分子肿瘤药理学综述
近年来FDA批准抗肿瘤药物靶点概况及新靶点相关研究
【摘要】肿瘤已经严重威胁人类健康，随着肿瘤生物学和细胞生物学的发展，越来越多的抗肿瘤新靶点和新机制被发现，为肿瘤治疗提供新途径。本综述总结近年FDA批准的抗肿瘤药物的靶点概况及近年抗肿瘤新靶点的研究进展。
【关键词】抗肿瘤药物 FDA 新靶点
肿瘤已成为严重威胁人类健康的重大疾病之一，目前国内外临床上广泛使用的抗肿瘤药物有100 多种，抗肿瘤药物关注的靶标大多集中于把肿瘤细胞杀死，但部分未杀死的细胞和几乎难以杀死的肿瘤"干细胞"(或者称为肿瘤起始细胞)仍旧存活，如何将这部分癌细胞杀死是治疗癌症的一大难关。随着对肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期调控、细胞凋亡过程的深入研究，抗肿瘤药物的发展由传统的细胞毒药物转向以分子为靶向的药物，因为这类药选择性高、毒性低。文章主要介绍近年来抗肿瘤药物相关靶点及抗肿瘤药物新靶点的研究进展。
1 近年FDA批准的抗肿瘤药物概况
近几年，抗肿瘤分子靶向治疗成为了研究热点，它是以过度表达的肿瘤细胞分子为靶点，从而抑制肿瘤细胞的过度增殖、浸润和远处转移，对正常细胞损伤小而具有良好的特异性。分析近年FDA 批准上市的新药: 获批的抗肿瘤药物数量在上市新药中仍占主要地位，获批的抗肿瘤药物确以靶向药物为主，并且从单靶点药物向多靶点药物转移【1】。
1.1单靶点小分子抗肿瘤药物
1.1.1 PI3K/AKT/mTOＲ信号通路抑制剂【1】
PI3K/AKT /mTOＲ是与细胞凋亡和细胞增殖关系密切的信号传导通路之一，该通路在多种恶性肿瘤中处于高度激活状态，在肿瘤的发生发展中扮演了重要的角色。2014 年1 月13 日美国吉利德科学公司申请idlalisib 用于治疗耐受无痛性非霍奇金淋巴瘤( iNHL) ，该药是首个上市的磷脂酰肌醇-3 激酶( PI3K) delta 口服抑制剂。idlalisib通过抑制PI3K delta，从而阻断某些驱动B 细胞存活的信号通路发挥抗肿瘤作用。
1.1.2 酪氨酸激酶抑制剂【5】
酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷( ATP) 与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂，也可作为酪氨酸的类似物，阻断酪氨酸激酶的活性，抑制肿瘤细胞增殖，已成为靶向抗肿瘤药物开发最多的领域。阿西替尼是ＦＤＡ于２０１２年批准用于临床治疗的１种小分子酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３，临床上主要用于其他治疗无效的晚期ＲＣＣ患者。
1.1.3 MAPK 信号通路抑制剂
丝裂原活化蛋白激酶( MAPKs) 是胞内一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，能将细胞外信号转导至细胞及核内，参与细胞运动、凋亡、分化及生长增殖等多种生理过程。部分突变的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶( BＲAF) 是该通路重要的转导因子，位于MAPK/EＲK 通路入口。研究显示，黑色素瘤患者存在BＲAF 蛋白突变，BＲAF 蛋白的活性激增，引起肿瘤细胞恶性增殖。MAPK 信号通路已成为一个有希望的抗黑色素瘤治疗靶点。dabrafenib为BＲAF 抑制剂，适用于携带BＲAF V600E 突变的、手术不可切除性黑色素瘤或转移性黑色素瘤成人患者，不适用于有野生型BＲAF 的黑色素瘤患者治疗。FDA 还批准曲美替尼( trametinib) 作为首个上市的分裂原活化MEK 抑制剂。trametinib 作为一种口服片剂，其适应症与dabrafenib 相同，但是不适用于既往接受过BＲAF 抑制剂治疗的患者。
