布洛芬合成设计

课程设计说明书

所属课程药物合成反应

设计题目布洛芬合成路线设计

专业制药工程班级1101班

学生姓名

设计组别

指导教师

武昌理工学院生命科学学院印制

摘要

布洛芬，英文名ibuprofen，化学名异丁基苯丙酸，属于NSAIDs(非甾体抗炎药)，其疗效比Aspirin(阿司匹林)更佳，不良反应较小，是目前全世界最热销的非处方药之一，有关布洛芬合成方法的文献报道很多。文献报道了多种合成路线，但都存在不同缺点。国内厂家采用传统的转位重排法存在操作困难、费用较高、污染较重等问题。国外大部分厂家采用的BHC工艺路线，是最先进的绿色生产工艺，具有步骤短、原子利用率高、污染低的特点。本文根据要求设计了布洛芬的氰化物法合成路线，叙述了布洛芬合成方法研究进展，并将两者进行对比，比较设计路线的可行性。由于氰化物的毒性大，设计路线的产率低，因此设计路线只适用于实验室，不能用于工业生产。

关键词：布洛芬；BHC工艺；合成路线设计；氰化物法

Abstract

Ibuprofen,whose chemical name is Isobutyl benzene acid，is NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs),its efficacy than Aspirin better,less adverse reactions．Ibuprofen is one of the world’S best—selling non-prescription drugs,many reported about ibuprofen synthesis．The literature reports a variety of synthetic routes，but there are different disadvantages.The literatures report a variety of synthetic routes，but there are different disadvantages．The domestic manufacturers using traditional indexable rearrangement operating difficulties，higher cost，heavier pollution problems．BHC process route，most foreign manufacturers to adopt the most advanced green manufacturing process，with short steps，atom utilization，low pollution.In this

paper,it designed synthesis rout of Ibuprofen with the requirements, details the research progress of ibuprofen synthesis method.The cyanide toxicity, route design of low yield, so the design of the route is only applicable to the laboratory, cannot be used for industrial production.

Keyword：Ibuprofen；BHC process；Designed synthesis rout；Cyanide process

目录

摘要............................................................................................................................................................... I Abstract ................................................................................................................................................................ I I 第一章绪论.. (1)

1.1布洛芬简介 (1)

1.2布洛芬药理作用 (1)

1.3布洛芬生产现状及其存在问题 (2)

第二章设计合成路线 (3)

2.1布洛芬的氰化物法合成 (3)

第三章实际生产路线 (4)

3.1布洛芬的l-(4-异丁基苯基)乙醇羰化法(BHC)合成 (4)

第四章比较路线的可行性 (5)

4.1布洛芬的氰化物法合成机理 (5)

4.2 布洛芬的l-(4-异丁基苯基)乙醇羰化法(BHC)合成机理 (5)

4.3 比较路线的可行性 (5)

第五章总结与展望 (7)

5.1总结 (7)

5.2展望 (7)

参考文献 (9)

致谢 (10)

第一章绪论

1.1布洛芬简介

布洛芬(ibuprofen)，中文别名拔怒风。物理性质：白色结晶状粉末，稍有特异臭，几乎无味，在乙醇、丙酮、氯仿或乙醚中易溶，在水中几乎不溶，在NaOH和Na2CO3溶液中易溶，熔点74.5℃～77.5℃。化学名为2-（4-异丁基苯基）丙酸。

分子式：

布洛芬是新一代重要的非箔体消炎镇痛药物。布洛芬作为阿司匹林的替代品，具有更强的解热、消炎和镇痛作用，而副作用却比阿司匹林小得多[1]。因此，布洛芬自二十世纪七十年代末上市以来，获得快速发展，已在世界各地广泛应用，成为最畅销的非处方药之一，和阿司匹林、扑热息痛并列为解热镇痛药的三大支柱产品。近年来，布洛芬在欧洲和美国的销售量平均每年都以2％。4％的速度递增，在南亚次大陆，增长达10％左右[2]。进入21世纪，ibuprofen全世界年生产能力已达到2万余吨，年产量为1万多吨。

1.2布洛芬药理作用

布洛芬(ibuprofen)作用机制是可遏制环氧化酶(COX)，削减合成前列腺素，进而产生消炎、止痛的作用；该药物医治痛经的药理应该是其遏制了前列腺素(Prostaglandin)，以达到降低子宫内压、缩减宫缩；此外该药还对胃、肾组织原型(生理性)环氧酶(OXI)有抑制作用[3]。

布洛芬的常见的副作用[4]：16％长期用药者，可出现消化不良、恶心、呕吐、胃痛。停药上述症状消失，不停药者大部分亦可耐受；少数患者会出现胃出血及消化不良的症状，另有少数患者可能会出现头晕、恶心、无力等神经系统的不良反应。瘙痒是布洛芬副作用最常见的皮肤反应之一。

