血友病
血友病
血友病是一组遗传性凝血因子缺乏症由单个凝血因子缺乏所致的出血性疾病，较少见。在儿童期即有过度出血的表现：即使严重鼻衄、肌肉或关节出血或大瘀血斑。疾病的严重而且程度与所缺乏的凝血因子血浆水平成正比。绝大部分患者为男性。
正常的血液凝结是血液中血小板，与部分血浆蛋白共同作用的结果。这些与凝血功能相关的血浆蛋白，即是凝血因子。由于凝血因子在血液凝固过程中，具有加速以及加强反应的效果，缺乏凝血因子的协助，就可能发生凝血功能异常，导致出血时间延长。血友病患者的凝血因子比正常人要少，因此血管破裂后，血液不容易凝固，导致出血难止。
按照患者所缺乏的凝血因子类型，可将最常见的血友病分为甲型、乙型、丙型或是A型、B型、C型（甲型=A型、乙型=B型、丙型=C型）。缺乏其他凝血因子的血友病，则无特殊分类，以缺乏的凝血因子来确认。
[1]
[2]
甲型和乙型血友病均为X染色体隐性遗传。女性一般不发病，但可以携带致病基因。携带致病基因的女性与正常男性的后代中，男性有50%的概率发病，女性有50%的概率携带致病基因。患病男性与正常女性的后代中，男性全部正常，女性全部携带致病基因。因此，这两种血友病表现为隔代遗传。但患病男性与携带致病基因女性的后代，有可能为患病女性，不过由于女性有月经，所以一般来说患病女性青春期后的存活率很低。
丙型血友病为体染色体（即常染色体）不全隐性遗传。
1万人中大约会有1名甲型血友病患者，3.5万人中大约会有1名乙型血友病患者，而丙型血友病患者则很罕见。
出血是本病的主要临床表现患者终身有自发的/轻微损伤/手术后长时间的出血倾向，重型可在出生后既发病，轻者发病稍晚。< br />由于皮下组织、齿龈、舌口腔粘膜等部位易于受伤，故为出血多发部位。幼儿多见于额部碰撞后出血/血肿但皮肤、粘膜出血并非是本病的特点。
是血友病A患者常见的临床表现常发生在创伤/行走过久/运动之后引起滑膜出血，多见于膝关节，其次为踝髋、肘、肩腕关节等处。
关节出血可以分为三期：
1、急性期：关节腔内及关节周围组织出血导致关节局部发热、红肿、疼痛继之肌肉痉挛、活动受限，关节多处于屈曲位置。
2、全关节炎期：多数病例因反复出血以致血液不能完全吸收，白细胞释放的酶以及血液中其他成分刺激关节组织，形成慢性炎症滑膜增厚。
3、后期：关节纤维化/关节强硬畸形、肌肉萎缩、骨质破坏关节挛缩导致功能丧失。膝关节反复出血，常引起膝屈曲外翻、腓骨半脱位，形成特征性的血友病步伐。[3]
在重型血友病A常有发生，多在创伤/肌肉活动过久后发生，多见于用力的肌群。
重型血友病 A 患者可出现镜下血尿或肉眼血尿多无疼痛感，亦无外伤史。但若有输尿管血块形成则有肾绞痛的症状。
血友病性血囊肿，可以发生在任何部位多见于大腿、骨盆、小腿足、手臂与手，也有时发生于眼。
各种不同程度的创伤小手术都可以引起持久而缓慢的渗血或出血。
1、消化道出血可表现为呕血黑便、血便或腹痛，多数患者存在原发病灶如胃十二指肠溃疡；
2、咯血多与肺结核、支扩等原发病灶有关；
3、鼻衄、舌下血肿通常是血友病A患者口腔内损伤所致，舌下血肿可致舌移位若血肿向颈部发展，常致呼吸困难；
4、颅内出血常是血友病患者的死因。[2]
1、血友病凝血因子抗体
血友病患者在治疗过程中，由于反复大量输注抗体，很有可能出现凝血因子抗体，这些抗体可以中和凝血因子，使子失去凝血作用。以血友病A患者为例，几乎所有重型血友病A患者患者在接受Ⅷ因子治疗后，都会产生针对Ⅷ因子的抑制性IgG抗体，即Ⅷ因子抗体。凝血因子抗体是血友病最严重的并发症状之一，严重影响血友病的治疗效果。
2、艾滋病
由于患者常用的血浆制品质量问题等原因，血友病患者还有感染艾滋病的风险，据统计，在1978-1985年间，约90%重型血友病A感染艾滋病，艾滋病成为血友病死亡的主要原因。
3、肝炎
和艾滋病一样，肝炎也是因为血浆制品质量问题导致的，血友病
患者发生肝癌的概率比一般人群高出30倍，肝功能衰竭已成为血友病患者死亡的不可忽视的原因之一。
4、血友病性关节炎
血友病性关节炎是由于患者关节部位反复出血，淤血难以消散等原因导致炎性刺激而引起的。几乎所有的血友病患者都有关节出血的症状，严重的血友病性关节炎会导致关节费用甚至畸形，是血友病患者致残的主要原因。
5、其他并发症
口腔底部、咽后壁喉及颈部出血可致呼吸困难甚至窒息。深部组织内血肿可压迫附近血管引起组织坏死，压迫神经可出现肢体或局部疼痛、麻木及肌肉萎缩，压迫血管可致相应供血部位缺血性坏死或淤血、水肿。
根据病史、家族史和实验室检查典型病例诊断并不困难。FⅨ：C 测定具有诊断意义。一些轻型病例或亚临床型病例由于无明显出血病史容易漏诊，常在外伤、拔牙和手术后出现异常出血而得到诊断。
1、多为男性患者(女性纯合子极少见)，有或无家族史有家族史者符合x性联隐性遗传规律；
2、关节肌肉、深部组织出血，有或无活动过久、用力创伤或手术后异常出血史，严重者可见关节畸形；
3、实验室检查结果阳性。[2]
/>确定致病基因；用于携带者检出和产前诊断；并可预测抑制物的产生。1、直接基因诊断：采用分子生物学方法(PCR，DGGE，SSCP，DNA测序等)直接测定致病基因的缺陷。FVIII 22内含子倒位分析可作为重型HA的筛选试验，也是目前唯一用于临床诊断的直接基因检测方法。FVIII 22内含子倒位和其它一些基因突变常伴有抑制物发生，因此有助于预测抑制物的产生。
2、间接基因诊断：利用致病基因内外的限制性片段长度多态性（RFLP）作为特异分子遗传标志物，通过家系成员间的连锁关系确定血友病基因的遗传情况，进行DNA多态性分析的遗传学诊断(RFLP，VNTR，STR等方法)，可使诊断率达99%。RFLP 分析的局限性：必须具有先证者的标本；母亲系该多态位点的杂合子，联合多个RFLP才可诊断。
3、产前诊断：对高危胎儿可在妊9-12周通过绒毛膜活检；妊12-16周进行羊水穿刺，近来还可在胚胎植入前通过早期胚胎（8个细胞时）获取胎儿DNA，通过DNA基因型和遗传表型确定胎儿性别，以及进一步判断是否为血友病或携带者。妊18-20周可在胎儿镜下取脐静脉血，测定FVIII:C和FVIII:Ag。上述方法都存在流产的危险（约0.5%-1%）, 需在妇产科医生的指导与配合下进行。利用流式细胞术（FACS）测定母体静脉血中的胎儿特异性
单克隆抗体以确定胎儿性别，提供了早期，无创性产前诊断的方法。[2]
诊断血友病甲所用的筛选试验同样适用于血友病乙。PTT 延长，PT和TT 正常。血清能纠正延长的PTT 时间，但硫酸钡(或氢氧化铝凝胶)吸附血浆不能纠正。Biggs TGT 可以明确FⅨ缺乏。少数FⅨ：C 水平在35%以上的病例PTT延长可能不明显甚至正常，Biggs TGT 仍可能异常，而FⅨ：C 测定具有诊断意义。一期法FⅨ：C 测定需用无FⅨ的血浆作基质血浆。FⅨ：Ag 测定对血友病乙进一步分型时具有价值，FⅨ：Ag 正常或略降低，而FⅨ：C 显著降低者称为交叉反应物质阳性型(CRM+)，可能是血友病乙的变异型。PT 在绝大多数血友病乙病例中正常，但偶尔有延长者。变异型血友病乙Bm 用牛脑凝血活酶作PT 试验时PPT 延长，由于用兔脑来源的凝血活酶作PT 试验可以漏诊血友病乙Bm 变异型。
1、血象：一般无贫血，白细胞、血小板计数正常。
