医疗器械环氧乙烷灭菌过程确认程序

1 目的

建立无菌医疗器械环氧乙烷灭菌过程确认的有效程序，确保医疗器械环氧乙烷灭菌过程的确认与常规控制的标准化，使产品满足规定的要求。

2 适用范围

本程序规定了无菌医疗器械环氧乙烷灭菌特殊过程的确认和常规控制的职责、工作程序、工作内容和要求。

本程序适用于环氧乙烷灭菌过程的确认。

3 职责

人事部负责对参与灭菌确认人员的培训与确认。

生产部负责成品灭菌过程操作与常规控制，参与灭菌设备及工艺的过程确认。

技术部负责灭菌过程设定、灭菌过程控制文件、灭菌验证方案及报告的编制。

质量部负责产品的初始微生物监测及灭菌过程微生物性能鉴定和灭菌产品的放行。

4 工作程序

4.1人员确认

4.1.1人事部负责确认下列工作的人员应接受培训和具有必要的资历：

a)从事灭菌过程微生物学试验人员应具备生物学检验知识和经验；

b)从事灭菌设备安装、维护的人员应经过灭菌设备生产厂家的专业培训；

c)从事灭菌设备物理性能鉴定及灭菌器日常操作的人员应经过灭菌设备生产厂家的专业培训并取得上岗证；

d)灭菌设备相关仪器校准与计量应由市级以上计量局专业计量人员进行；

e)从事灭菌过程设定、设计设备技术规格的人员应具备无菌医疗器具设计和生产经验，经过环氧乙烷灭菌相关标准的培训。

f)从事灭菌产品放行的人员应具备无菌医疗器具质量控制和检验的经验，经过环氧乙烷灭菌相关标准、微生物检验的培训。

4.2产品适用性

4.2.1在产品设计阶段进行产品灭菌适用性调查，产品的设计应可排除空气和让蒸汽和EO透过，通过试验确定和(或)选定最佳灭菌过程，并确定各型号产品的最难灭菌的部位，以保证产品的有效性和安全性不受预期灭菌条件的影响。

4.2.2在产品的初包装设计时进行初包装灭菌适用性调查，产品的初包装设计应可排除空气和让蒸汽和EO透过，通过试验确定和(或)选定不降低初包装密封性的最佳灭菌过程，以保证产品的初包装的有效性和安全性不受预期灭菌条件的影响。

4.3灭菌过程设定

4.3.1灭菌过程设定应考虑影响灭菌过程有效性的因素包括灭菌设备适用性、适

用灭菌设备可实现的条件范围、已在其他产品上使用的灭菌过程、产品对EO和(或)其反应产物的残留水平的要求、设定灭菌过程的试验结果。

4.3.2灭菌过程设定应对以下条件进行试验确定

a)确定预处理过程中取得规定温度和湿度所需的时间；

b)确定灭菌过程中灭菌温度、EO剂量、EO作用时间、通风时间的范围；

c)应根据ISO11737.1-1995《医疗器械的灭菌-微生物法-第1部分：产品上微生物总量的估测》确立对产品上初始生物负载的测定，用以直接建立起灭菌条件的程度与生物估测值之间的联系，并以此生物负载为灭菌周期的检测指标，进一步确定性能鉴定和常规监测所用生物指示物的适宜性。

d)确定在规定条件下能进行充分排气的最短通风时间，以保证EO和(或)其反应产物处于或低于ISO 10993—7规定的水平。

4.4设备

4.4.1用于存放EO气体的气瓶区域，应安全可靠，通风良好。当环境条件的温度变化大于供应者推荐的范围时，EO容器的贮存应有温度调节措施。

4.4.2灭菌设备应能监测灭菌周期的处理阶段的湿度、温度。

4.4.3灭菌设备应配有蒸发器，防止液体EO进入灭菌器柜室内，应使灭菌器柜室内的条件均匀同一。

4.4.4灭菌设备应配有两个探针式探头测量柜室温度，其中至少一个探头应位于柜室内试运行过程中确定的最冷的位置或相关位置。另一个温度探头置于第一个探头相同的区域，验证记录系统的功能。

