原料药晶型研究思路

原料药晶型指的是同一个化合物在晶体结构上的不同形态，包括多晶型、单晶型、亚型等。晶型的不同可能会影响药物的性质，如溶解度、稳定性、生物利用度等，因此在药物研发中，晶型研究非常重要。

以下是原料药晶型研究的思路：

1.药物合成和优化。

首先，需要对目标化合物进行合成和优化，在保证化合物纯度的前提下，才能进行后续晶型研究。合成和优化的过程中可能会出现多晶型，需要进行鉴定和分离。

2.晶体学分析。

晶体学分析是研究晶体结构的重要手段，可以通过X射线衍射、红外光谱、拉曼光谱等技术对晶体结构进行分析。X射线衍射是最常用的晶体学技术，可以确定晶体中原子的排列方式、晶格参数等信息。

3.晶型鉴定和筛选。

通过晶体学分析，可以确定化合物的晶型。晶型鉴定的工作往往需要进行筛选，从多个晶型中选出最优的一种。需要考虑的因素包括稳定性、生物利用度、溶解度、物理和化学性质的差异等。

4.晶型控制和应用。

对于确定的晶型，需要进行晶型控制，保证药物的质量、稳定性和效果。晶型的不同可能会影响药物的物理化学性质，因此需要控制晶型的制备工艺和条件，以及存储和输送等环节。

总之，原料药晶型研究是药物研发过程中至关重要的一步，需要进行严谨的晶体学分析和晶型鉴定，以确保药物的质量和稳定性。

化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则

化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则一、概述原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和复验期/有效期的确定提供支持性信息。稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application），其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更（Variation Application）申请等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。二、稳定性研究的基本思路（一）稳定性研究的内容及试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是

通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。稳定性试验通常包括强制条件试验、加速试验和长期试验等。强制条件试验主要是考察原料药或制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此进一步验证所用分析方法的可行性、确定加速试验的放臵条件及为选择合适的包装材料提供参考。加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放臵条件。长期试验则是考察原料药或制剂在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及复验期/有效期提供数据支持。对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂，还应根据具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验。稳定性试验设计应围绕相应的试验目的进行。例如，强制条件试验的光照试验是要考察原料药或制剂对光照的敏感性，通常应采用去除包装的样品进行试验；如试验结果显示其过度降解，首先要排除是否因光源照射时引起的周围环境温度升高造成的降解，故可增加避光的平行样品作对照，以消除光线照射之外其他因素对试验结果的影响。另外，还应采用有内包装（必要时，甚至是内包装加外包装）的样品进行试验，以考察包装对光照的保护作用。（二）稳定性试验样品的要求及考察项目设臵的考虑稳定性试验的样品应具有代表性。新原料药及新制剂注册稳定性试验应采用至少中试规模批次（或验证批次）的样品进行，其合成路线、处方及生产工艺应与商业化生产的产品一致或与商业化生产产品

原料药关键工艺参数确定的基本思路

关键工艺参数是对原料药合成反应的进程或原料药产品质量影响较大的工艺参数。关键工艺参数通常在工艺研究阶段确定或来自于历史数据，每个关键工艺参数的范围应当予以明确，如果这些关键工艺参数没有得到有效控制，如超出参数范围，将会影响产品质量。通常情况下，关键工艺参数的研究应当包括以下三个方面: 1. 确定关键质量属性《药品生产管理规范( 2010 年修订) 》对关键质量属性( CQA) 的定义是指某种物理、化学、生物学或微生物学的性质，应当有适当限度、范围或分布，以保证预期的产品质量。关键质量属性发生偏差，将会影响药品的有效性及质量稳定性，从而威胁到患者的生命安全。按照 ICH-Q6 要求，原料药在研发过程中先根据相关的研发资料、药典标准、毒理数据、临床研究数据、制剂质量检测数据以及加速和长期稳定性的结果等建立其质量标准，再对原料药质量标准中的质量属性逐一进行风险评估，根据质量属性对药效、安全性的影响程度来确定关键质量属性( CQA) 。

例如: 用于生产口服固体制剂的 A 原料药，对晶型和粒度有明确要求，在生产过程中不使用金属催化剂。根据 ICH-Q6 要求，质量属性对药效和安全性影响的分析包括以下项目：性状：重要影响，通常性状包括了颜色和物理状态，不同的颜色意味着产品中可能引入了微量的杂质，可能影响到患者的安全和药品的疗效，是关键质量属性。鉴别：重要影响，缺少鉴别，可能造成服用错误的药品将危及患者的安全，是关键质量属性。含量：重要影响，药品含量太低，患者不能服用到有效剂量的有效成分，将影响到药效发挥; 含量太高，患者接触超高剂量有效成分，可能危及患者安全，是关键质量属性。有机杂质：重要影响，超过安全限度的有机杂质将危及患者安全，是关键质量属性。无机杂质：轻微影响，由于原料药的药物服用剂型是口服固体制剂，所以生产工艺中产生少量无机杂质对药效没有显著影响，对患者安全产生影响也甚微，非关键质量属性。