2、凝血检查：出血时间正常;凝血时间延长;凝血酶原时间(PT)正常;活化部分凝血活酶时间(APTT)延长，能被正常新鲜血浆或硫酸钡吸附血浆纠正者为血友病甲(A);能被正常血清纠正，但不被硫酸钡吸附血浆纠正者为血友病乙(B)
3、凝血因子活性测定：因子VIII促凝活性(VIII：C)测定明显减少(血友病甲，分型：重型<1%，中型2%～5%轻型6%～25%，
亚临床型26%～49%);因子IX促凝活性(IX：C)测定减少(血友病乙)。[2]
根据病情、临床表现、症状、体征选择做B超、心电图、X 线、CT、MRI、血尿便常规肝肾功能及生化全项检查。[4]
血友病主要是止血治疗：
1. 可用明胶海绵、凝血酶、肾上腺素等局部止血；如发生关节出血，应固定患肢。忌服阿斯匹林等影响凝血药物。
2. 替代疗法包括输血浆、冷沉淀物、因子Ⅷ、Ⅸ浓缩剂及凝酶原复合物等；
3. 1-脱氨基8-D-精氨酸加压素静脉滴注，对血友病A有效；
4. 其他治疗如6-氨基己酸、糖皮质激素、女性避孕药、花生衣制剂等可选用；
5. 本病患者尽可能避免各种手术。关节严重畸形，影响正常活动者，在严格替代治疗情况下，可行矫形手术。
1、避免对患者进行肌内注射。
2、因本病属一种遗传性疾病，故要使患者本人及家属懂得优生优育的道理。若产前羊膜穿刺确诊为血友病应终止妊娠，以减少血友病的出生率。
3、注意心境平和：因精神刺激可诱发出血。
4、一旦由外伤或其他原因引起出血，要及时处置，这样引起的并发症后遗症都较轻。
5、若需手术，必须在手术前按血浆Ⅷ：C水平及手术大小、部
位把Ⅷ因子提到替代治疗效果。
6、禁服使血小板聚集受抑制的药物，如阿司匹林、保泰松潘生丁和前列腺素E等。
预后取决于出血严重性和是否进行替代治疗，治疗并发症如肝炎或同种抗体存在影响患者的预后。一般而言，有替代治疗保证的患者可达到正常人相同的寿命。
血友病乙与血友病甲一样要面临反复出血带来各种并发症。除关节变形外，慢性活动性肝炎、慢性迁延性肝炎，1985 年以前，在血友病患者中十分常见。在美国约有50%的年龄较大的血友病乙患者HIV阳性，但是，在1985 年以后开始接受治疗的血友病乙患者可能具有与正常人相同的预期寿命。重型血友病乙患者可能在多次输注后产生抑制物，从而使治疗的难度大为加大。2%～6%重型血友病乙患者产生针对FⅨ的抗体，这些抗体多数属于IgG4 和kappa 轻链亚型。产生抗体的患者多是由于突变造成循环中无FⅨ存在，但是，也有例外情况。[4]
建立遗传咨询，严格婚前检查，加强产前诊断，从而减少血友病患儿的出生。
[4]
100年首次以文字形式记载一种出血疾病，作者是一位族长拉比·朱达，内容是：如果哥哥因为包皮切除而死亡，则其兄弟可
免于这种手术。（男婴的包皮环切是犹太教的一种宗教仪式。）1100年一位叫阿布卡斯的阿拉伯医生在一本医疗手册上记载，治疗男性出血不止的最好方法就是烫烙法。这是对血友病治疗的首次文字记录。莫赛·麦莫迪斯是一位埃及的医生兼犹太法典编著者。他把拉比·朱达禁止因为包皮切除术而死亡的男婴的弟弟再做同样手术的做法，进一步扩大到该妇女生的所有男婴，即使她接过两次婚。这就表明人们已经意识到血友病的遗传性。1793年德国人康斯布首次公开发表关于血友病的描述。
1803年美国医生约翰·康瑞德·奥托发表了一篇关于血友病的文章，该文章推动了其他医生对该病的研究和论文的发表。1823年德国人斯考雷恩首次使用血友病一词来说明出血问题。1828年，该词首次出现在斯考雷恩学生的一篇论文题目中，并从此专门用来指遗传性凝血障碍。公元1840年英国医生塞缪尔·雷恩首次对一名血友病男孩成功进行了术后输血。
1853年英国维多利亚女王的儿子莱尔庞德查明患有先天性血友病。而她的两个女儿则是血友病携带者，并把这种被称之为“皇家病”的血友病传播到欧洲和俄国的皇室家庭。
1904年俄国沙皇尼古拉二世的儿子阿利克斯患有严重的血友病。
1934年英国医生R·G·迈克法雷发现，拉塞尔的毒蛇液有助于血友病人止血。用于血友病治疗的商业药品“斯泰芬”（Stypen）不久后开始投产。该产品至今还在生产。
1936年血浆首次用于治疗血友病。
1937年美国医学家A·J·帕约克和F·H·L·泰勒发现静脉注射血浆蛋白可以缩短凝血时间。后来泰勒把这种提取物称之为抗血友病球蛋白。
1939年美国医生凯斯·布林霍斯证实，血友病患者的凝血因子有缺陷。后来他把它称之为抗血友病因子，现在叫第八因子。1944年美国的生物化学家爱德温·康恩发明了把血浆分离成各种不同成分的分离法。
1944年康恩和他的同事证实血液中有一种成分（康恩成分Ⅰ）具有抗血友病活性。同年，美国医生阿曼德·奎克用不同方法得出了同样的结论。
1952年在旧金山，纽约和牛津的研究人员发现了一种新型血友病，即现在知道的Ⅸ因子缺乏症。来自英国牛津的罗斯玛丽·比格斯把它称之为“克里斯病”，取名自第一位病人史迪芬·克里斯。
1955年美国医生罗伯特·兰格戴尔，罗伯特·沃格纳，凯斯·布林霍斯发明了Ⅷ因子静脉注射法。这是治疗血友病的第一种有效疗法。
1957-1958年人血Ⅷ因子在英国，法国，瑞典相继问世。1958年瑞典医生英格·玛丽·尼尔森开始对重型血友病甲型患者进行了预防治疗。定期的预防性治疗直到20世纪70年代初期才开始实行。
1961年首次试验浓缩八因子。
1964年美国的研究人员朱迪·保罗发表论文说，慢慢地冷冻和融化血浆会产生一种Ⅷ因子中富含的副产品。这种提纯的固体八因子使血友病的治疗发生了革命性变化。
20世纪60年代中期髋关节和膝关节的整体置换手术在英国首创。
1968年首支浓缩八因子制剂问世。
1977年意大利人皮尔·曼尼奇证明，精氨酸加压素（DDA VP）可以提高八因子和vW因子在血液中的水平。
1982年首次报道血友病患者感染艾滋病。
1984年美国疾病控制与预防中心首次对血制品进行高温处理。该项试验表明高温可以杀灭HIV病毒。对八因子基因进行检测和复制。
1985年经过病毒灭活的因子浓制剂问世。HIV抗体的检测方法问世。
1992年首支重组八因子产品问世。
1997年首支合成的九因子产品问世。
1998年基因疗法开始临床试验。[4]
2011年英国用基因疗法治疗乙型血友病取得初步成功。[5]
血友病专题分析报告
血友病专题分析报告
前言血友病是一种罕见的疾病，其治疗方案在过去50年几乎没有改变。然而，近十年来，在治疗血友病的选择上出现了爆炸式的创新，2017年11月罗氏研发的双抗Emicizumab获得FDA批准上市，成为全球首个治疗甲型血友病的非因子类药品，不仅满足了体内有抑制物产生患者的治疗需求，而且给药频次降至每周一次，大大提升了患者的依从性。此外，在研的新途径疗法正如雨后春笋般不断涌出，呈现未有之变局，如Anti-TFPI、Anti-ATIII siRNA、Anti-APC、基因疗法等多个新治疗途径的药品处于临床后期，未来上市后有望解决现有临床治疗的痛点，让血友病患者有了更多的治疗选择，大幅提升临床上对血友病患者的护理标准。 目前，全球血友病用药市场近百亿美元，近年来伴随着新型医疗法的不断涌出，有望解决临床上大量的未满足需求，未来市场潜力较大，因此受到了资本的追捧，并购事件不断，例如2018年1月赛诺菲以116亿美元对价收购专注于血友病和其他罕见血液疾病疗法的生物制药公司Bioverativ，这笔交易使其获得了两种血友病药物，分别是用于A型血友病的Eloctate和用于B型血友病的Alprolix，以及有望大幅延长FⅧ半衰期的在研品种BIVV001 (rFVIIIFc-VWF-XTEN)；2018年5月武田制药以460亿英镑（约620亿美元）的价格收购全球血友病用药龙头Shire；2019年2月罗氏公告拟以43亿美元现金收购Spark Therapeutics基因疗法公司，目前仍处于监管审查中，交易尚未完成。反观国内，由于医疗保障和药品供应等原因，我国凝血因子人均用量较全球水平差距较大，且用药习惯较为落后，根据WFH估算我国采取预防性治疗的患者比例较低，18岁以下患者采用预防用药的比例仅为3%，成年人采用预防性用药的比例仅为1%，临床上存在着较大的未满足需求。伴随着国内采浆量