4.5设备校准及维护

4.5.1应在环氧乙烷灭菌作业指导书及EO灭菌设备使用维护保养制度中规定在每一灭菌周期前对相应灭菌器柜室进行泄漏试验。

4.5.2应在环氧乙烷灭菌作业指导书及EO灭菌设备使用维护保养制度中规定灭菌器柜室的空气过滤器更换频次、蒸发器（气化器）内表面的清洗和(或)更换频次。

4.5.3EO灭菌过程所选湿度传感器应不受吸附EO而对其性能造成影响。

4.6灭菌过程适宜性首次确认

4.6.1对设备（仪器）及其安装合格系性参照EO灭菌器标准进行确认。

4.6.2预处理试运行在预处理区进行，在空载条件下进行预处理，在一段充分的时间内监测整个预处理区的温度和湿度，使其具有代表性。应按ISO11135：1994附录B.2.1的规定确定整个预处理区内温湿度监测的布点数。

4.6.3试运行确认

4.6.3.1处理和灭菌试运行在空载灭菌器柜室内同时进行，应使用贴触式温度探头直接贴触柜壁来测得空柜室内表面的温度分布。另外，还应测定空柜室空间的温度分布，温度传感器的数量应能提供空柜室内表面和空间的整个温度分布，探头数量及其布点形式要符合ISO11135：1994附录B.2.3.2的规定

4.6.3.2应确定空柜室灭菌过程物理性能参数，且应进行多次循环，以验证控制的重现性。物理性能参数包括：

a)达到真空的程度和速度；

b)柜室的泄漏率(在负压抽真空或抽真空，和在超过大气压力下进行)；

c)处理过程中加入蒸汽时压力升高的程度；

d)加入EO时压力升高的程度和达到的速度，与用于监测灭菌剂浓度的因素的相互关系；

e)排除EO所需达到的真空程度和速度；

f)通入空气(或其他气体)时压力升高的程度和达到压力的速度；

g)以上后两个阶段重复的次数以及连续重复中的各种变化。

h)确定辅助系统的性能包括蒸汽的质量、灭菌剂气化器达到最低气体输入温度的能力、供给灭菌器经过滤的气和水的可靠性、在有最大量被灭菌物品的情况下蒸汽发生器持续保质供汽的能力等。

4.6.3.3在一段充分的时间内监测整个通风区的气流速度和气流分布图，使其具有代表性。

4.6.3.4初始微生物监测与物理试验同时在空柜室内进行，且让生物指示物经受推荐的灭菌过程的预处理和处理，用于提供灭菌器性能的有关信息。

4.6.4重新试运行

4.6.4.1在下列情况下灭菌设备应重新试运行：

a)设施改造或搬迁可能影响灭菌设备时；

b)灭菌设备有一段时间不用，可能影响关键部件的性能时。

4.6.4.2应进行例行评审，并以文字记录是否需考虑重新进行性能鉴定。在重新试运行中，如果发现灭菌器的性能超出了目前灭菌过程规范所要求的公差范围，应调查原因。

4.6.5物理性能鉴定

4.6.

5.1产品、包装或工艺显著改变时如包装、产品设计、被灭菌物品摆放方式或密度、灭菌设备、过程循环应进行鉴定。应测定这些改变对灭菌过程所有阶段，包括预处理及通风的影响。

4.6.

5.2预处理的物理性能鉴定在预处理区进行，应按ISO11135：1994附录B3.1.2的规定确定整个预处理区内温湿度监测的布点数。在规定的最大载荷状态和常规部分载荷状态下进行预处理，在一段充分的时间内监测整个预处理区的温度和湿度，使其具有代表性，确定被灭菌物品达到预计最低温度和湿度所需时间。温度和湿度传感器应装入单个包装箱内和其他拟放人灭菌器中任何形式的包装内。4.