药品晶型研究及晶型质量控制指导原则

药品晶型研究及晶型质量控制指导原则 9015 药品晶型研究及晶型质量控制指导原则当固体药物存在多晶型现象，且不同晶型状态对药品的有效性、安全性或质量可产生影响时，应对原料药物、固体制剂、半固体制剂、混悬剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制。药品的药用晶型应选择优势晶型，并保持制剂中晶型状态为优势晶型，以保证药品的有效性、安全性与质量可控。优势晶型系指当药物存在有多种晶型状态时，晶型物质状态的临床疗效佳、安全、稳定性高等，且适合药品开发的晶型。由两种或两种以上的化学物质共同形成的晶态物质被称为共晶物，共晶物属晶型物质范畴。 1. 药物多晶型的基本概念描述固体化学药物物质状态，可由一组参量（晶胞参数、分子对称性、分析排列规律、分子作用力、分子构象、结晶水或结晶溶剂等）组成。当这些参量中的一种或几种发生变化而使其存在有两种或两种以上的不同固体物质状态时，称为多晶型现象（polymorphism）或称同质异晶现象。通常，难溶性药物易存在多晶型现象。固体物质是由分子堆积而成。由于分子堆积方式不同，在固体物质中包含有晶态物质状态（又称晶体）和非晶态物质状态（又称无定型态、玻璃体）。晶态物质中分子间堆积呈有序性、对称性与周期性；非晶态物质中分子间堆积呈无序性。晶型物质范畴涵盖了固体物质中的晶态物质状态（分子有序）和无定型态物质状态（分子无序）。优势药物晶型物质状态可以是一种或多种，故可选择一种晶型作为药用晶型物质，亦可按一定比例选择两种或多种晶型物质的混合状态作为药用晶型物质使用。 2. 晶型样品的制备釆用化学或物理方法，通过改变结晶条件参数可获得不同的固体晶型样品。常用化学方法主要有重结晶法、快速溶剂去除法、沉淀法、种晶法等；常用物理方法主要有熔融结晶法、晶格物理破坏法、物理转晶法等。晶型样品制备方法可以采用直接方法或间接方法。影响晶型物质形成的重要技术参数包括：溶剂（类型、组成、配比等）、浓度、成核速率、生长速率、温度、湿度、光度、压力、粒度等，但随所釆用的方法不同而不同，且由于各种药物的化学结构不同，故形成各种晶型物质状态的技术参数（或条件）亦不同，需要根据样品自身性质合理选择晶型样品的制备方法和条件。 3. 晶型物质状态的稳定性自然界中的固体物质可处于稳定态、亚稳定态、不稳定态三种状态，晶型物质亦如此。化合物晶型物质状态会随着环境条件变化（如温度、湿度、光照、压力等）而从某种晶型物质状态转变为另外一种晶型物质状态，称为转晶现象。共晶物的转晶可以是由两种化学物质中的任意一种或两种发生固体物质状态的晶型转变。由于药用晶型物质的稳定性会影响到药品的临床有效性与安全性，故需要对多晶型药物晶型物质状态的稳定性进行研究。研究内容包括：原料药成分的晶型物质状态的稳定性，原料药晶型物质与制剂处方中各种辅料的相容性，制剂的制粒、成型、干燥等工艺对原料药晶型物质状态的影响等。通过晶型物质状态的稳定性研究，可为优势药物晶型物质状态选择、药物制剂处方、制备工艺过程控制、药品贮存条件等提供科学依据。根据稳定性试验项下的影响因素试验方法和条件，考察晶型物质状态对高温、高湿、光照条件的稳定性；采用压力方法考察晶型物质状态对压力的稳定性，观察晶型物质状态是否发生转晶现象。 4. 晶型药物的生物学评价需要采用符合晶型物质的生物学评价的科学方法。溶液状态下的体外细胞评价方法、已发生转晶的悬浮液体内给药等评价方法无法反映固体晶型物质真实的生物学活性特征。故应采用动物体内试验并使用固体给药方式，可获得晶型物质真实的生物学评价数据。 5. 晶型药物的溶解性或溶出度评价