1.1.4聚腺苷二磷酸核糖聚合酶( PARP) 抑制剂
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶( PARP) 抑制剂可通过阻断肿瘤细胞中一种与细胞修复相关的酶，杀死肿瘤细胞来达到治疗特定基因突变型癌症患者的效果。由阿斯利康公司研发的奥拉帕尼( olaparib) 是一种口服小分子，首个上市的PARP抑制剂，具有治疗DNA修复缺陷的肿瘤的潜力。olaparib 国际多中心II 期临床试验结果表明，其作为一种单药疗法，可用于携带BRCA
突变的铂敏感复发性卵巢癌患者的维持性治疗。2014 年12 月胶囊剂型的药物已被FDA 批准用于治疗有缺陷的BRCA 基因晚期卵巢癌患者，片剂正在全球进行III 期临床试验。
1.2 多靶点小分子抗肿瘤药物
由于肿瘤发病复杂，单靶点小分子类药物治疗范围窄，且易产生耐药性，往往不能达到明显地治疗效果。然而，多数实体肿瘤的发生发展都是受到多通路、多环节的调控。因此，多靶点小分子抗肿瘤药物代表了肿瘤靶向治疗药物发展的新方向。马来酸阿法替尼( afatinib dimaleate) 由勃林格殷格翰公司研制开发，2013 年7 月20 日FDA 批准上市。afatinib dimaleate 是一种不可逆的EGFＲHEＲ2双重酪氨酸激酶受体抑制剂，在与EGFＲHEＲ2酪氨酸激酶结合后，抑制酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFＲ-HEＲ2 介导的肿瘤细胞信号传导，抑
制肿瘤细胞的增殖与转移，促进肿瘤细胞的凋亡，对厄洛替尼和吉非替尼耐药的肿瘤细胞仍然有效。
1.3 抗体靶向药物
主要为单克隆抗体靶向药物，单克隆抗体靶向药物是利用单抗对肿瘤表面相关抗原或特定受体特异性识别，从而把药物直接导向肿瘤细胞，提高药物疗效，降低药物对循环系统及其他部位的毒性。近5 年来FDA 先后批准了9 种单克隆抗体药物用于肿瘤治疗，其作用靶点主要集中在以下几个方面：以白细胞分化抗原CD 分子为靶点的单抗，以血管内皮生长因子( VEGF) 为靶点的单抗，以HER2 为靶点的单抗，以细胞毒性T 细胞抗原-4( CTLA-4) 分子为靶点的单抗。
2 抗肿瘤药物新靶点的研究
2.1 端粒酶【3】
粒酶由人端粒酶模板RNA(hTR)、人端粒酶逆转录酶(hTERT)和端粒酶相关蛋白组成。端粒是细胞必需的遗传组分，它的主要功能为自身的模板功能和断端修复功能，通过端粒酶的作用使端粒的长度维持不变，补偿染色体末端遗传信息的丢失，细胞因此获得永生化。恶性肿瘤细胞中染色体的端粒和端粒酶的活性均明显高于正常体细胞。因此，在正常细胞到肿瘤细胞的转变中，端粒酶是关键性物质，是进行抗肿瘤治疗的新的重要靶点，为肿瘤治疗开辟了一条新的思路。
抗肿瘤治疗以端粒酶为靶点，主要通过以下方法：①核酶：核酶是一种具有核酸内切酶催化活性的反义RNA，其与RNA 结合时可以以序列特异性方式，同时对RNA 进行切割，从而使具有的生物学功能市区；②基因疗法：反义核苷酸是根据端粒酶RNA 模板序列而进行设计，其可通过对模板作用进行阻断，从而达到对端粒酶合成端粒序列进行抑制的目的，如Geron 公司研发生产的GRN163L(Imetelstat)，其正属于一种小分子端粒酶抑制剂，它是一种脂肪
修饰的13 寡聚核苷酸N3'P5' 噻替哌，通过与模板端粒酶RNA(hTR)之间的互补，目前临床中ⅢB 和Ⅳ期的非小细胞肺癌采用该药与紫杉醇/卡铂联合用药]进行治疗的试验已进入Ⅱ期；
③诱导分化药物：端粒酶活性在正常细胞向成熟体细胞分化后会受到抑制，但是当细胞发生癌变后，其活性则被重新激活，通过此可提示端粒酶的活性可能受到诱导分化的抑制；④逆转录酶抑制剂：端粒酶属于一种逆转录酶，因此端粒酶活性能够受到逆转录酶抑制剂抑制，这为端粒抑制剂的设计提供了新的研究思路。