6.5.3处理的物理性能鉴定在灭菌柜内进行，应按ISO11135：1994附录B3.2的规定确定整个处理区内温湿度监测的布点数。

4.6.

5.4灭菌的物理性能鉴定在灭菌柜内进行，在环氧乙烷灭菌作业指导书中应

有文字规定的装载模式。对装载模式中允许的产品组合应有文字说明。采用与试运行中空柜室温度分布同样数量的温度探头，被灭菌物品中探头的位置，应选择在能确定最大温度变化的地方和试运行中确定的冷点或热点。按装载模式对灭菌柜室灭菌过程物理性能参数进行确定，且应进行多次循环，以验证控制的重现性。物理性能参数包括：

a)达到真空的程度和速度；

b)柜室的泄漏率(在负压抽真空或抽真空，和在超过大气压力下进行)；

c)处理过程中加入蒸汽时压力升高的程度；

d)加入EO时压力升高的程度和达到的速度，与用于监测灭菌剂浓度的因素的相互关系；

e)排除EO所需达到的真空程度和速度；

f)通入空气(或其他气体)时压力升高的程度和达到压力的速度；

g)以上后两个阶段重复的次数以及连续重复中的各种变化。

h)确定辅助系统的性能包括蒸汽的质量、灭菌剂气化器达到最低气体输入温度的能力、供给灭菌器经过滤的气和水的可靠性、蒸汽发生器持续保质供汽的能力等。

4.6.

5.5通风的物理性能鉴定在通风区内进行，应测量通风过程中被灭菌物品内的温度。

4.6.6微生物学性能鉴定

4.6.6.1试运行确认合格后进行微生物学性能鉴定，当产品、包装或工艺显著改变如包装、产品设计、被灭菌物品摆放方式或密度、灭菌设备、过程循环时，应重新进行鉴定。

4.6.6.2按ISO11135：1994附录B4的规定的放置方法和放置数量进行生物负载的布点。4.6.6.3按ISO11135：1994附录B4的规定选择半周期法确定无存活菌的EO 最短作用时间。应再重复两次实验来证实该最短灭菌时间，两次重复试验均应表明生物指示物上无菌生长。规定的作用时间应至少为最短灭菌时间的2倍。还应进行能让存活菌复苏的短周期运转，以证明复苏技术的可靠性。应确定在确认研究中用于复苏生物指示物的条件，并形成文件。在确定培养时间时，应考虑到EO 灭菌后芽胞有可能延迟生长。

4.6.7确认出证

4.6.7.1经按上述程序对某一特定灭菌器的灭菌产品／包装／载荷方式进行综合确认后，出具确认报告，报告应包括或涉及以下内容：

a)灭菌产品的详细说明(包括包装灭菌器内被灭菌物品的放置形式)；

b)灭菌器的技术规格；

c)试运行数据；

d)物理性能鉴定和生物学性能鉴定的全部记录；

e)进行性能鉴定时所有仪表、记录仪等经过校准的证明；

f)复审和重新确认的规定；

g)确认方案；

h)所用程序的文件资料；

i)所有人员的培训手册与记录；

j)文件化操作规程，包括过程控制范围；

k)维护与校准程序。

4.6.7.2确认报告须经质量部长确认总工程师批准才算合格通过。

4.7重新确认

4.7.1重新确认包括重新试运行和重新鉴定，目的用于证实灭菌过程没有因疏忽而发生改变，并证明原先的确认报告仍然继续有效。若重新试运行或重新鉴定检查出灭菌过程发生了变化，则需再次进行试运行和性能鉴定。

4.7.2要求每年应至少一次对灭菌设备的物理性能和灭菌效果进行重新确认，并保留其记录。

4.7.3重新试运行和重新鉴定要单独进行。并将重新确认的数据与原先确认(以及其后进行过的重新确认)的记录相比较，看是否还保持着原有性能。对确认报告和重新确认报告以通用格式列表进行比较。