化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则

化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则一、概述原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素 (如温度、湿度、光线照射等)的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和复验期/ 有效期的确定提供支持性信息。稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请 ( NDA/ANDA ，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application )，其他如创新药( NCE ，New Chemical Entity )的临床申请(IND，Investigational New Drug Application )、上市后变更( Variation Application )申请等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术

指导原则的具体要求进行。本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。二、稳定性研究的基本思路 (一)稳定性研究的内容及试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。稳定性试验通常包括强制条件试验、加速试验和长期试验等。强制条件试验主要是考察原料药或制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此进一步验证所用分析方法的可行性、确定加速试验的放置条件及为选择合适的包装材料提供参考。加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。长期试验则是考察原料药或制剂在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及复验期/ 有效期提供数据支持。对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂，还应根据具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验。稳定性试验设计应围绕相应的试验目的进行。例如，强制条件试验的光照试验是要考察原料药或制剂对光照的敏感性，通常应采用去除包装的样品进行试验；如试验结果显示其过度降解，首先要排除是否因光源照射时引起的周围环境温度升高造成的降解，故可增加避光的平行样品作对照，以消除光线照射之外其他因素对试验结果的影响。另外，还应采用有内包装（必要时，甚至是内包装加外包装）的样品进行试验，以考察包装对光照的保护作用。（二）稳定性试验样品的要求及考察项目设置的考虑稳定性试验的样品应具有代表性。新原料药及新制剂注册稳定性试验应采用至少中试规模批次（或验证批次）的样品进行，其合成路线、处方及生产工艺应与商业化生产的产品一致或与商业化生产产品的关键工艺步骤一致，且试验各批次样品的质量应能代表商业化生产产品的质量；包装容器也应与商业化生产产品相同或相似。

对药物研究中晶型问题的几点思考

对药物研究中晶型问题的几点思考审评二部宁黎丽随着我国对固体化学药物研究的深入，难溶性药物在新药开发中的比例在不断的增大，晶型问题也日渐突出。由于不同晶型的药物可能会影响其在体内的溶出、吸收，进而可能在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性；特别是一些难溶性口服固体或半固体制剂，晶型的影响会更大。因此，对于多晶型药物，在研制成固体口服制剂时，对晶型进行研究有利于选择一种在临床治疗上有意义且稳定可控的晶型。目前，国内对晶型问题愈来愈重视，这一点在新药申报资料中也有所体现，但仍存在一些问题：如一些申报资料中对有晶型选择性的药物不进行晶型研究；有些资料对晶型进行了研究，但不明确晶型研究的目的，仅罗列不同晶型，不进行相关的理化性质研究；有的申报资料中晶型检查方法不合适，专属性不好，不是可以区分不同晶型的特征方法；或是不重视制剂及贮藏过程中晶型变化的研究，等等。下面就药学审评工作中遇到的晶型问题，以及研究开发这类多晶型药物过程中需注意的问题谈一些看法。一、晶型现象固体物质可以由晶态物质与非晶态物质组成。晶态物质是由于组成物质的分子、原子、离子在三维空间有序排列，具有周期性排列规律。非晶态物质是指分子、原子、离子在三维空间无序堆积而成。晶态物质又被称为晶体，当晶体结构测定发现样品分子中存在溶剂或水分子时，该样品晶体存在多晶型现象的可能性就会增大，因为样品分子容易与溶剂或水分子形成氢键，当被测样品的分子与不同的溶剂分子结合时，将会形成不同晶型的物质。不含溶剂的晶体也可能由于分子的对称排列规律的不同而存在多晶型现象。因此，晶型是化合物一个重要的理化性质，对于多晶型药物，因晶格结构不同，某些理化性质（如熔点、溶解度、稳定性）可能不同；且在不同条件下，各晶型之间可能会发生相互转化。二、原料药晶型研究应注意的几个方面难溶性固体药物，在作为固体口服制剂开发时，应对原料药的晶型进行研究。因为同一化合物可能因其制备工艺的差异（如重结晶使用不同的溶剂或不同的结晶方法），而产生不同的晶型。化合物晶型的改变除由其本身性质决定外，还受其它一些因素的影响。例如，在不同温度、光照、湿度的条件下，化合物的晶型会

