临床试验样本量的估算

临床试验样本量的估算

样本量的估计涉及诸多参数的确定，最难得到的就是预期的或者已知的效应大小（计数资料的率差、计量资料的均数差值），方差（计量资料）或合并的率（计数资料各组的合并率），一般需通过预试验或者查阅历史资料和文献获得，不过很多时候很难得到或者可靠性较差。因此样本量估计有些时候不是想做就能做的。SFDA的规定主要是从安全性的角度出发，保证能发现多少的不良反应率；统计的计算主要是从power出发，保证有多少把握能做出显著来。

但是中国的国情？有多少厂家愿意多做？

建议方案里这么写：

从安全性角度出发，按照SFDA XX规定，完成100对有效病例，再考虑到脱落原因，再扩大20%，即120对，240例。

或者：本研究为随机双盲、安慰剂平行对照试验，只有显示试验药优于安慰剂时才可认为试验药有效，根据预试验结果，试验组和对照组的有效率分别为65.0%和42.9%，贝S每个治疗组中能接受评价的病人样本数必须达到114例（总共228例），这样才能在单侧显著性水平为5%、检验功效为90%的情况下证明试验组疗效优于对照组。假设因调整意向性治疗人群而丢失病例达10%，则需要纳入病人的总样本例数为250例。

非劣性试验（a =0.05, （3 =0.2）时：

计数资料:

平均有效率（P）等效标准（S）

N=

公式：N=12.365X P（1-P）/ 52

计量资料：

共同标准差（S）等效标准（5）

N=

公式：N=12.365X （S/ 5 ）2

等效性试验（a =0.05, （3 =0.2）时：

计数资料：

平均有效率（P）等效标准（5）

N=

公式：N=17.127X P（1-P）/ 5 2

计量资料：

共同标准差（S）等效标准（5）

N=

公式：N=17.127X （S/ 5 ）2

上述公式的说明：

1）该公式源于郑青山教授发表的文献。

2）N是每组的估算例数N仁N2 , N1和N2分别为试验药和参比药的

例数；

3）P是平均有效率，

4) S是估计的共同标准差，

5) 8是等效标准。

6) 通常都规定a =0.05 (3 =0.2(把握度80%)

上述计算的例数若少于国家规定的例数，按规定为准；多于国家规定

的则以计算值为准。

具体规定的最小样本量如下：

II期，试验组100例；山期，试验组300例；随机对照临床验证(如

3类化药)试验组100例。IV期，2000例。疫苗和避孕药与上述要求不同。

例1:某新药拟进行II期临床试验，与阳性药按1:1的比例安排例数，考察新药临床治愈率不差于阳性药。根据以往的疗效和统计学的

一般要求，取a =0.05,3 =0.2,等效标准8 =0.15,平均有效率P=0.80, 每组需要多少病例？

由公式计算得，N=12.365X 0.8(1-0.8)/0.152=88(例)

以上88例低于我国最低例数(100例)的规定，故新药至少取100 例进行试验。如上例作等效性分析，则得，

N=17.127 >0.8(1-0.8)/0.152=122( 例)。

例2:某利尿新药拟进行II期临床试验，与阳性药按1:1的比例安排例数，考察24h新药利尿量不差于阳性药。根据以往的疗效和统

计学的一般要求，取a =0.05, 3 =0.2,等效标准8 =60 ml,已知两组共同标准差S=180 ml，每组需要多少病例？

由公式得，N=12.365> (180/60)2=111 例。

故本次试验新药和阳性药的例数均不少于111例。如上例作等效性

分析，则得，N=17.127X

(180/60)2=154(例)。[s:11]