4.7.4重新试运行内容：

a)验证所有仪器的校准情况；

b)灭菌器柜室泄漏率试验；

c)相关辅助系统，如蒸汽发生器和灭菌剂蒸发器的性能测定；

d)空柜室温度分布图；

e)确定空柜室的下列物理性能参数：

1)达到真空的程度和速度；

2)处理过程中加入蒸汽时压力升高的程度；

3)加入灭菌剂时压力升高的程度与速度；

4)压力升高与用于监测EO浓度的其他方法的相互关系；

5)排除EO所需达到的真空程度和速度；

6)通人空气(或其他气体)时压力升高的程度与达到压力的速度；

7)重复5)和6)的次数和连续重复中的任何变化。

f)审核维护和校准记录。

4.7.4重新鉴定内容：

a)确定预处理过程中被灭菌物品温度和湿度分布图；

b)确定处理过程中被灭菌物品温度和湿度分布图；

c)确定灭菌剂作用过程中被灭菌物品温度分布图；

d)确定柜室装入物品后的以下物理性能参数：

1)达到真空的程度和速度；

2)处理过程中加入蒸汽时压力升高的程度；

3)处理过程中压力升高与用于监测柜室内湿度的其他方法的相互关系；

4)加入灭菌剂时压力升高的程度和速度；

5)压力升高与用于监测EO浓度的其他方法的相互关系；

6)排除EO时所需达到真空的程度和速度；

7)通入空气时压力升高的程度与达到压力的速度；

8)重复5)和6)的次数和连续重复中的任何变化；

e)确定通风过程中被灭菌物品温度分布和空气流速；

f)微生物学性能鉴定

4.8过程控制和监测

4.8.1应制定灭菌过程常规操作规范及维护保养规范。

4.8.2应按ISO11135：1994附录C的规定的数量及放置方法进行灭菌过程的生物指示物监测，生物指示物应放于性能鉴定时发现的最难灭菌的地方，并均匀分布于被灭菌物品内或被灭菌物品的试件内。

4.8.3产品是否经过灭菌处理，应有明确标识。

4.9产品灭菌后的管理

4.9.1产品经灭菌后化学指示卡应发生变色反应，达到预期效果后，则可作为产品经灭菌的标识/合格证实的一部分。

4.9.2经检验合格后的产品在外包装箱上应贴有灭菌合格证。

4.9.3应对每个灭菌批作产品留样观察，留样期限至少为产品有效期的后一年。

4.9.4应保存每个灭菌批的控制记录和检验报告，至少保存到产品有效期的后二年。

4.10环氧乙烷残留量的处理

4.10.1灭菌柜的环氧乙烷残气可利用易溶于水的特性，用水清洗直接排放。4.11产品放行

4.11.1采用传统的产品放行方式，通过审核灭菌过程物理参数和生物指示剂培养结果，来评价灭菌过程的适宜性。

4.11.2若不符合物理规范或生物指示剂培养后有菌生长，应将被灭菌物品进行隔离并调查失败原因，调查结果应形成文件。产品不得放行，产品应重新灭菌或报废。

4.11.3产品若重新灭菌应确认产品及包装重新灭菌的适宜性；确认产品功能及EO和（或）其反应产物残留量的影响。重新灭菌的记录应可追溯到原先的灭菌记录。

5 相关文件

基础设施控制程序

灭菌性能鉴定验证方案

ISO11135：1994 医疗器械——环氧乙烷灭菌确认与常规控制ISO11138-2：1994 医疗保健产品灭菌——生物指示器件

ISO11140-1：1995 医疗保健产品灭菌——化学指示器件

灭菌作业指导书

6 本程序涉及到的记录及表式

灭菌过程控制记录

灭菌验证报告

无菌检验报告

环氧乙烷残留量检验报告

灭菌合格证