原料药制备工艺变更研究需要考虑的问题

一、原料药制备工艺在药品生产和研发的地位以及与药品其他方面研究的关系（1）地位原料药是药品的主要组成部分，原料药的制备是药品生产的重要环节，是药品研究和生产的基础。原料药的制备工艺可以给药物的质量研究提供信息。制备工艺可以给质量研究提供杂质信息，质量研究必须基于制备工艺进行，根据制备工艺引入的杂质情况，进行方法专属性的研究，这样的方法才能有效地检出杂质，质量标准也必须根据工艺中可能引入的杂质情况，制订相应的控制项目和限度，质量标准才能有效的控制产品的质量。原料药的制备工艺反映了药物研发水平。有实力、科研水平高的企业，会采用先进技术或试剂，不断的提高工艺水平，降低产品成本、提高收率，提高产品的质量，增加产品的竞争力，反之，采用落后工艺的生产企业会逐步的被市场淘汰，因此，原料药制备工艺水平反映了生产企业的技术水平。（2）关联关系由于原料药的制备工艺与药品研究的基础，原料药的工艺变更不仅仅是简单的变化，和药物研究的其他方面有必然的联系，因此当原料药的制备工艺发生变更必须考虑其他方面的情况。结构研究制备工艺的不同或变更可能引起化合物的结构发生变化，同时会引起异构体的异构化或比例的变化，也会引起原料药的结晶溶剂（种类、数量）发生变化。质量研究和质量标准不同的工艺可以使产品的杂质水平发生变化，或产生新的杂质、或使产品的杂质增加，这些方面的变化会影响产品的质量，也可以使杂质检查的方法发生变化。质量标准也需要调整考察的项目和限度，质量标准也会发生变化。

稳定性研究由于不同的工艺会产生不同的杂质，或使产品的晶型、结晶水或结晶溶剂等发生变化，这些变化会引起药物稳定性的变化。药物的安全性和有效性由于制备工艺的变化使得产品的杂质含量增加，或产生了新的杂质，可能会使产品产生新的毒副作用，或使药效降低，因此当质量降低时应考虑产品的安全性和有效性的问题。所以说，原料药的制备在药品的生产和研究中处于非常重要的地位，是基础，如果原料药的制备工艺发生变化，也就是基础发生变化，那么药品的其他方面也需要进行相应的研究和变化，以适应这种变更。二、原料药制备工艺变更的目的一个药物特别是原料药批准生产后并非一成不变的，出于各种目的其制备工艺、质量标准、产品的有效期和包装材料等均有可能发生变化，就原料药的制备工艺来说基于以下的目的和原因需要不断的进行优化。（1）保证产品质量的需要产品工业化生产后，为保证产品质量的稳定或提高产品的质量，需要对生产工艺进行不断的优化调整，以达到保证产品质量的目的。（2）工业化的需要原料药批准生产后，由于扩大生产的需要，所用有机溶剂、试剂的规格会发生变化，所用的设备需要根据生产的需要进行调整，对于苛刻的工艺条件需要调整，工艺会发生变更。 (3)利润的需要一个产品批准生产后，随着竞争产品的增加，需要降低成本，提高收率，增加利润，增强产品竞争力，因此需要变更生产工艺，采用价廉的试剂或溶剂，或缩短工艺路线等手段，但是这些变化是在不降低产品的质量基础上进行的。（4）环保和劳保的需要随着国家对环境保护和劳动者健康要求的体高，需要避免使用有毒、污染环境的溶剂或试剂，避免使用危险的操作，减少污染环境的排放

药品检验中的疑难问题及处理对策

青岛黄海制药有限责任公司山东青岛266000 摘要：药品检验对于人们用药安全有重要的意义。可以通过对药品合格性的检验，保证药品的安全、有效和质量可控，满足投入市场的标准，使药品真正达到治疗的效果。这些对于人民群众的生命安全是最基本的保障，只有让药品的检验过程合格，才能够让群众的用药安全和生活质量得以保障，也能够让社会的稳定性进一步提升。从而构建幸福和谐的社会。关键词：药品检验;疑难问题;处理对策引言：在药品生产领域，对于药品的检验根据不同药品的特性都有其相应的检验流程。通过这个流程能够检测出原料药或是制剂中的不合格项，及时告知生产部门，让其根据检出的不合格项对生产工艺进行优化或是调整。药品生产厂家必须配备具有一定的资质检验人员和仪器设备，资质符合要求，才可以允许进行药品的生产和检验。药品检验涉及到的产品包括原料药、制剂、中成药、疫苗等，只有保证药品本身的质量，才能将其投放到市场当中，保证病患的用药安全，为人们的生活质量带来保障。一、药品检验中的疑难问题（一）原料药的晶型问题当固体药物存在多晶型现象，且不同晶型状态对药品的有效性、安全性或质量可产生影响时，应对原料药物、固体制剂、半固体制剂、混悬剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制。药品的药用晶型应选择优势晶型，并保持制剂中晶型状态为优势晶型，以保证药品的有效性、安全性与质量可控。优势晶型系指当药物存在有多种晶型状态时，晶型物质状态的临床疗效佳、安全、稳定性高等，且适合药品开发的晶型。由两种或两种以上的化学物质共同形成的晶态物质被称为共晶物，共晶物属晶型物质范畴。如果制剂的生产中所用到的原料药涉及到多晶型，就需要对原来要的晶型进行考察研究，常见的药物晶型质量控制方法有绝对鉴别方法和相对鉴别方法，绝