《血友病治疗中国指南(2020年版)》要点
《血友病治疗中国指南（2020年版）》要点 血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，可分为血友病A和血友病B两种。前者为凝血因子（F）缺乏，后者为凝血因子（F）缺乏，分别由相应的凝血因子基因突变所致。近两年来，各种长效凝血因子产品和非因子类产品相继问世，部分产品已经在我国上市。因此，有必要对于过去的共识/指南进行更新。 一、治疗原则 血友病患者应该在血友病中心接受综合关怀团队的诊疗与随访。急性出血时应及早到附近的专业医疗机构接受治疗或者在家庭进行自我注射。早期治疗可以减少疼痛、功能障碍以及远期残疾，并显著减少因并发症导致的住院。家庭治疗必须由血友病中心的专业人员密切监管，且只有在患者及其家属得到充分的教育和培训后才能开始进行。 血友病患者应避免肌肉注射和外伤。原则上禁服阿斯匹林或其他非甾体类解热镇痛药以及所有可能影响血小板功能的药物。若有出血应及时给予足量的替代治疗，进行手术或者其他创伤性操作时，应进行充分的替代治疗。二、替代治疗的药物选择和给药方法 血友病A的替代治疗首选基因重组F制剂或病毒灭活的血源性F制剂，无上述条件时可选用冷沉淀或新鲜冰冻血浆等。每输注1IU/kg体重的F可使体内F活性（FC）提高2％。F在体内的半衰期约8～12h，要使体内F保持在一定水平需每8～12h输注1次。 血友病B的替代治疗首选基因重组F制剂或病毒灭活的血源性凝血酶原复合
物（PCC），无上述条件时可选用新鲜冰冻血浆等。每输注1IU/kg体重的F 可使体内F活性（FC）提高1％，F在体内的半衰期约为 18～24h，要使体内 F保持在一定水平需每天输注1次。 三、替代治疗的实施 （一）按需治疗和围手术期替代治疗 按需治疗是指有明显出血时给予的替代治疗，目的在于及时止血。及时充分的按需治疗不仅可以及时止血止痛，更可阻止危及生命的严重出血的发展。围手术期替代治疗是指手术前、手术中和手术后进行的替代治疗，目的在于保证血友病患者手术的顺利实施和手术后的顺利康复。具体替代治疗方案见表1和表2。 （二）预防治疗 预防治疗是指为了防止出血而定期给予的规律性替代治疗，是以维持正常关节和肌肉功能为目标的治疗，通常分为以下三种： （1）初级预防治疗： （2）次级预防治疗： （3）三级预防治疗： 我们建议在发生第一次关节出血或者严重肌肉出血或颅内出血或其他危及生命的出血即应开始预防治疗关于预防治疗，国际上没有统一的标准方案。最低剂量为英国1976年在血友病A中使用12IU/kg，每周1次。 基于我国实际情况，目前仍普遍采用的是以下低剂量方案：血友病A：F制剂10IU/kg体重每周2～3次；血友病 B：F制剂 20IU/kg 体重每周1 次。非因子类产品的上市彻底改变了血友病 A 替代治疗模式。
血友病
血友病 血友病是一组遗传性凝血因子缺乏症由单个凝血因子缺乏所致的出血性疾病，较少见。在儿童期即有过度出血的表现：即使严重鼻衄、肌肉或关节出血或大瘀血斑。疾病的严重而且程度与所缺乏的凝血因子血浆水平成正比。绝大部分患者为男性。 正常的血液凝结是血液中血小板，与部分血浆蛋白共同作用的结果。这些与凝血功能相关的血浆蛋白，即是凝血因子。由于凝血因子在血液凝固过程中，具有加速以及加强反应的效果，缺乏凝血因子的协助，就可能发生凝血功能异常，导致出血时间延长。血友病患者的凝血因子比正常人要少，因此血管破裂后，血液不容易凝固，导致出血难止。 按照患者所缺乏的凝血因子类型，可将最常见的血友病分为甲型、乙型、丙型或是A型、B型、C型（甲型=A型、乙型=B型、丙型=C型）。缺乏其他凝血因子的血友病，则无特殊分类，以缺乏的凝血因子来确认。 [1] [2]
甲型和乙型血友病均为X染色体隐性遗传。女性一般不发病，但可以携带致病基因。携带致病基因的女性与正常男性的后代中，男性有50%的概率发病，女性有50%的概率携带致病基因。患病男性与正常女性的后代中，男性全部正常，女性全部携带致病基因。因此，这两种血友病表现为隔代遗传。但患病男性与携带致病基因女性的后代，有可能为患病女性，不过由于女性有月经，所以一般来说患病女性青春期后的存活率很低。 丙型血友病为体染色体（即常染色体）不全隐性遗传。 1万人中大约会有1名甲型血友病患者，3.5万人中大约会有1名乙型血友病患者，而丙型血友病患者则很罕见。 出血是本病的主要临床表现患者终身有自发的/轻微损伤/手术后长时间的出血倾向，重型可在出生后既发病，轻者发病稍晚。< br />由于皮下组织、齿龈、舌口腔粘膜等部位易于受伤，故为出血多发部位。幼儿多见于额部碰撞后出血/血肿但皮肤、粘膜出血并非是本病的特点。
血友病
1 血液病的分子生物学检查及其应用 血液分子生物学检验技术主要包括PCR技术、DNA测序技术、限制性片段长度多态性（RFLP）、转基因技术及基因芯片（DNA-chip）技术等分子生物学技术。目前，这些技术在血液学检验领域已得到广泛应用，如应用于血液病基因分析、基因诊断、白血病分型、指导治疗、判断预后和微小留病检测等方面。随着分子生物学技术的进一步发展，血液病的基因表达和治疗、细胞之间和细胞内的信号传导、特异的血液病基因或融合基因的检测及应用将成为当代血液分子生物学检验的主要内容和方向。本节将介绍几种常用的血液分子生物学技术。 一、核酸分子杂交技术 （—）Southern印迹杂交 Southern印迹杂交（Southern blot hybridition）是一种常用的分析DNA结构的核酸分子杂交技术。其原理是将待测的基因组DNA经限制性核酸内切酶消化后，琼脂糖凝胶电泳分离DNA片段，凝胶经碱处理使DNA变性，再将其从凝胶中印迹到硝酸纤维素滤膜或尼龙膜上，以放射性或非放射性标记的DNA探针与固相支持体上的DNA杂交，根据探针的标记特性用相应方法显示杂交条带，对待测DNA进行分析。 （二）Northern印迹杂交 Northerm印迹杂交（Northern blot hybridition）和Southern印迹杂交的过程基本相同，区别在于靶核酸是RNA而不是DNA。待测RNA经变性及琼脂糖电泳分离后，按大小不同而相互分开，随后将其转移至硝酸纤维素滤膜或尼龙膜上，然后用DNA或RNA探针杂交，按探针的标记特性对杂交信号进行检测，对待测RNA进行分析。 （三）核酸原位杂交 以放射性或非放射性标记的DNA或RNA探针在组织、细胞及染色体上与其相关的核酸序列杂交，简称原位杂交（in situ hybridition）。原位杂交的原理是应用核酸探针与组织或细胞中的核酸按碱基配对原则进行特异性结合形成杂交体，然后应用组织化学或免疫组织化学方法，在显微镜下进行细胞内定位或基因表达的检测技术。