,经济发展不平衡,各医院的放射治疗水平及设备参差不齐,部分开展放射治疗的基层医院严重缺乏专业技术人员,治疗不统一也不规范。目前对精确放疗中靶区范围确定、器官运动度及治疗重复性等问题仍将是肿瘤放疗界关注的焦点和热点问题,值得深入探讨。今后解决以上问题将是我国肿瘤放疗界共同面临的一个巨大挑战,必须建立健全质量控制和质量保证系统,提倡多学科协作,为以后诸多问题的解决提供积极的探索方案。

参考文献

[1]殷蔚伯.肿瘤放射治疗学[M].4版.北京:中国协和医科大学

出版社,2008:1038-1040.

[2]vande B unt L,Heide UA,Ketelaars M,et al.Conventional,confor-

ma l,a nd intensity-modulated radiation therapy trea tm ent planning

of external beam radiother apy for cer vical cancer:the impact of

tumor r egression[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2006,64(1):

189-196.

[3]S alama J K,Mundt AJ,Roeske J,et al.Preliminary outcome and

toxicity report of ex tended-field,intensity-modulated r adiation ther-

apy for gynecologic malignancies[J].Int J Radia t Oncol Biol

Phys,2006,65(4):1170-1176.

[4]Beriwal S,Gan GN,Her on DE,et al.Early clinia l outcome w ith

concurrent chemother apy and extenden-field,intensity-modulated

r adiotherapy for cervical ca ncer[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,

2007,68(1):166-171.

[5]Chen MF,Tseng CJ,Yu C y.Adjuvant concurr ent chemoradiother a-

py with intensity-modulated pelvic radiother apy a fter sur gery for

high-risk,early stage cerv ical cancer patuents[J].Cancer J,2008,

14(3):200-206.

[6]S mall W,Mell LK,Anderson P,et al.Consensus guidelines for de-

lineation of clinical tar get volume for intensity-modulated pelvic r a-

diother apy in postopera tiv e treatment of endom etrial a nd cer vical

cancer[J].In J Radiat Oncol Biol Phys,2008,71(2):428-434. [7]Grills IS,Hugo G,Kestin LL,et al.Ima ge-guided radiother apy via

daily online conebeam CT substantially reduces mUlC H requir e-

ments for stereotactic lung r adiotherapy[J].Int J Ra diat Oncol Biol

Phys,2008,70(4):1045-1056.

[8]Ghileza n M,Yan D,Liang J,et al.Online image-guided intensity

modulated radiotherapy for prostate cancer:H ow much improvement

can we expect?A theoretica l assessment of clinical benefits and

potential dose escalation by im proving pr ecision and accuracy of ra-

diation delivery[J].Int J Radiat Oncol Biol Phy s,2004,60(5):

1602-1610.

[9]Wong JR,Gr imm L,Uematsu M,et al.Image-guided radiother apy

for pr osta te cancer by CT-linear acceler ator combination:prostate

movements a nd dosimetr ic considerations[J].Int J Radiat Oncol

Biol Phys,2005,61(2):561-569.

[10]Osei EK,J iang R,Ba rnett R,et al.E valuation of daily online set-up

err ors and orga n displa cenment uncerta inty during conforma l radia-

tion tr eatment of the pr ostate[J].Br J Radiat,2009,82(973):

49-61.

[11]Madsen BL,Hsi RA,Pham HT,et al.S tereota ctic hypofr actionated

accur ate r adiothera py of the prostate(SHARP),33.5Gy in five

fr actions for localized disease:first clinical tr ia l r esults[J].Int J

Radiat Oncol Biol Phys,2007,67(4):1099-1105.

[12]Han C,C hen YJ,Liu A,et al.Actual dose v ariation of par otid

glands a nd spinal cord for na sopha rynageal cancer patients dur ing

radiother apy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2008,70(4):

1256-1262.

[13]Sheng K,M olloy J A,La rner J M,et al.A dosimetr ie compar ison of

non-coplanar IMRT v ersus Helia l Tomother apy for nasal cavity and

par anasal sinus cancer[J].Radiother Oncol,2007,82(2):174-178.

[14]Ger szten K,Colonello K,H eron DE,et al.Feasibility of concurr ent

cisplatin a nd extended field ra diationthera py(EFRT)using intensi-

ty-modulated radiother apy(IMRT)for car cinoma of the cer vix[J].

Gynecol Oncol,2006,102(2):182-188.

[15]Wang SL,Liao Z,Liu H,et al.Intensity-modulated radia tion thera-

py w ith concur rent chemotherapy for locally adv anced cervica l and

uppert hor acic esophageal cancer[J].World J Gastr oenter ol,2006,

12(34):5501-5508.

[16]Teh B,B loch C,Ga lli-Guevara M,et al.The tr eatment of pr im ary

and metastatic renal cell car cinoma(RCC)with imag e-guided ster-

eotactic body r adiation therapy(SB RT)[J].Biomed Imag ing Interv

J,2007,3(1):1-9.

[17]郝光军,魏丽春,石梅,等.局部晚期宫颈癌CT图像引导下适

形调强后程推量的临床研究[J].现代肿瘤医学,2010,18

(12):2462-2465.

[18]黄曼妮,李明辉,吴令英.宫颈癌调强适形放射治疗与三维适

形放射治疗的剂量学比较[J].癌症进展杂志,2009,7(4):

440-442.

[19]Aham ad A,D′S ouza W,S alehpour M,et al.Intensity-modula ted ra-

diation therapy a fter hysterectomy:com par ison w ith conventional

tr eatm ent and sensitivity of the norm al-tissue-sparing effect tom ar

ginsize[J].Int J Radia t Oncol B iol Phy s,2005,62(4):1117-1124.

[20]Aoy ama H,Wester ly DC,M ackie TR,et al.Integral radiation dose

to normal str uctures w ith confor mal exter nal beam radiation[J].Int

J Radiat Oncol Biol Phy s,2006,64(3):962-967.

[21]Small W,M ell LK,Ander son P,et al.Consensus for delieation of

clinical tar get v olume for intensity modulated pelvic radiother apy in

postoperative tr eatment of endometrial and cervical cancer[J].Int

J Radiat Oncol Biol Phy s,2008,71(2):428-434.

[22]张书旭,林生趣,周应杰,等.三维后装治疗模拟计划系统设计

和验证研究[J].医疗设备信息,2007,22(3):1-4.

[23]秦日昇.宫颈癌后装治疗的研究进展[J].肿瘤防治研究,

2010,37(11):1317-1319.

[24]余娴,王阁,杨晓霞,等.宫颈癌调强放疗应用的剂量特点探讨

[J].现代肿瘤医学,2009,17(12):2410-2413.

[25]Nag S,Car denes H,Chang S,et al.Proposed g uidelines for image

based intraca vitary brachytherapy for cervical ca rcinoma:report

fr om image-guided br achy ther apy w orking gr oup[J].Int J Radiat

Oncol Biol Phys,2004,60(4):1160-1172.

[26]Svedman C,Kar lsson K,Rutkowska E.S tereotactic body r adiothera-

py of primar y and metastatic rena l lesions for patients with only one

functioning kidney[J].Acta Oncol,2008,47(8):1578-1583.

收稿日期:2011-05-26 修回日期:2011-08-15