原料药晶型

原料药晶型 1. 引言原料药晶型是指原料药在固态中的结构形式和排列方式。晶型对于原料药的物理性质、溶解性和稳定性等方面都有重要影响。不同的晶型可能导致药物在制剂中的溶解度、生物利用度和稳定性等方面的差异，因此对于制药工业来说，控制和研究原料药晶型具有重要意义。本文将介绍原料药晶型的概念、研究方法、影响因素以及相关应用。 2. 原料药晶型的概念原料药晶型是指原料药在固态中由分子或离子组成的结构形式。根据分子或离子之间的排列方式和相互作用，可以将原料药晶型分为不同的类别。常见的原料药晶型包括多晶形态、单一多晶形态、单一单晶形态等。多晶形态是指一个化合物可以以不同结构形式存在，每种结构形式都具有明确的空间排列方式。单一多晶形态是指一个化合物只能以一种多晶形态存在，但在晶体中存在多个晶粒。单一单晶形态是指一个化合物只能以一种单晶形态存在，晶体中只有一个晶粒。 3. 原料药晶型的研究方法 3.1 X射线衍射法 X射线衍射法是最常用的研究原料药晶型的方法之一。通过照射样品并测量衍射的X射线强度和角度，可以确定样品的晶体结构。X射线衍射法具有高分辨率、非破坏性和快速等优点，被广泛应用于原料药晶型的研究和分析。 3.2 热分析法热分析法包括差示扫描量热法（DSC）和热重分析法（TGA）。差示扫描量热法通过测量样品在升温或降温过程中释放或吸收的热量来确定其相变温度和焓变化。热重分析法则通过测量样品在升温过程中失去的质量来确定其失水或失重等性质变化。 3.3 核磁共振谱学核磁共振谱学（NMR）可以通过测量样品中核磁共振信号的频率和强度来研究原料药的晶体结构。NMR具有高分辨率和非破坏性等优点，在原料药晶型研究中也得到了广泛应用。

仿制药研究思路

一、原料药的制备工艺与结构确证研究 1、前言 1）原料药的定义和管理 Active Pharmceutical Ingredient（API) 药品：API＋辅料我国对原料要实行注册管理 2）仿制药研究的一般原则强调对比分研究和分析质量不低于被仿产品 3）化学原料药的特点制备过程——-化学反应＋纯化过程化学反应的选择性纯化技术的局限性原料药=API＋杂质 2、原料药制备工艺的研究获得原料药的过程实施生产过程控制的过程赋予原料药质量属性的过程（好的质量是好的工艺生产出来的） 1)主要内容新法规的相关要求(2007年10月份开始实施）两种情况分析重点关注问题 2）法规相关要求的变化仿制药的现场检查前置确证批量生产的可行性确认实际生产工艺预注册工艺一致性 3）两种情况分析与上市原料药工艺不完全一致

4）需要关注的几个问题工艺的选择起始原料和试剂的选择详细翔实的制备工艺资料杂质分析工艺选择要考虑如下因素：（1)产品的质量不低于被仿品（2)适应规模化生产的要求（3）上市后变更的复杂起始原料,试剂的选择的意义：（1）关系到产品质量的控制、工艺路线的稳定（2）为质量研究提供有关杂质信息（3）涉及到工业生产中的劳动保护、环境保护等问题；（4）是原料药植被研究工作的基础；（5）在药物制备中需要对起始原料和反应试剂有严格要求。起始原料的一般要求：（1）有商业化来源（2）API的关键结构组件（3）化学名称、组成和结构明确（4）理化性质明确、稳定性满足工艺的要求（5）有公认的制备方法可查，质量可控（6）越接近API的起始原料质控应当越严格如果不能满足上述要求时需要做以下工作：（1）详细说明制备工艺和质控方法（2）根据制备工艺制定内控标准（3）固定制备工艺和商业来源内控标准：（1）名称、化学结构、理化性质、含量（2）鉴别（3）有关物质-包括立体异构体，比旋度指标的应用及其局限性详细、详实的制备工艺资料目的意义：是法规和技术评价的要求；为API的结构确证提供信息；为API的杂质分析提供信息. 一般要求：原料、试剂的来源和质量标准工艺流程图生产过程描述过程控制方法