此项技术是在保持细胞，甚至单个染色体形态的情况下完成的，因此通常用于检测染色体的异常改变、肿瘤致病基因和肿瘤微小留病的检测等。 二、聚合酶链反应 聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）技术于1985年由美国Mullis等建立。PCR技术使体外扩增核酸片段成为可能，使人们能够在几小时内从试管中获得大量特异核酸片段。由于核酸是生物体储存和传递遗传信息的载体，因此能够迅速获得大量特异核酸片段的PCR技术给生科学各个领域的研究手段带来了革性的变化。该技术已经与DNA克隆、DNA 重组和DNA测序等技术一样成为血液分子生物学一项不可缺少的工具。PCR技术的重要性在于能在体外快速、高效地从复杂DNA中特异地扩增目标DNA。其主要优点是：①快速简便，设备要求低，一般扩增几小时即可完成。②高度敏感，样本量极小，甚至能用单个细胞进行基因分析，大大提高了基因诊断的灵敏度和准确性。③样品适应范围广。④PCR产物的分析主要采用凝胶电泳的方法，大大推动了非放射性基因诊断技术的发展，便于推广。 （一）PCR技术的原理和反应过程 PCR是一种在试管中进行的DNA复制反应，基本原理与细胞内DNA的复制相似。是一种模拟
儿童血友病诊疗规范(2019年版)
附件3 儿童血友病诊疗规范 （2019年版） 一、概述 血友病（Hemophilia）是一组遗传性出血性疾病，呈X 染色体连锁隐性遗传。临床上主要分为血友病A（凝血因子Ⅷ缺乏症）和血友病B（凝血因子Ⅸ缺乏症）两型。临床表现以关节、肌肉、内脏和深部组织自发性或轻微外伤后出血难止，常在儿童期起病，反复关节出血导致患儿逐渐出现关节活动障碍而残疾。男性人群中，血友病A的发病率约为1/5 000，血友病B的发病率约为1/25000。所有血友病患者中，血友病A占80%～85%，血友病B占15%～20%。女性血友病患者极其罕见。由于经济等各方面原因，血友病的患病率在不同国家甚至同一国家的不同时期都存在很大的差异。我国1986～1989年期间在全国24个省的37个地区进行的调查结果显示，我国血友病的患病率为2.73/10万人口。 因此，对血友病的早期识别和诊断，以及积极、合理的治疗十分重要。确诊血友病的患儿，通过合理的、正确的预防治疗，可以避免出血以及出血造成的骨关节病及残疾等并发症，能够保护儿童身心的健康成长。 二、适用范围
经临床症状、家族遗传病史、实验室检测等检查确诊的儿童血友病。不包括获得性血友病。 三、诊断 （一）临床表现 血友病患儿可以发生任何部位的出血，但多数出血集中在关节、肌肉；其他部位也可有皮肤、黏膜出血，如瘀斑、鼻衄、口腔出血、消化道出血、泌尿道出血等；严重危及生命的出血，如内脏出血、颅内出血等。重型患儿出血表现明显，且常在没有明显外伤诱因时自发性出血、而轻型患儿仅表现为外伤或手术后的出血倾向。 由于凝血因子Ⅷ和Ⅸ在内源性凝血途径中具有重要的作用，血友病患儿的出血常呈现血液缓慢渗出表现，其出血损伤程度与出血量相关，而出血量又与出血持续时间相关，因此，早期判断和及时止血处理非常重要。 如发现患儿有异常的瘀斑增多、粘膜出血、手术或外伤后的过度出血、延迟出血、不寻常的血肿、无确定病因的关节肿痛等，即要考虑出血性疾病的可能，尤其是血友病。可疑患者需追问家族史，进行有关实验室检查予以确诊。 （二）实验室检查 1.筛选试验：疑为出血性疾病的患儿需做以下筛选试验。包括：血常规和血涂片（血小板计数和形态），首先排除血小板异常导致的出血；凝血谱[凝血酶原时间（PT）、活化的部分凝血活酶时间（APPT）、凝血酶时间（TT）和/或纤
甲型血友病的研究与诊断
甲型血友病的研究与诊断 摘要：A型血友病又称甲型血友病，是一种由于血液中凝血因子Ⅷ的缺乏而导致患者产生严重凝血障碍的遗传性出血性疾病，是常见的X连锁隐性遗传性出血疾病，是血友病众多类型之一。本文将甲型血友病的基因突变情况，常规诊断方法以及最新诊断进展进行了专门的阐述和介绍，并对将来治愈此种病症的展望做了一些科学的探讨。 关键词：甲型血友病；发病机制；诊断方法；诊断进展；治疗 血友病是一种由于血液中某些凝血因子的缺乏而导致患者产生严重凝血障 碍的遗传性出血性疾病，男女均可发病，但绝大部分患者为男性。血友病类型包括甲型血友病(A）、乙型血友病（B）、丙型血友病（因子XI缺乏症）及VWF因子缺乏的血管性假血友病四种类型。而甲型血友病是最常见的遗传性出血疾病，约占先天性出血性疾病的85％，在男性中的发病率高达1/5000—10000[1]。患者常出现自发性或处伤性出血不止，重者致残，严重威胁患者生命，给家庭和社会带来沉重的负担，目前对本病尚无有效根治方法[2]。因此研究此种血友病的发病机制、诊断治疗方法，对该病的治疗及降低其发病率有着重要的社会意义。 1、甲型血友病的基因突变情况 1.1 发病机制 甲型血友病是由于凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏所致,其基因定位于Xq28,基因跨度超过186kb，由26个外显子(占9kb)及25个内含子(占177kb)组成，编码2351个氨基酸[3]。已发现约300多种基因突变，基因型与表型密切相关。点突变，小的基因缺失引起轻度FⅧ缺乏。终止密码子，大的基因缺失，插入，移位，无义突变往往引起严重的FⅧ缺乏和临床表型[4]。研究表明，凝血因子Ⅷ基因第1号内含子倒位、第22号内含子倒位是导致重型血友病A的常见原因，已引起了各国科学家对该倒位的关注，这是近些年来研究血友病A发病机制中的重要进展[5]。 1.2临床症状 甲型血友病以出血倾向为其主要表现，其特点是延迟、持久的、缓慢的渗血，急性大出血甚为少见。出血诱因常为轻度外伤，小手术（包括拨牙等）及注射等。手术后延迟性出血甚至可危及生命。以皮肤、黏膜和肌肉出血为最常见，关节腔出血次之，内脏出血少见，但发生后较为严重。 2、诊断方法 2.1 直接基因诊断 直接基因诊断就是采用分子生物学方法直接检测FⅧ致病基因的缺陷。包括直接测序（DS）、单链构象多态性(SSCP)、变性梯度凝胶电泳(DGGE)、变性高效液相色谱(DHPLC)、长距离PCR(LD—PCR)。 2.2 间接基因诊断 约70％一80％血友病A的FⅧ基因突变呈高度异质性，完全靠直接基因诊断查找其基因突变，工作量大。间接诊断利用致病基因内外的限制性片段长度多态性(RFLP)作为特异分子遗传标志物，通过家系成员间的连锁关系确定血友病基因的
【最新】世界血友病日活动总结范文