2.2 DNA 甲基转移酶【3】
DNA 甲基转移酶(DNA methytransferase，DNMT)是生物有机体内普遍存在的一种重要酶类，以S-腺苷甲硫氨酸(SAM)为甲基供体，将其甲基转移到胞嘧啶和鸟嘌呤二核苷酸(CpG islands)的胞嘧啶5 位碳原子上的过程，在基因表达及动物生长、发育中起着重要的调控作用；同时，又能催化多种生理过程中间产物的甲基化进而合成或降解生理活性物质。在发生癌变的细胞中，其DNA 甲基转移酶由于活性异常活跃，由此新增的过度甲基化随处可见。
癌细胞自行产生一特异癌蛋白质与MAT 和SAHH 结合时发生癌细胞甲基转移复合酶的异常，
其结果会导致复合酶活性特别强，由此癌细胞的调节分化功能则丢失。特异癌蛋白质与MAT 和SAHH 发生结合以后会导致酶的动力性质发生改变。因此，通过对DNA 甲基转移酶活性
的抑制，通过对DNA 的高度甲基化的阻断来将肿瘤细胞进行抑制或杀死，这一思路，在科研工作者中已经收到越来越多的重视，在药物化学研究中对于DNA 甲基转移酶抑制剂的研究已成为目前的一个研究热点。目前，较多的DNMT 抑制剂正在研究开发，其化学结构主要分为核苷及非核苷两大类。核苷类似物主要主要包含阿扎胞苷的脱氧核糖类似物和胞嘧啶核苷衍生物。在DNA 复制过程中核苷类DNMT 抑制剂可以掺入DNA，然后受到DNA 甲基转移酶识别，通过与DNMT 半胱氨酸残基上的巯基共价结合由此而达到使酶失活的目的。因核苷类DNMT 抑制剂存在着固有的细胞毒作用，而非共价结合的非核苷类DNMT 抑制剂具有较高的特异性，能够对DNMT 的活性部位进行直接阻断，由此使核苷类DNMT 抑制剂与酶二者之间的共价结合所引起的的毒副作用得到有效避免。因此，目前非核苷类DNMT 抑制剂的开发是人们研
究的重点。
2.3 缺氧诱导因子【3】
肿瘤组织大部分区域氧浓度由于受到新生血管不规则和肿瘤组织生长迅速等因素的影响，相比正常组织氧浓度而言更为低，即处于缺氧状态。缺氧是包括肿瘤在内的许多疾病的重要特征，与肿瘤迁移、良性肿瘤向恶性肿瘤进展、肿瘤耐受化疗和放疗等有着密切联系，通过对肿瘤细胞的缺氧环境有效的利用，有选择性的进行杀灭和抑制其生长，是治疗的新思路。HIF 有3 种亚型，分别是HIF-1、HIF-2 及HIF-3。HIF-1 是真核细胞在缺氧条件下进行代谢调控的关键因子，控制众多基因的表达，影响氧的转运、糖摄取、糖酵解和血管生成，促进肿
瘤细胞在缺氧条件下生长、迁移等。HIF-1 还可以通过激活B 细胞慢性淋巴性白细胞/淋巴瘤家族成员如BCL 2 等的转录或增加p53 基因产物的稳定性，最终诱导细胞凋亡。下调HIF-1 水平可以作为肿瘤治疗手段。由于细胞内对HIF-1 的调控主要通过其α亚基进行，因此
HIF-1α抑制剂成为抗肿瘤药物的研究热点。
2.4 基质金属蛋白酶【3】
基质金属酶(MMP)，是一类能水解细胞外基质的蛋白裂解酶，细胞外基质中各种蛋白成分几乎都能够受到其降解，使肿瘤细胞侵袭的组织学屏障受到破坏，在肿瘤侵袭转移中具有至关重要的作用。MMPs 抑制剂主要包含天然和人工合成两大类；天然抑制剂有金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP) 和α - 巨球蛋白(α -macroglobulin) 。其中前者研究较多。而人工合成抑制剂由于其具有可批量生产，同时能够对肿瘤侵袭和转移进行有效抑制的优点，目前在抗癌药物的研究中已经成为一个新热点。最早合成并应用于临床试验的MMPs 抑制剂是由国