药用优势药物晶型

药用优势药物晶型引言药物晶型指的是药物的结晶形式，药物晶型的不同会对药物的物理性质、溶解性、稳定性、生物利用度等产生重要影响。寻找和选择合适的药物晶型对于药物开发具有重要意义。本文将深入探讨药用优势药物晶型的相关问题。药物晶型对药物性质的影响药物晶型对药物性质的影响主要体现在以下几个方面：物理性质不同晶型的药物具有不同的物理性质，如晶体形态、熔点、溶解度等。以硫氧嘧啶为例，不同晶型的硫氧嘧啶熔点从20℃到170℃不等，晶体形态也不同，从针状晶体到板状晶体均有。溶解性药物晶型对药物的溶解性有重要影响。一般来说，亚稳态晶型的溶解度较高，而稳定态晶型的溶解度较低。药物在体内的生物利用度往往与其溶解度密切相关。稳定性药物晶型的稳定性对药物的贮存、运输和使用具有重要意义。一些晶型在特定的温度、湿度条件下会发生相变，从而影响药物的稳定性。因此，在药物开发中，选择具有良好稳定性的晶型非常重要。寻找和选择优势药物晶型寻找和选择优势药物晶型是药物开发的重要环节。下面将介绍几种常见的方法和策略。

结晶试验结晶试验是最常见的寻找药物晶型的方法之一。通过改变结晶条件（如溶剂、温度、浓度等），可以得到不同晶型的药物。比较不同晶型的物理性质和溶解度，从而选择合适的药物晶型。相变研究相变研究是评估药物晶型稳定性的重要手段。通过在不同湿度、温度条件下进行稳定性研究，可以判断药物是否会发生相变。相变研究结果可以帮助选择稳定性较好的药物晶型。计算模拟计算模拟方法在药物晶型研究中越来越重要。通过计算方法，可以预测药物的晶型稳定性、晶体形态等。这对于节省实验时间和成本具有重要意义。优化药物晶型的应用优化药物晶型可以改善药物的性质并提高临床应用价值。以下是一些常见的优化药物晶型应用。改善溶解性通过寻找和选择溶解度更高的药物晶型，可以改善药物的生物利用度。这对于提高药物的疗效和降低剂量具有重要意义。提高稳定性稳定性良好的药物晶型可以提高药物的贮存稳定性，延长药物的保质期。这在药物生产和销售中具有重要意义。优化制剂工艺药物晶型的选择还可以优化药物的制剂工艺。不同晶型的药物在加工时会表现出不同的物理性质，选择适合的晶型可以改善制剂工艺的可操作性。

药物晶型的分析方法介绍

药物晶型的分析方法介绍审评五部审评十室李志万物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism) 。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此对存在多晶型的药物进行研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别的关注。目前鉴别晶型主要是针对不同的晶型具有不同的理化特性及光谱学特征来进行的，现将几种常用且特征性强、区分度高的方法介绍如下，以供 1X- 射线衍射法( X-ray diffraction ) X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数(如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等)，还可用于不同晶型的比较。X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的测定。 1.1粉末衍射粉末衍射是研究药物多晶型的最常用的方法。粉末法研究的对象不是单晶体，而是众多取向随机的小晶体的总和。每一种晶体的粉末X- 射

不同晶型阿莫西林原料对制剂溶出行为的影响

不同晶型阿莫西林原料对制剂溶出行为的影响目的：测定3个企业阿莫西林原料药的晶型与体外的溶出度，阐述原料药晶型对制剂溶出行为的影响。方法：通过显微镜检观察原料药的晶型，采用药典溶出度测定法测定阿莫西林胶囊的体外溶出曲线。结果：3个企业的阿莫西林用同一配方制备的胶囊，虽然45 min的溶出累积量均符合药品标准要求，但溶出行为有较大的差异。结论：原料药的晶型对药物制剂的溶出有较大的影响，原料药和制剂新产品仿制过程应当对溶出曲线进行对照研究，制剂生产企业生产过程应当注意选择品质优良的原料，当前制剂溶出度单点法测定不足以反映药品的内在质量。标签：溶出度；晶型；阿莫西林原料溶出度检查是口服固体制剂质量评价一个极其重要的指标之一。虽然，体外溶出度测定结果不一定与体内生物利用度完全一致，但在大多数情况下，口服固体制剂的体外溶出度与体内生物利用度具有相关性。不同厂家的产品，在某一点体外溶出累积量相同，并不意味着体内生物等效，而体外溶出行为不同的，其生物利用度肯定是有差异的[1]。制剂的处方工艺对制剂产品的溶出行为影响较大，但对某些剂型而言，原料药的晶型、粒子大小对其影响更大。本文以阿莫西林胶囊为例，研究了3家企业不同晶型的原料与溶出行为的关系，现阐述如下。 1 仪器与试药 1.1 仪器高效液相色谱仪（Agilent 1200）；显微镜（OLYMPUS）；药物溶出度测定仪RCD-6。 1.2 试剂乙腈（色谱纯），磷酸二氢钾（分析纯）；阿莫西林对照品：中国药品生物制品检定所，批号130409-200609；对照品含量86.6%。 1.3 试药 2 色谱条件 3 结果 3.1 晶型 3.2 粒度测定