【最新】世界血友病日活动总结范文 _年4月_日是第28个世界血友病日 ,中国民主建国会北京市委员会.朝阳区政协.中国妇女发展基金会.中国儿童少年基金会.中华少年儿童慈善救助基金会.北京血友之家罕见病关爱中心.FESCO北京外企人力资源服务有限公司. 有爱有未来外企志愿行动.BTV>.BTV北京京视体育发展有限责任公司.新浪微公益.优酷公益联合发起了 _年世界血友病日系列活动. 4月6日,在全国血友病协作组及拜耳医药保健有限公司的支持下, _年世界血友病日系列活动发布会暨_世界血友病日_公益话题传播启动仪式在北京成功举办,来自卫计委的领导.全国血友病协作组专家阮长耿教授.赵永强教授.杨仁池教授.李晓静教授以及北京血友之家罕见病关爱中心理事长关涛等众多权威医疗专家出席了活动. 血友病是一种遗传性凝血障碍性疾病,是因人体部分或全部缺乏某种凝血因子导致的出血性疾病.血友病最常见的表现是出血,如果得不到及时治疗,患者可能出现关节畸形并导致残疾.而发生在关键部位的出血,如颅内出血.喉部出血.内脏出血等还可能直接危及患者生命. 为了让血友病患者能够得到及时诊断和治疗,在发布会上,活动主办方宣布全面启动HTC中心公益筛查项目,旨在为疑似新血友病患者提供免费的凝血因子检测服务,确诊是否患有血友病;同时为已确诊的血友病患者提供免费的病毒筛查以及关节检测及评估服务,以便提前采取治疗措施.项目将会覆盖全国共43家血友病诊疗中心,可惠及血友病患者超过6,000人次. 为促进血友病医疗水平的发展,发布会现场还举办了专家讲座,众多权威专家进行了面对面交流.苏州大学附属第一医院阮长耿教授在会议中强调: 目前国内血友病患者的诊疗率低.致残率高,主要的原因是对血友病缺乏认识,很多患者错过了早期诊断和治疗的机会;另外,血友病相对少见,很多临床医生对该病缺乏相应的认识,容易造成误诊和漏诊. 中国医学科学院血液学研究所杨仁池教授补充强调: 血友病患者需要跨学科的专业医护队伍提供全面.综合的医疗服务和疾病管理,而很多医院是无法实现的,这也是血友病诊疗困难的主要原因.另外,血友病需要终身治疗,医疗费用高,导致很多患者无法得到充分治疗. 北京血友之家罕见病关爱中心理事长关涛也是一位血友病患者,长期致力于
血友病护理常规
血友病护理常规 【一般概念】是一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，包括①血友病甲，即因子Ⅷ（抗血友病球蛋白，AHG）缺乏症；②血友病乙，即因子Ⅸ（血浆凝血活酶成分，PTC）缺乏症，或称Christmas病；③血友病丙，即因子Ⅺ（血浆凝血活酶前质，PTA）缺乏症。发病率约为5/10～10/10万，以血友病甲最为常见（约占75%）。其共同特点为终身在轻微损伤后发生长时间的出血。 【病因和发病机制】 血友病甲、乙为X连锁隐性遗传，由女性传递，男性发病。多数有家族史，约30%病例无肯定的家族史，可能是由于基因突变或家族中轻型病例未被发现。血友病丙为常染色体显性或不完全隐性遗传，两性均可发病，双亲均可传递，是一种罕见的血友病。 因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ缺乏，使凝血过程第一阶段中的凝血活酶生成减少，引起血液凝固障碍，导致出血倾向。 【临床表现】 本组疾病的主要表现为出血症状，终生有轻微损伤或小手术后长时间出血的倾向。 血友病甲和乙大多在2岁时发病，重型者新生儿期即发病。发病后即终生易出血，出血程度重，且与血浆因子Ⅷ、Ⅸ的活性水平相关。常有皮肤瘀斑，粘膜出血，皮下及肌肉血肿，关节腔出血、积血。也可见消化道、泌尿道等内脏出血。颅内出血少见，但常危及生命。 关节出血以膝、踝关节最常受累，且在同一部位反复发生。急性期关节肿胀、疼痛、活动受限。初发者血肿可于数日或数周内完全吸收，疼痛消失，功能恢复。反复关节出血，血肿吸收不全，可致慢性关节炎，滑膜增厚、骨质破坏、关节纤维化，而致关节强直畸形、功能丧失。 血友病丙的出血症状一般较轻，与因子Ⅺ活性高低不相关，可无出血症状（杂合子患儿）。出血多发生于外伤或手术后。 血友病发病年龄越早，程度越重，预后越差，重症患儿多于5岁内死亡。随着年龄增大，逐渐知道保护自己，受伤机会减少，可使病情好转。 【治疗要点】 目前尚无根治疗法，关键是预防出血，止血和替代疗法。 1.止血 （1）尽快输注凝血因子：血友病甲应用Ⅷ因子浓缩制剂。无该制剂时可酌用冷沉淀物、新鲜血浆或新鲜冰冻血浆。血友病乙应用因子Ⅸ制剂、凝血酶原复合物，或酌用新鲜冰冻血浆。一般按1ml正常人血浆中含1U凝血因子计算，每输入1U/kg的因子Ⅷ、Ⅸ可分别提高其活性2%和1%。血友病甲、乙分别每12小时和24小时输注一次，次数、剂量依出血程度而定。 （2）止血药物应用：①1-脱氧-8-精氨酸加压素（DDAVP）缓慢静注,可提高血浆Ⅷ因子活性，并有抗利尿作用；因能激活纤容系统，需与6-氨基已酸或止血环酸联用。②达拉唑（danazol）和复方炔诺酮，有减少血友病甲患儿的出血作用。 （3）局部止血：压迫止血、加压包扎。 2.基因治疗血友病乙基因治疗已获成功。 3.预防出血养成安静的生活习惯，以减少或避免损伤出血；尽量避免肌内注射和手术，必须手术时应在术前、术中和术后补充所缺乏的凝血因子。 【常见护理诊断/问题】 1.潜在并发症出血。 2.组织完整性受损（impaired tissue integrity）与凝血因子缺乏致出血有关。 3.疼痛与关节腔出（积）血及皮下、肌肉血肿有关。
甲型血友病的研究现状及展望
甲型血友病的研究现状及展望 2009144564 09检验刘瑞雪 摘要：甲型血友病是血友病是一种由于血液中某些凝血因子，如凝血因子Ⅷ的缺乏而导致患者产生严重凝血障碍的遗传性出血性疾病，是常见的X连锁隐性遗传性出血疾病，血友病众多类型之一。 关键词：甲型血友病；遗传规律；发病机制；诊断方法；治疗方法。 血友病是一种由于血液中某些凝血因子的缺乏而导致患者产生严重凝血障碍的遗传性出血性疾病，男女均可发病，但绝大部分患者为男性。血友病类型包括甲型血友病 (A）、乙型血友病（B）、丙型血友病（因子XI缺乏症）及VWF因子缺乏的血管性假血友病四种类型。而甲型血友病是最常见的遗传性出血疾病，约占先天性出血性疾病的85％，在男性中的发病率高达1/5000—10000[1]患者常出现自发性或处伤性出血不止，重者致残，严重威胁患者生命，给家庭和社会带来沉重的负担，目前对本病尚无有效根治方法[2]。 甲型血友病的遗传规律 血友病的遗传规律可分为四种情况；<1>患病男性与正常女性所生男孩均为正常，而所生女孩均为携带者。<2>女性携带者与正常男性所生的男孩有50%机会为血友病患者，所生女孩则有50%机会成为致病基因携带者。<3>女性携带者和男性患者所生男孩有50%机会是血友病患者，所生女孩要么是致病基因携带者，要么就是血友病患者。<4>女性患者与男性患者所生男女均为患者。 发病机制 甲型血友病是由于凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏所致,其基因定位于Xq28,基因跨度超过186kb，由26个外显子(占9kb)及25个内含子(占177kb)组成，编码2351个氨基酸[3]。已发现约300多种基因突变，基因型与表型密切相关。点突变，小的基因缺失引起轻度FⅧ缺乏。终止密码子，大的基因缺失，插入，移位，无义突变往往引起严重的FⅧ缺乏和临床表型[4]。研究发现，在FⅧ基因内含子22中另有2个基因F8A和F8B。在这两个基因之间有一具有双向转录活性的CpG岛。F8A转录方向与FⅧ相反，F8B转录方向与FⅧ相同。在X染色体远端距F8A约500kb处另有2
血友病治疗