生物技术公司开发的Batimastat (BB-94)。BB-94 不仅可以对转移灶的克隆形成进行有效抑制，同时对于原位实体瘤的生成也能够有效限制，这一作用与该化合物抑制肿瘤细胞利用金属蛋白酶进行侵袭性生长和抑制肿瘤的血管生成有关。MMPs 抑制剂正被开发为一种新型的抗肿瘤血管生成剂，如英国生物技术公司开发的Batimastat(BB-94)以及Entremed 公司的Endostatin、angiostatin 均已经受到公众注意，预计MMPs抑制剂与多种标准的癌症疗法结合使用将比仅使用单一制剂更为有效。
2.5 VEGF和VEGFR【4】
肿瘤的侵袭性生长、转移及其预后均依赖于m管牛成，因此抑制血管生成能有效地抑制肿瘤的生长。在健康人体的多数组织中VEGF表达量甚微，然而在肿瘤细胞中则大量表达,因此VEGF 是阻断肿瘤血管形成比较理想的靶点。以VEGF和VEGFR为靶点作为抗肿瘤新药研发取得了很大的进展，已有数个药物经美国FDA批准上市。
以VEGF及VEGFR为靶点的肿瘤治疗策略主要有以下几种：①基因治疗：反义基因治疗是肿瘤基因治疗的重要组成部分，它是指应用反义核酸在转录或翻泽水平阻断某螳异常基因的表达，使肿瘤细胞进入正常分化轨道或导致瘤细胞凋亡。②封闭VEGF及VEGFR：应用抗VEGF及其受
体的单克隆抗体可封闭已分泌的VEGF及VEGFR，从而达到干扰、阻断VEGF与其受体诱发的内皮细胞信号传导，抑制血管形成；③切断信号传导路：VEGF和VEGFR表达时，可以通过某些药物阻断该传导路，抑制内皮细胞的生长和血管渗透性的增加。可溶性的VEGFR(sVEGFR)是通过剪切VEGFR的胞外区或改变胞外区结构而形成，只具备和VEGF结合的能力，不能诱发信号传导；④导向治疗：VEGFR在肿瘤血管内皮细胞中过度表达，而在相邻正常血管内皮细胞中几乎检测不出。因此VEGF与VEGFR为肿瘤的导向治疗提供了特异性较高的靶点。VEGF可与其它抗肿瘤药物、毒素、放射性核素等联用，用于肿瘤的导向治疗。
2.6 Survivin【4】
Survivin是与细胞凋亡相关基因，在肿瘤组织中也高度表达，抑制肿瘤细胞的凋亡，是迄今为止发现的最强的凋亡抑制因子之一。以survivin为靶点的抗瓣瘤治疗主要分为药物治疗和基因治疗。其中，药物治疗包括种两方式：一是抑制survivin磷酸化；二是干扰survivin 与微管蛋白的作用，可使survivin抗凋亡功能丧失。基因治疗的主要方法是通过转染Survivin显性负突变体和反义核酸。在基因水平上将Survivin34位的氨基酸Thr替换Ala，这一改变去除了p34edc2一eyclin B1磷酸化位点，从而使突变蛋白具有显负性作用(dominant —negative effect)。另一种显性负突变体是Survivin的BIR功能区域的84饿半胱氨酸变成丙氨酸，即Cys84Ala突变体。
2.7 肿瘤相关成纤维细胞【6】
新近研究表明，肿瘤的发生发展并非由上皮或间质单方面决定，而是由两者相互作用所构成的肿瘤-宿主界面微环境的平衡状态所决定。肿瘤相关成纤维细胞(tumor—associated fibroblast．TAF)是上述微生态环境中最主要的宿主细胞之一，它通过直接的细胞一细胞接触、可溶性因子的分泌和对细胞外基质的修饰对该体系的平衡起着重要的调控作用，因而有可能成为抗肿瘤治疗的新靶点。
结论
近年来肿瘤的发病率急剧上升，己占人类死因的第2位。随着各种新靶点及新机制的发现，已取得了一定的进步。目前分子靶向治疗已不再是一个新名词。最近几年，新型分子靶向药物在临床实践中已取得了显著疗效．表明了其理论的正确性、可行性，从而把肿瘤治疗推向一个新阶段。分子靶向治疗是现在肿瘤治疗领域的突破性和革命性的发展，代表了肿瘤生物治疗目前的最新的发展方向。随着对肿瘤疾病的不断研究。对肿瘤的认识也将更加的深入，对肿瘤的防治、治疗药物和治疗新技术也将不断出现，人类攻克癌症是必然的。
参考文献
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