药物分子的晶型与溶解度研究

药物分子的晶型与溶解度研究药物分子的晶型与溶解度是药物科学领域中的重要研究内容。药物的晶型及其溶解度直接影响药物的稳定性、生物利用度和药效等因素，因此对药物分子晶型与溶解度进行深入研究具有重要的意义。一、药物晶型的研究药物晶型是指药物化合物在固态下的排列形式，不同的晶型具有不同的晶体结构、形态和热力学性质。药物晶型可以通过多种方法进行研究和确定。 1. X射线衍射研究 X射线衍射是一种常用的药物晶型研究手段。通过将药物晶体样品暴露在X射线束中，根据药物晶体中原子的布局和散射规律来确定晶型结构。X射线衍射还可以用于药物晶型的定性和定量分析。 2. 热分析技术热分析技术包括差示扫描量热法（DSC）、热重分析法（TGA）等。通过测量药物晶体在不同温度下的热性质变化，可以确定晶型结构以及药物晶型的变化规律。 3. 晶体学方法晶体学研究是一种在药物晶型研究中常用的手段。通过晶体学方法，可以确定药物晶体的晶胞参数、晶体对称性以及分子间的相互作用力。二、药物溶解度的研究

药物溶解度是指药物在一定条件下在溶剂中溶解的程度。药物的溶解度与药效、生物利用度以及制剂研发密切相关。因此，对药物的溶解度进行研究具有重要的意义。 1. 环境因素的影响药物溶解度除了受到溶剂、温度等因素的影响，还受到pH值、离子强度等因素的影响。了解这些环境因素对药物溶解度的影响，有助于优化药物的溶解度及其制剂。 2. 溶解度与生物利用度关系的研究药物的溶解度与其在体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程密切相关。通过研究药物溶解度与体内药物动力学参数的关系，可以为药物的生物利用度提供理论依据。 3. 提高药物溶解度的策略对于溶解度较低的药物，可以通过多种方法提高其溶解度。如物理改性技术（如晶型转化、固体分散体制备）、化学改性技术（如酯化、盐酸化）等手段，可以有效提高药物的溶解度。三、研究进展与应用前景近年来，随着药物晶型与溶解度研究的深入，对于药物在制剂方面的应用也逐渐展开。药物晶型与溶解度的研究可以为药物制剂的设计提供理论依据，并优化药物的溶解度和生物利用度，从而提高药物疗效。

巴瑞克替尼a晶型及其制备方法

1. 简介巴瑞克替尼a晶型是一种重要的药物晶型，具有广泛的应用价值。本文将对巴瑞克替尼a晶型的特性、制备方法等方面进行详细介绍。 2. 巴瑞克替尼a晶型的特性巴瑞克替尼a是一种用于治疗癌症的药物，a晶型是其在固态状态下的一种特定晶型。与其他晶型相比，巴瑞克替尼a晶型具有更高的稳定性和溶解度，能够提高药物的生物利用度和药效。巴瑞克替尼a晶型在药物制剂中有着重要的应用前景。 3. 巴瑞克替尼a晶型的制备方法巴瑞克替尼a晶型的制备方法主要有以下几种： 3.1 溶剂结晶法：通过在特定溶剂中控制温度、浓度等条件下结晶得到巴瑞克替尼a晶型。 3.2 重结晶法：利用已有的巴瑞克替尼a晶型晶体，在特定条件下进行再结晶得到新的晶型。 3.3 晶型转化法：通过对巴瑞克替尼a晶型进行物理或化学处理，使其转化为其他晶型。 3.4 晶型纯化法：在混合晶型中选择性地提取巴瑞克替尼a晶型，得到高纯度的晶体。 4. 巴瑞克替尼a晶型的应用巴瑞克替尼a晶型在药物制剂领域具有着广泛的应用：