综合治疗的内容 血友病的综合治疗是血友病的最佳治疗，不仅包括血友病 的替代治疗(专业医生的治疗和家庭治疗)、药物治疗，还包括出血的预防、止血后的功能恢复锻炼、如何解决所遇到的诸如学习和就业等的一些特殊的社会问题。 4．1替代治疗仍然是目前血友病最有效的止血措施。4．1．1血友病A的替代治疗 (1)血浆冷沉淀：冷沉淀是从献血者全血分离的FFP制 备的，未经病毒灭活及FV!含量不稳定已被发达国家弃用，但仍为我国等发展中国家的部分患者使用，适用于无浓缩物条件的轻、中型血友病A患者。 (2)新鲜冰冻血浆：适合无浓缩条件时轻、中型血友病A 的治疗。重型血友病A患者、大出血患者或手术患者不能单纯应用新鲜冰冻治疗出血。 (3)中纯度凝血因子FW浓缩制剂：适用于中型或重型血 友病A患者。该制品的优点是经过病毒灭活，纯度高，便于存放。 (4)高纯度凝血因子FVl浓缩制剂：适用于重型血友病A。 该制剂的优点是改进溶解性，降低纤维蛋白原的同种凝集素，对患者很少有免疫作用，输血后病毒感染率大大降低。 (5)重组凝血因子Ⅷ浓缩制剂：该制品不受病毒污染，避 免了血液制品相关疾病(如HIV感染、输血后肝炎等)的发生，
安全性高，无明显毒副作用。国外研究显示，采用rFⅧ进行预防性治疗，可以预防严重血友病A患儿关节损伤，降低其关节和其他部位出血发生一o。 4．1．2血友病B的替代治疗 (1)血浆：一般不适用于血友病B，仅用于无浓缩物时。 (2)凝血酶原复合物浓缩剂(PCC)：是目前国内血友病B 万方数据·90· 替代治疗的主要制品，但PCC治疗血友病并不十分理想，因其含有多种其他凝血闪子，有增加发生血栓栓塞的危险。 (3)高纯度FⅨ制剂：国外目前广泛使用。许多研究证实， 高纯度FⅨ制刺疗效高，无病毒、血栓危险，无抑制物的血友病B患者，应首选纯化的FIX制品。 4．2药物辅助治疗 4．2．1 l-去氨基-8·D-精氨酸加压素(DDA VP) 是治疗轻型 血友病A出血的首选药物，町避免替代治疗所致相关疾病的 发生(如肝炎、HIV或抑制物产生)，但对血友病B无效。常见的副作用可引起水潴留、低钠血症‘10,11]。 4．2．2抗纤溶药物临床上常用的抗纤溶药物有氨基乙酸和 氨甲环酸等。此类药物对口腔、舌、扁桃体、咽喉部的出血及拔牙引起的出血有效，但对关节腔、深部肌肉和内脏出血疗效较差，血尿，肾功能不全出现时禁用。 4．2．3肾上腺皮质激素对减少出血，加速血肿吸收，减轻关
我国血友病人数10万左右 应及早进行按需治疗
我国血友病人数10万左右应及早进行按需治疗 11日，世界血友病日公益纪念活动相互支撑共建家园在京举办。会上，江苏省血液研究所所长阮长耿表示：按照血友病的发病率为5～10/10万估算，预计目前我国的血友病患者人数达10万左右，其中绝大部分患者因病致残。为了保护关节避免残疾，建议血友病患者及早进行按需治疗。据了解，血友病是一种遗传性凝血功能障碍导致的出血性疾病。其临床主要表现为关节、肌肉的创伤后或自发性出血。由于先天缺乏凝血因子，仅靠自身机能出血难以控制，严重情形下甚至有性命之忧。当面临关节出血时，患者通常会伴随一种出血预感，早期产生灼热感或针刺感，随后出现关节僵硬、疼痛、血肿;而这种血肿可能会引发组织坏死、外周神经病变、关节畸形等，致关节不能负重，最终导致正常活动受限制。阮长耿指出：通过静脉输注的方式进行凝血因子补充，使患者体内的凝血因子浓度达到正常人的水平从而实现止血。而且，一旦发生出血，患者必须早期及时补充足量凝血因子。此外，这种凝血因子替代治疗贵在坚持，无论患者接受按需治疗方案还是预防治疗方案，都必须严格认真坚持下去。若患者接受按需治疗，应当遵照医嘱尽早止血，越快止血对关节的损伤就越小。会上，北京协和医院血液内科主任医师赵永强说：血友病的治疗关键在于早期持续性的规范治疗，儿童期是血友病治疗的黄金时期，因此患者家属应在患儿幼年时期即向患者传递血友病早期治疗及护理的知识，保护好关节。血友病的治疗伴随终生，患者每年需承担很高的治疗费用，很多血友病患者因病致穷，不能做到尽早治疗，造成关节损伤，最终
导致不可逆转的严重后果。鉴于此，中华慈善总会联合拜耳医药保健有限公司，自2009年起，在全国各地陆续开展救助血友病儿童的活动，旨在为2至18周岁的中重度血友病患者提供援助，以减少关节损伤，避免残疾，提高其生命质量。本次活动旨在呼吁政府、慈善、企业、社会等多方力量共同参与，助力血友病患者规范治疗，帮助他们保护关节，提升生活质量。
英国王室血友病改变俄国历史2015
英国王室血友病改变俄国历史 最新研究发现，19世纪末20世纪初折磨英国女王维多利亚后代的“被诅咒的血”，可能是一种严重的b型血友病。科学家还通过dna检测确认，这一遗传病被传到了俄国末代沙皇的皇太子身上。这在某种程度上导致20世纪的俄国历史发生了根本性改观。 维多利亚女王是“传染源” 英国王室在19世纪末和20世纪初深受血友病的困扰，而这个病症的源头就是维多利亚女王。 维多利亚女王以将血友病带入欧洲王室而闻名，由于她的父系和母系祖先都没有血友病遗传史，因此科学家推测在维多利亚身上发生了基因突变而成为血友病基因携带者。维多利亚女王的儿女同欧洲各国王室进行联姻，将血友病传染给了欧洲许多王室家族。 美国《科学》杂志曾特别提到沙皇尼古拉二世的儿子阿列克谢皇太子，称正是英国王室将血友病遗传给了俄国罗曼诺夫家族，阿列克谢的血友病就是他的母亲———亚历山德拉？费奥多罗芙娜皇后遗传给他的，而亚历山德拉则是维多利亚女王的外孙女。 亚历山德拉皇后的哥哥以及舅舅都死于血友病，病源还经由维多利亚女王其他女儿传给了西班牙和普鲁士王室家族。王室家族血友病的扩散在君主立宪制国家未发生大的动荡，然而，在以专制着称的沙皇俄国，皇太子的血友病使20世纪俄国历史发生了翻天覆地的变化。 “神棍”用催眠术治疗血友病？ 据说，在亚历山德拉和俄国皇储尼古拉订婚时，德皇威廉二世异常开心，他认为这样可以把血友病的基因带入俄国皇室。婚后，亚历山德拉一连生下4个无法继承皇位的女儿。1904年8月，尼古拉二世唯一的儿子终于诞生，这个新生的幼儿阿列克谢马上被立为皇太子。然而，这份喜悦并没有维持多久，阿列克谢就被查出患有血友病。这种疾病在20世纪初被视为是致命的疾病，作为帝国唯一的法定继承人，这个消息被视为“国家机密”，严密封锁。 沙皇遍寻名医均无效果。1905年，沙皇宠臣推荐了拉斯普京。拉斯普京是一个很神秘且争议很大的人物，他凭着散播预言和施展“绝活”，逐渐在俄国上层享有“声誉”。不知怎么回事，尽管皇家御医预测皇太子活不长，但拉斯普京竟然使阿列克谢的病症大有缓解。阿列克谢每次病情发作，拉斯普京都能使皇太子的病情有所好转。 对于拉斯普京如何治疗阿列克谢皇太子，现今仍然争议不断，有人认为他擅长催眠术，使皇太子能暂时忘却痛苦。1912年，沙皇一家外出旅行时，阿列克谢病情突然恶化，甚至面临着死亡的危险。亚历山德拉皇后马上向远在西伯利亚的拉斯普京发出求救电报。拉斯普京的回复只有短短几行字：皇太子的病情正处在最糟糕的时刻，应该让医生们远离他，他会自行恢复。想不到的是，医生离开后，皇太子真的就逐渐恢复了。此后，沙皇一家更器重拉斯普京，这种依赖性使拉斯普京的政治权力极度膨胀，并最终将沙皇制度推向末路。 “罪恶的沙皇政权”代表 拉斯普京能够自由进出宫廷，他见面称尼古拉二世为“爸爸”、亚历山德拉皇后为“妈妈”，沙皇夫妇一点也不见怪。相反，尼古拉二世认为拉斯普京是“圣人”，亚历山德拉皇后则几乎完全听从他的摆布。沙皇一家人认为他是上帝派来的使者。渐渐地，沙皇俄国内政
血友病 简介 英国 皇室 近亲