布洛芬是一个被使用多年，经过长期临床考验的成熟药。中国药典1995版收载有布洛芬片(0.1g，0.2g)和布洛芬缓释胶囊(0.3g)两种剂型。目前国内市场供应的有片剂、缓释片、缓释胶囊剂、颗粒剂、口服溶液剂、乳膏剂、栓剂、搽剂等剂型，由数十家药厂生产。布洛芬临床应用非常广泛，主要有：①用于镇痛，对于头、牙齿、关节、肌肉等钝痛以及

痛经等慢性钝痛。有研究表明，布洛芬可以很好的疗治腰腿痛以及颈肩痛，当然前提是这些病状是由多数神经根压制较轻的腰椎间盘突出或颈椎问盘突出所引起的。②抗炎、抗风湿，布洛芬能缓解类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、骨关节炎、风湿性关节炎等症状，起到控制病程的作用。对于如颈痛、滑膜炎及运动性损伤疼痛等非关节型的软组织风湿痛，布洛芬疗效较好。对于一般的风湿性疼痛(非关节性软组织)来说，如肩痛、滑囊炎及运动后疼痛等，布洛芬有较好的效用。③与葡糖胺相互作用提高疗效。美国专家进行了前期研究，认为葡糖胺(即氨基葡萄糖)与布洛芬相互作用后，可能提供布洛芬活性，并提高其镇痛的效果，还可起到降低胃部不适的副作用。

1.3布洛芬生产现状及其存在问题

对于布洛芬这种医药结晶产品而言，质量的好坏对产品能否在国际市场竞争中占据有利地位往往起着重要的作用。目前，国内布洛芬同国外同类产品相比存在着晶形不好、颗粒不均匀等质量方面的差距。国内生产企业所使用的落后结晶技术与设备，一方面导致产品质量差，另一方面导致生产成本居高不下，使得国内布洛芬产品难以与国外产品相竞争，导致在国内市场和中国外的布洛芬产品占主导地位，如中美史可公司的布洛芬制剂占据了中国的70%的市场份额。如今我国已经加入WTO，要改变这种现状，就必须对结晶及装置进行改进，从而生产出高质量的布洛芬结体产品。有关其工艺改进和新工艺、拆分或不对称合成获得其手性体、其衍生物以及各种制剂的研究报道层出不穷。

第二章 设计合成路线

2.1布洛芬的氰化物法合成

根据布洛芬的分子结构式 可知其合成的中间体有：

（1）、（2）、（3）、（4

）

等等的一些芳香化合物。因此可以设计选择的合成路线有很多。但

是，可以看到（2）（3）离我们的目标产物较近，特别是（3）只需氧化醛基为羧基即可，但是反应很难控制，也不太好操作。（4）这种芳基取代烯烃离我们的目标产物也较近，但是大量得到它似乎不是很方便。因此初步的从原料来源考虑，选择（1）烷基取代芳烃作为起始原料。设计的合成路线如下图1：

即以烷基取代芳烃与HCHO 在催化剂ZnCl 2作用下生成氯代芳烃，然后以氰基取代氯原子生成氰基化的芳烃，再进行甲基取代，最后水解得到目标产物。

图1 布洛芬的氰化物法合成

第三章实际生产路线

3.1布洛芬的l-(4-异丁基苯基)乙醇羰化法(BHC)合成

近十余年来，对化学工业的“清洁生产”呼声日益高涨期望不论是原料、助剂、合成路线的选择还是生产工艺的确定，尽可能满足原子经济性高、零排放的要求，以确保减少或消除对人类健康或环境的危害。由美国Hoechst—Celanese公司与Boots公司联合开发的布洛芬生产BHC[5]工艺，被誉为这一进程中的成功典范，并因此而获得1997年度美国“总统绿色化学挑战奖”的变更合成路线奖。

1992年，美国Hoechst—Celanese公司与Boots公司联合开发实现了通过1-(4-异丁基苯基)乙醇的羰化反应合成布洛芬的工业化生产(称作BHC法)，并建成一套年产布洛芬3500吨的装置。合成路线见图2：

图2 布洛芬的BHC法合成

即以异丁苯为原料，经与乙酸酐的傅克酰化、催化加氢还原和催化羰基化3步反应制得布洛芬。

第四章比较路线的可行性

4.1布洛芬的氰化物法合成机理

以烷基取代芳烃与HCHO在催化剂ZnCl2作用下生成氯代芳烃，然后以氰基取代氯原子生成氰基化的芳烃，再进行甲基取代，最后水解得到目标产物。首先，烷基取代芳烃与HCHO 在催化剂ZnCl2作用芳基下发生Blanc反应，进行亲电取代，生成氯代芳烃。然后-CN对碳链上的-Cl取代生成氰基化的芳烃,使其活性变大，更利于下一步反应的发生。然后在NaOH/PTC催化下与（CH3O）2SO2进行甲基化反应，最后-CN水解成-COOH，即得我们所需要的产物。