临床试验研究中，无论是实验组还是对照组都需要有一定数量的受试对象。这是因为同一种实验处理在不同的受试对象身上表现出的实验效应是存在着变异的。仅凭一次实验观测结果或单个受试者所表现出来的实验效应说明不了什么问题。必须通过一定数量的重复观测才能把研究总体真实的客观规律性显示出来，并且可以对抽样误差做出客观地估计。一般说来重复观测次数越多，抽样误差越小，观测结果的可信度越高。一定数量的重复还可起到部分抵消混杂因素影响的作用，增强组间的可比性。但重复观测次数越多（即样本含量越大）试验所要消耗的人力、物力、财力和时间越多，可能会使试验研究成为不可能。而且，样本含量过大还会增加控制试验观测条件的难度，有可能引入非随机误差，给观测结果带来偏性（bias）。所以在实验设计中落实重复原则的一个重要问题就是如何科学合理确定样本含量。

由于在各对比组例数相等时进行统计推断效能最高，因此多数情况下都是按各组样本含量相等来估计。但在个别情况下，也可能要求各组样本含量按一定比例来估计。

1与样本含量估计有关的几个统计学参数

在估计样本含量之前，首先要对以下几个统计学参数加以确定或

作出估计

1.1规定有专业意义的差值3,即所比较的两总体参数值相差多大以上才有专业意义。3是根据试验目的人为规定的，但必须有一定专业依据。习惯上把3称为分辨力或区分度。3值越小表示对二个总体参数差别的区分度越强，因而所需样本含量也越大。

1.2确定作统计推断时允许犯I类错误（“弃真”的错误）的概率a,即当对比的双方总体参数值没有差到3 。但根据抽样观测结果错

误地得出二者有差别的推断结论的可能性，a确定的越小，所需样本

含量越大。在确定a时还要注意明确是单侧检验的a, 还是双侧检验的a。在同样大小的a条件下；双侧检验要比单侧检验需要更大的样本含量。

1.3提出所期望的检验效能power,用1- B表示。B为允许犯H 类错误（“取伪”的错误）的概率。检验效能就是推断结论不犯H类错误的概率1- B称把握度。即当对比双方总体参数值间差值确实达到3以上时，根据抽样观测结果在规定的a水准上能正确地作出有差别的推断结论的可能性。在科研设计中常把1- B定为0.90或0.80。一般来说1- B不宜低于

0.75，否则可能出现非真实的阴性推断结论。

1.4给出总体标准差。或总体率n的估计值。它们分别反映计量数据和计数数据的变异程度。一般是根据前人经验或文献报道作出估计。如果没有前人经验或文献报道作为依据，可通过预实验取得样本

的标准差S或样本率P分别作为C和n的估计值。C的估计值越大，n的

估计值越接近0.5，所需样本含量越大。

在对以上统计学参数作出规定或估计的前提下，就可以根据不同的推断内容选用相应的公式计算出所需样本含量。由于在同样的要求和条件下完全随机设计(成组设计)所需样本含量最大，故一般都要按完全随机设计作出样本含量的估计。

2常用的估计样本含量的方法

2.1两样本均数比较时样本含量估计方法

(1)两样本例数要求相等时可按下列公式估算每组需观察的例数

n。

n= 2*[( a +B )(T/ S ]A2 (公式1)

式中3为要求的区分度，c为总体标准差或其估计值S ,a、B 分别是对应于a和B的U值，可由t界值表，自由度u=^ -行查出来，a有单侧、双侧之分，B只取单侧值。

例1,某医师研究一种降低高血脂患者胆固醇药物的临床疗效，

以安慰剂作对照。事前规定试验组与对照组相比，平均多降低0.5 mmol/L以上，才有推广应用价值。而且由有关文献中查到高血脂患者胆固醇值的标准差为0.8 mmol/L，若要求犯I类错误的的概率不

超过5%犯H类错误的概率不超过10%且要两组例数相等则每组各需观察多少例？

本例0.5 mmol/L , 0.8 mmol/L, a = 0.05 ,p = 0.10 ,

1- B= 0.90 ,查t界值表自由度为乂一行得单侧t0.05 = 1.645 , t0.1