什么是血友病 血友病是一种先天性血液凝固异常的出血疾病，原因是血液中缺乏某一种“凝血因子”。凝血因子是一群在血液中可以帮助血液凝固的蛋白质，主要有十三种。如果缺乏其中某一种凝血因子，血液就不容易凝固。 血友病患者受伤时出血的速度并不会比正常人快，但有血液不容易凝固的问题，皮肤表皮的小割伤，并不致于发生严重问题，但如果是深部割伤时，就可能会产生出血不止的情况。血友病不是一种传染性疾病，主要发生于男性，以目前医疗技术无法治愈，必须终生输注凝血因子治疗。 血友病依其缺乏凝血因子种类之不同，可分为： A型血友病：缺乏第八凝血因子。 B型血友病：缺乏第九凝血因子。 C型血友病：缺乏第十一凝血因子。 其中A型约占80％～85％，B型约占15％～20％，C型血友病患者较少见且症状轻微属于个体隐性遗传，男女均会出现症状。另外尚有后天性血友病患。 血友病依其血液中凝血因子浓度的高低可分为： 轻度：凝血因子浓度5％～30％之间 中度：凝血因子浓度1％～5％之间 重度：凝血因子浓度＜1％ 血友病的严重程度因人而异，轻度血友病患者只有在严重创伤或手术时才会有出血的问题。中度血友病患者较不常出血，也许一个月出血一次，出血通常是遭受创伤，也有部份患者可能自发性出血。重度血友病患者时常会发生肌肉或关节出血，他们可能每个礼拜出血一至二次，出血通常是自发性的，那表示没有任何明显的原因，但还是会发生出血。 附：血友病的历史 血友病“Hemophilia”，源自希腊字，原意是“love of blood; 喜爱血液”并不是好的名词。根据Brinkhouse的考据，Hemophilia这名词于1828年为Schonlein的学生Hopf首先使用，但是Hemorrhaephilia，“The love of hemorrhage; 爱出血病”才是正确的用词。在1832～1854年之间，两词似可通用，也可能前者是后者的省略字。现代看来“Hemophilia;血友病”的用词是将错就错，
血友病患儿的护理和家庭防护健康教育
血友病患儿的护理和家庭防护健康教育 【摘要】总结血友病患儿的护理经验，通过家庭防护健康教育使患儿及其家人掌握一定的血友病护理知识，开展家庭自我护理，有助于患儿避免或减少出血，减轻痛苦，降低致残率，改善患儿的生活质量。 【关键词】血友病患儿护理家庭防护 中图分类号：r473 文献标识码：b 文章编号：1005-0515（2012）1-177-02 血友病是一组遗传性凝血因子缺乏而致凝血功能障碍的出血性 疾病。包括：血友病甲，乙，丙(即凝血因子viii缺乏症，因子ix 缺乏症，因子xi缺乏症)其共同特点为终生轻微损伤后有长时间出血的倾向。由于血友病患儿自发或受外力作用，常导致一些部位出血不止，而且有些部位出血危及生命。长期反复出血不仅给患儿生理和心理上带来极大的痛苦，甚至可以造成终生残疾或死亡。因此，血友病护理措施得当，防护知识宣教到位，患儿早期得到安全、有效的药物治疗，患儿及其家人掌握一定的血友病护理知识，开展家庭自我护理，有助于患儿避免或减少出血，减轻痛苦，降低病死率，改善患儿的生活质量。我科自2011年5月至9月共收治血友病患儿10例。经过及时有效的治疗护理和防护健康教育，取得了满意的效果，现将护理体会报告如下： 1 临床资料 本组共10例患儿，均为男孩。年龄最大的5岁，最小2岁，均
为甲型血友病（凝血因子viii缺乏症）。其中颅内出血一例，负重关节出血6例。其余均有不同程度皮肤，软组织、肌肉出血。均有不同程度贫血。治疗的关键是预防出血，局部止血和尽快补充凝血因子。 2 护理 2.1 病情观察 2.1.1 密切观察脉搏、呼吸、血压及神志变化.观察有无深部组织血肿压迫重要器官或重要脏器出血，如腹痛、消化道出血、颅内出血 (颅内出血：是最为严重的，能引起血友病患儿的死亡。当患儿出现易怒、嗜睡、头痛、意识混乱、恶心、呕吐等症状时，就应怀疑为颅内出血。咽、颈部出血可导致呼吸或吞咽困难。泌尿道出血可发生肉眼血尿。消化道出血可有呕血或便血等)随时警惕大出血，及时与医师联系，做好抢救准备。 2.1.2 观察有无自发性或轻微受伤后出血现象，如皮下大片瘀斑、肢体肿胀、皮肤出血、关节腔出血、关节疼痛、活动受限等。 2.2 防治出血 2.2.1 预防出血注意患儿安全,避免外伤。尽可能避免肌内注射,深部组织穿刺。必须肌注时,应采用细小针头,注射后延长按压时间。尽量避免手术,如必须外科手术时,应在术前,术中和术后输血或补充所缺乏的凝血因子。出血期应密切观察生命体征变化,及早发现内脏出血,以便组织抢救。 2.2.2 局部止血对表面创伤可用无菌纱布覆盖并加压包扎。口
血友病发病机理及研究
血友病的发病机制及检测治疗 血友病最早在欧洲王室内发现，曾被称作贵族病。现如今我国的发病人数约8~10万。这种病的发病机理到底是什么，以及我们应该如何治疗呢？ 血友病是由于遗传性凝血因子VIII（FVIII）和IX（FIX）基因缺陷，造成血浆FVIII和FIX含量不足或功能缺陷，引起的一组终生出血的凝血障碍性疾病，包括血友病A（FVIII 缺乏）和血友病B（FIX缺乏），属X性联隐性遗传性疾病。 FVIII基因定位于Xq28，全长186kb，由26个外显子和25个内含子组成。已发现约300多种基因突变，基因型与表型密切相关。点突变，小的基因缺失引起轻度FVIII缺乏。终止密码子，大的基因缺失，插入，移位，无义突变往往引起严重的FVIII缺乏和临床表型。已证实FVIII 22内含子倒位突变引起FVIII严重缺乏是45%的重型血友病A的分子发病机制。最近在1%的重型血友病A中还发现FVIII内含子1倒位突变。 控制因子Ⅷ凝血成分合成的基因位于X染色体。属于伴X染色体隐性遗传病。即，如患病男性(基因型：XbY)与正常女性(基因型：XBXB)婚配，子女中男性(基因型：XBY)均正常，女性(基因型：XBXb)为携带者；正常男性(基因型：XBY)与携带者女性(基因型；XBXb)婚配，子女中男性（基因型：XBY或XbY，其中XbY型为患者）半数为患者，女性（基因型：XBXB或XBXb，其中XBXb型为携带者）半数为携带者；患者男性（基因型：XbY）与携带者女性（基因型：XBXb）婚配，所生男孩（基因型：XBY或XbY，其中XbY型为血友病）半数有血友病，所生女孩（基因型：XBXb或XbXb，其中XbXb型为血友病,XBXb型为携带者）半数为血友病，半数为携带者。约30％无家族史，其发病可能因基因突变所致。 血友病症状 在我国，血友病的社会人群发病率为5～10/10万，婴儿发生率约1/5000。典型血友病患者常自幼年发病、自发或轻度外伤后出现凝血功能障碍，出血不能自发停止；从而在外伤、手术时常出血不止，严重者在较剧烈活动后也可自发性出血，特别是出血关节、肌肉等出血，导致严重的关节肿胀及肌肉缺血坏死，长期发作可以影响骨关节的生长发育，导致关节畸形及肌肉萎缩，以致四肢（主要为下肢）活动困难，严重者不能行走。 血友病的出血特点为： （1）出血不止：多为轻度外伤、小手术后；（2）与生俱来，伴随终身；（3）常表现为
血友病是一组遗传性凝血因子缺乏引起的出血性疾病