4.2布洛芬的l-(4-异丁基苯基)乙醇羰化法(BHC)合成机理

以异丁苯为原料，经与乙的傅克酰化、催化加氢还原和催化羰基化3步反应制得布洛芬。即，首先是乙酸酐在HF的催化下加到苯环取代基的对位，然后用H2对羰基进行亲电加成，最后在PdCl2(PPh3)2催化剂的催化下CO对羟基氧进行亲电加成，得到目标产物。

其中羰化反应步采用PdCl2(PPh3)2作催化剂，在IBPE/PdCl2(PPh3)2=1500，反应温度130℃。CO压力16.5MPa，IBPE本身为溶剂或以甲乙酮(MEK)为溶剂的反应条件下，在10％～26％的盐酸介质中反应4 h，转化率高达99％，布洛芬的选择性为96％。

Manimaran等对经典酰化工艺进行了详尽的研究，发现在很低温度下如0、-10℃，甚至-35℃酰化仍很容易进行，但产生的异构体大为减少。有报道称羰基化反应在卤离子源、质子酸、水和具有合适催化剂及有机溶剂存在下，与CO在2相或均相状态下反应：其中羰基化催化剂的中心金属为钯或铂，主要配体为8-羟基喹啉、2-羟基吡啶、2-(2-羟乙基)吡啶、吡啶-2-甲酸、哌啶-2-甲酸、喹啉-2-甲酸、异喹啉-卜甲酸和异喹啉-3-甲酸。

Chaudhari等[6]报道的催化体系具有反应速率快，即使在较低压力下也有很高的选择性，催化剂回收简单高效等优点，避免使用过量配体，反应可在2相也可在均相条件下温和地进行。

4.3 比较路线的可行性

从反应步骤来看，布洛芬的氰化物法合成与实际用的最多的布洛芬的BHC法合成相比需要4步才能完成。虽然，氰化物法合成具有原料易得的优点。但是，氰化物法合成中氯

甲基化、氰化步骤中用的原料都有毒性、操作要求高、存在设备腐蚀和三废问题、反应也很不好控制，从有关资料可知该法的发展也没有BHC发成熟。因此在实际生产中可行性有待进一步研究。

况且与经典的Boots[7]工艺相比，BHC工艺是一个典型的原子经济性反应，不但合成简单，原料利用率高，而且无需使用大量溶剂和避免产生大量废物，对环境造成的污染小。Boots工艺肟化法从原料到产物要经过六步反应，每步反应中的底物只有一部分进入产物，所用原料中的原子只有40.03％进入最后产品中。而BHC工艺只需三步反应即可得到产品布洛芬，其原子经济性达到77.44％。也就是说新方法可少产废物37％。如果考虑副产物乙酸的回收，BHC合成布洛芬工艺的原子有效利用率则高达99％。所以，BHC法还是更实用一些。

第五章总结与展望

5.1总结

布洛芬作为一种消炎镇痛的老药，其疗效已久经考验，产量和销量之大从同常生活中可见一斑。根据资料显示，目前布洛芬全球的年产量已超过2万吨，其合成方法在报道中有很多。但目前已实现工业化的仅有Boots法和BHC法[8]。BHC工艺是迄今布洛芬生产中最为先进的技术，这一方法具有合成简单、原子经济性高、污染小的特点，是典型的环境友好清洁生产工艺。

BHC公司研发出的布洛芬合成方法只需3步反应，与传统的6步生成方法相比，其“原子经济利用率”(所需产品的化学式重量除以所有参与化学反应的反应物分子量总和)明显提高。经过计算，新反应的“原子经济利用率”百分比为77%。另外，第一步反应中的醋酸酐还可以回收重复使用，这样的话，可以说该反应的“原子经济利用率”百分比接近99%，这与传统方法的40%形成了鲜明的对比。采用新的工艺体系，可以有效防止反应产生大量的化学副产品，相应地也减少了对反应物数量的需求[9]。

与传统方法相比，新的绿色布洛芬合成体系，不仅使催化合成步骤减少到3步，其优势还在于避免了旧方法需要化学助剂进行计量反应的麻烦。例如，在两种合成体系的第一步中，异丁基苯将进行酞化反应。在旧体系中，必须使用化学定量的三氯化铝，因此会生成大量的三氯化铝水合物，作为废产物只能进行填埋处理。相应的，新方法使用氢氟酸作为催化剂，可以回收重复利用。