4.1 药物开发：巴瑞克替尼a晶型可用于开发新的药物制剂，提高药物的疗效和安全性。 4.2 制剂改进：利用巴瑞克替尼a晶型可以改进现有药物制剂，提高其稳定性和生物利用度。 4.3 药物分析：巴瑞克替尼a晶型也可用于药物分析领域，用于鉴定、纯化等方面。 5. 巴瑞克替尼a晶型的前景展望随着医药科技的不断进步，巴瑞克替尼a晶型的应用前景将更加广阔。未来，巴瑞克替尼a晶型有望成为癌症治疗领域的重要药物，为临床治疗提供更多的选择。进一步的研究和开发也将为巴瑞克替尼a晶型的制备方法和应用提供更多的可能性。 6. 结语巴瑞克替尼a晶型作为一种重要的药物晶型，具有着广泛的应用价值和发展前景。本文对其特性、制备方法、应用和前景进行了综合介绍，希望能够对相关领域的研究和应用提供一定的参考价值。7. 巴瑞克替尼a晶型的研究进展近年来，巴瑞克替尼a晶型的研究取得了许多进展。研究人员通过实验和理论模拟，深入探讨了巴瑞克替尼a晶型的结构特征、生长机制和稳定性等方面。通过X射线衍射、热分析等技术手段，科学家们对巴瑞克替尼a晶型的结构进行了详细解析，为其制备和应用提供了更加可靠的理论基础。

新的小分子原料药有关物质分析方法开发思路探讨

新的小分子原料药有关物质分析方法开发思路探讨前言说到分析方法开发，目前国内大多数研究人员面对的都是仿制药的方法开发，也就是说有一定研究基础的方法微开发。已上市的仿制药或多或少都有一定的文献参考，比如各国药典、国内外研究文献、原研专利等等。这类方法的建立，大多基于已有的研究资料进行确认、优化，不能称为完整的方法开发。对于一个新的小分子原料药，没有可供参考的文献时，如何进行方法的开发呢？本文以有关物质方法开发为例，对新的小分子原料药的方法开发思路进行了简单的梳理，希望对大家有所启发。理化性质研究主要包括性状、晶型、熔点、溶解性、pKa、logP、引湿性、分子极性大小、BCS分类等。

杂质谱分析主要是根据合成路线来分析杂质谱，包括工艺杂质（中间体、副产物等）、残留溶剂（合成及精制过程用到的所有溶剂）、无机杂质（合成中用到的金属催化剂等），降解杂质（根据反应机理推断及强制降解研究来确定）。个人认为杂质谱分析是一个很好的研究工具，因为研发是一个系统工程，需要统筹设计，就像QbD作为处方工艺开发的工具，指导我们研究的全面性，防止顾此失彼。在进行实验前，全面系统的杂质谱分析，可以让我们全面了解目标分析物，做到有的放矢。

残留溶剂和无机杂质方法开发相对比较清楚，这里不做探讨，主要阐述工艺杂质和降解杂质的有关物质分析方法的开发。开发过程稀释液的筛选关键性能指标：对检测无干扰、溶解性好（溶解能力大于5倍目标溶解量）、溶液稳定（至少保证在分析检测时间段内是稳定的）、无溶剂化效应、经济环保等。先初筛再根据流动相考察情况调整，尽量选择和流动相组成接近的。流动相、色谱柱、检测波长等关键色谱参数的筛选关键性能指标：分离度好（主峰附近杂质同主峰能基线分离，分离度大于1.5；已知杂质之间能充分分离等）、主峰无杂质包裹（峰纯度符合要求）、无杂质未保留或未洗脱、已知杂质和未知杂质能准确定量、各目标分析物峰型及保留时间稳定、方法耐用性良好等。如何做？主要基于理论和实践经验来设计。 1、流动相pH和缓冲盐对于极性分子，pH通常选择pKa±1以外的区域，主要保障分子处在稳定的解离状态。缓冲盐根据目标分析物吸收波长情况和需要的缓冲范围来确定，比如对于低波长吸收的（220nm以下），优先基线噪音小的磷酸盐缓冲液，不选基线吸收大的有机缓冲盐。 2、流动相有机相种类结合目标分析物的吸收波长、洗脱难易、选择性要求等，选择甲醇、乙腈、四氢呋喃或者它们的混合溶液。 3、色谱柱色谱柱对选择性、分离度、峰型、保留时间等方面影响最大，选择合适的色谱柱对方法开发事半功倍。可以根据分子极性大小、分子结构特点，色谱柱本身的性能特点（比如载碳量、比表面积、是否封尾、封尾方式、适用pH范围、适用水相比例等），初步拟定色谱柱选择范围。先粗再细，并根据实验结果灵活调整。