血友病是一组遗传性凝血因子缺乏引起的出血性疾病。凝血因子是人体内一组具有引起血液凝固、具有止血功能的生物活性蛋白，主要的凝血因子有十三种，常用罗马数字表示为：I、II….XIII（即凝血因子一、二…至十三）。如果血液中缺乏某一种凝血因子，血液就不容易凝固，从而引起出血性疾病。 疾病分类 血友病依其缺乏凝血因子种类之不同，可分为：(1). 甲型血友病：是由于凝血因子八（即Ⅷ）缺乏引起，亦称作血友病A，是临床上最常见的血友病，约占血友病人数的80%-85%，在某些高发地区甚至更高。(2). 乙型血友病：是由于凝血因子九（即IX）缺乏引起，亦称作血友病B，临床较甲型血友病少见，约占血友病人数的15%左右。(3). 丙型血友病：缺乏凝血因子十一（即Ⅺ缺乏，国外又称作Rosenthal综合征）。Ⅺ缺乏症在我国极为少见。(4).获得性血友病（即后天性凝血因子缺乏）：常由于自身因素导致某些凝血因子水平下降，或活性降低，如获得性凝血因子八（Ⅷ）缺乏症，常由于自身产生Ⅷ因子抗体，导致凝血功能障碍，导致获得性血友病（甲型血友病）。 病因及发病机制 血友病A、B均属于性连锁隐性遗传性疾病，而丙型血友病（遗传性Ⅺ缺乏症）则为常染色体隐性遗传性疾病。在我国多数为甲型血友病为主，致病基因位于女性X 染色体上，也就是女性携带基因，导致下一代男性发病，而下一代女性均为正常人。所以，血友病患者常有家族史，常见的遗传模式是：女性从上一代获得发病基因（携带者，不发病），然后遗传给下一代男性，也称“隔代遗传”。 临床表现 典型血友病患者常自幼年发病、自发或轻度外伤后出现凝血功能障碍，出血不能自发停止；从而在外伤、手术时常出血不止，严重者在较剧烈活动后也可自发性出血，特别是出血关节、肌肉等出血，导致严重的关节肿胀及肌肉缺血坏死，长期发作可以影响骨关节的生长发育，导致关节畸形及肌肉萎缩，以致四肢（主要为下肢）活动困难，严重者不能行走。血友病的出血特点为：（1）出血不止：多为轻度外伤、小手术后；（2）与生俱来，伴随终身；（3）常表现为软组织或深部肌肉内血肿；（4）负重关节膝、踝关节等反复出血甚为突出，最终可致关节畸形，可伴骨质疏松、关节骨化及相应肌肉萎缩(血友病关节)。（5）出血的轻重与血发病类型及相关因子缺乏程度有关。以甲型血友病为例，根据血浆Ⅷ的活性（即Ⅷ凝血活性，正常人为100%），可将甲型血友病分为4型，见下表：甲型血友病严重程度分型 分型Ⅷ活性(%) 临床出血特点 重型<1 关节、肌肉、深部组织出血，关节畸形，假肿瘤；可有咯血，呕血，颅内出血
血友病患者的病理分析
血友病患者的病理分析 发表时间：2014-04-03T15:07:50.763Z 来源：《医药前沿》2014年第1期供稿作者：侯丽欣 [导读] 一种由于凝血因子的先天性缺乏所引起的遗传性、血液凝固障碍性疾病，根据凝血因子Ⅷ、Ⅸ；Ⅺ缺乏分为血友病甲、乙、丙型血友病。 侯丽欣 (黑龙江省双鸭山煤炭总医院 155100) 【关键词】血友病病理分析 【中图分类号】R36 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）01-0237-02 一种由于凝血因子的先天性缺乏所引起的遗传性、血液凝固障碍性疾病，根据凝血因子Ⅷ、Ⅸ；Ⅺ缺乏分为血友病甲、乙、丙型血友病。 1.血友病甲：又名抗血友病球蛋白(AHG)缺乏症或第Ⅷ因子缺乏症，是血友病中最为常见的类型，约占各种先天性出血性疾病的85％，也是迄今研究得最深入的遗传病之一。近年来应用单克隆抗体、免疫亲和层析及基因工程等技术，有关因子Ⅷ的研究取得很快进展，现已明确因子Ⅷ是由因子Ⅷ促凝活性(Ⅷ：C)及vonWillebrand因子(vWF)所组成的大分子量复合物[1]。Ⅷ：C合成受X染色体控制，正常血浆浓度50～150mg／ml。vWF即ⅧR，其合成由常染色体控制，血浆浓度为5～10μg。Ⅷ：C与vWF是通过静电引力结合的。vWF是Ⅷ：C 的载体，对Ⅷ：C起保护作用。血友病甲的缺陷主要表现在缺乏Ⅷ：C而致凝血功能障碍。 2.血友病乙：又名因子Ⅸ缺乏症或血浆凝血活酶成分(FIE)缺乏症，在血友病发病中仅次于甲型。因子Ⅸ基因位于X染色体上，血浆含量3～4μg／ml。用免疫方法测定因子Ⅸ抗原的结果表明，许多血友病乙患者存在无凝血活性的因子Ⅸ分子，说明部分患者有结构异常的因子Ⅸ变异型[1]。 3.血友病丙：又名因子Ⅺ缺乏症或血浆凝血活酶前质(PTA)缺乏症，是最少见的一种血友病类型。因子Ⅺ在凝血机制中是内源性凝血系统的一个因子，这个因子通过因子Ⅻa使其激活，成为因子Ⅺa，在钙离子的存在下，形成因子Ⅻ和Ⅺ复合物，然后激活因子Ⅸ。当因子Ⅺ缺乏时，因子Ⅸ不能被激活，因而表现凝血障碍[2]。临床上习惯将以上三种类型统称为血友病。血友病甲、乙具有典型的遗传规律，即由女性为携带者，传递因子Ⅷ基因缺陷而男性发病[2]。但约有20％～40％的患者无肯定的血友病家族史，可能是由于X染色体发生变异所致之故。 3.1临床表现：血友病甲以血肿和关节积血为特征。自幼即有轻微外伤引起的持续严重的出血。出血可于创伤发生数小时或几天后才出现，而后可持续数小时之久，轻型者于青少年或成年时才发病。单纯的皮肤出血点极少见，淤斑、乌青块、皮下血肿较为常见。尤其多见是深部血肿，如肌肉内血肿、关节内出血。反复发作可造成关节变形及肌肉萎缩。根据血浆中因子Ⅷ活性减低的程度不一，临床的出血表现轻重不同，可分为四型。重型：病人自幼即有严重的出血，关节及深部组织反复出血，常常形成关节变形。因子Ⅷ的活性很低，为0～2％。中间型：出血程度较轻，关节出血少见。偶见深部血肿。轻度创伤后可发生严重的出血。因子Ⅷ活性约为2～5％。轻型：出血的症状不典型，常常发生在损伤后数小时或十数小时。有时呈间歇性出血。有时见消化道、泌尿道出血，或手术后大量出血。因子Ⅷ活性为5～25％。亚临床型：此型平时无出血表现，但于大手术后或严重创伤时出血明显。因子Ⅷ活性减低至25～45％。此型常被漏诊。血友病乙和血友病甲临床表现相似，但重型少见。血友病丙临床上大多表现为轻度出血症状，自发出血者甚少见。 3.2实验室检查：血友病主要为内源性凝血途径凝血障碍，故出血时间、血小板计数及形态、凝血酶原时间(PT)及凝血时间(TT)、血管性血友病因子相关抗原(VWF：As)均正常。白陶土部分凝血活酶时间延长(KFIT)、凝血活酶生成不良。测定因子Ⅷ凝血活性(Ⅷ：C)及因子Ⅸ活性(Ⅸ：C)，以估计其在血浆中的浓度。血友病丙凝血时间延长，部分凝血时间和凝血活酶生成试验异常，借此与甲、乙型血友病鉴别。 3.3治疗：局部皮肤、粘膜止血治疗。如轻微损伤、鼻出血，可用明胶海绵、凝血酶、肾上腺素等局部压迫止血。皮下、肌肉、静脉穿刺后至少压迫5分钟，肯定不出血后才可停止压迫。替代疗法：目前治疗血友病仍以替代疗法为主，并需强调尽可能早期治疗，即在发生损伤或有关节、肌肉出血感觉、血尿等尽早给予替代治疗，这样可以减少和避免并发症。 3.4预防：预防损伤是防止出血的重要措施之一。应避免从事易引起损伤的活动及工作。需要说明的是遗传性凝血因子缺乏几乎可发生于任何凝血因子。其中以缺乏因子Ⅷ和 vWF为多见，前者已介绍即血友病甲，后者称为血管性假血友病(vWD)。vWD因遗传性 vWF的缺乏和／或结构异常，常同时存在因子Ⅷ促凝活性降低和血小板粘附功能障碍。另外纤原缺乏可分为无或低纤原血症两种，部分低纤原血症可伴有异常纤原血症。各种凝血因子合成减少，还与其他疾病及疾病严重程度成正比。获得性因子V缺乏见于急性白血病或输入大量库血。获得性因子Ⅻ缺乏除见于肝病，还可见白血病、系统红斑狼疮 (SLE)和类风湿性关节炎等。 参考文献 [1] 丁秋兰;王学锋;王鸿利;孙竞;华宝来;吴竞生;陈丽霞;杨仁池;张心声;钟小红;赵永强;;血友病诊断和治疗的专家共识[J];临床血液学杂志;2010年01期. [2] 钟小红;周春兰;周宏珍;赵洁;;血友病患者诊疗及健康状况调查分析[J];护理学杂志;2010年11期.