另外，除了减少了大量废料的生成、减化生产步骤，新方法的产品产量也要比旧方法有所增加，即在更少的时间内可以生成更多量的布洛芬,且投资更少，经济回报率更高因此，新方法在环保和经济角度来说，都得到了良好的效果。

5.2展望

产品的质量是企业的生命，新华制药经过多年的发展，已成为国内最大的布洛芬原料药的生产企业，出口欧美等发达国家，随着国际市场的不断分化，我们将会在高端市场争取更多的市场份额，面对越来越挑剔的高端客户，我们必须进一步创新结晶以及生产工艺，改进生产工艺，进一步降低生产的成本，提高药品的品质。根据市场需求的特殊规格开发不同的结晶工艺，将是今后工艺研究的主要方向。我们认为，今后布洛芬合成的研究和开

发重点是进一步解决BHC工艺中贵金属催化剂的分离回收问题。如能很好地解决这一问题，BHC工艺将更加完美。通过对在国内外布洛芬合成路线的比较, 可以看出目前国内合成路线存在以下不足, 合成路线较长、生产工艺复杂、周期长、成本高、原子利用率低、副产物多、污染严重, 并存在安全隐患, 应该淘汰, 新的合成工艺值得我们推广。

参考文献

[1]王爱平等大鼠灌胃布洛芬与盐酸苯丙醇胺重复给药毒性实验[J]．中华医学研究杂志，2005-11-5卷11期：1131

[2]中华人民共和国药典委员会，临床用药须知[S]2005版二部：289

[3]韩华，李海霞，刘维彬0．2％布洛芬滴眼液的制各及临床应用[J]．制剂技术，2005，14(3)：52

[4]屈桂秋，杨偶爱，刘桦布洛芬的临床镇痛抗风湿作用[J]．首都医药，1999，20(1)：634

[5]李学珍，成登菊几种+JL退热药的临床疗效比较[J]．中国药物与临床，2005-12第5卷第12期：952

[6]李兴泰，隋静，杨贤梅1-氯乙基-4-异丁苯酮的绿色合成工艺：中国，l 807383[P]．2006-07-26

[7]于凤丽，赵玉亮，布洛芬合成绿色化进展[J]．有机化学2003

[8]石文平，卢旭军，李国文S042。／Fe203．ZrOE／La203固体超强酸催化剂及其催化合成缩酮[J]．精细石油化工进展，2003，4(10)：33—35，85

[8]舒瑞友布洛芬产品中重排工艺改进[J]．齐鲁药事，2006，25(4)：242-243

[9]乔俊波，优化布洛芬生产工艺[J]．山东大学，2012-11-08

致谢

本次课程设计让我感触很深，也让我学到很到，让我感受到这次课程实际的必要性。药物合成设计是一个非常繁杂的工作，它不仅需要足够的理论知识，更需要丰富的设计经验。这是第三次做设计，经过了无数次返工才完成，经常是做到后面，发现前面有地方错了，这样得重新开始做；相关手册的查询也不是一件易事，往往翻一本厚书中只为了找一两个参数或反应式。虽然做了很多的查询，但是，设计一定还是不完美的，一定忽略了很多细节，这样的设计只能是作为练习，离实际生产还差甚远。

在课程设计过程中，两位老师都不辞辛劳地为大家辅导，才使得本次的设计能顺利完成。因此，我真心地感谢两位老师，感谢老师给我们的极大帮助。

通过此次课程设计，使我查阅文献的能力和对数据的选择判断能力又一次得到了很好的锻炼，同时我也意识到自己应该把所学到的知识应用到设计中来。这次的课程设计让我对某些药物合成反应的理论有了更加深入的了解，同时在具体的设计过程中我发现现在书本上的知识与实际的应用存在着不小的差距，书本上的知识很多都是理想化后的结论，忽略了很多实际的因素，或者涉及的不全面，可在实际的应用时这些是不能被忽略的，我们不得不考虑这方的问题，这让我们无法根据书上的理论就轻易得到预想中的结果，有时结果甚至很差别很大。通过这次设计使我更深刻的体会到了理论联系实际的重要性，我们在今后的学习工作中会更加的注重实际。同时在设计中同学之间的相互帮助，相互交流，认识的进一步加深，对设计中遇到的问题进行讨论，使彼此的设计更加完善，对设计的认识更加深刻。在此再次感谢我各位亲爱的同学们。

同时还要感谢以及学校图书馆向我们提供工具书和参考书，在此特别予以感谢。

过程中难免疏忽与错误，感谢有关老师同学能及时给予指出。