恩替卡韦片说明书
恩替卡韦片(博路定)说明书如下:
警告
核苷类药物在单独或与其他抗逆转录病毒药物联合使用时，已经有乳酸性酸中毒和重度的脂肪性肝肿大，包括死亡病例的报道。
当慢性乙肝病人停止抗乙肝治疗后，包括恩替卡韦在内，已经发现有重度急性肝炎发作的报道。对那些停止抗乙肝治疗的病人的肝功能情况应从临床和实验室检查等方面严密监察，并且至少随访数月。如必要，可重新恢复抗乙肝病毒的治疗。（见警告）
【博路定药品名称】
商品名称：博路定
通用名称：恩替卡韦片
英文名称：Entikawei Pian
汉语拼音：Entikawei Pian
【博路定成份】
博路定主要成分为：恩替卡韦，其化学名称为2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮-水合物。
【博路定性状】
博路定为薄膜衣片，除去包衣后显白色。
【博路定适应症】
博路定适用于病毒复制活跃，血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙肝的治疗。
【博路定规格】
0.5毫克
【博路定用法用量】
患者应在有经验的医生指导下服用博路定。
推荐剂量：成人和16岁以上青年口服博路定，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治疗时病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次1.0mg(0.5mg 两片)。
博路定应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。
肾功能不全
在肾功能不全的患者中，恩替卡韦的表现口服清除率随肌酐清除率的降低而降低（参见药代动力学：特殊人群）。肌酐清除率<50ml/分钟的患者（包括接受血液透析或CAPD治疗的患者）应调整用药剂量。见表7。
表7：肾功能不全患者恩替卡韦推荐剂量
肌酐清除率（mL/min）通常剂量（0.5mg）拉米夫定治疗失效（1.0mg）
≥50 每日一次，每次0.5mg 每日一次，每次1.0mg
30到<50 每日一次，每次0.25mg 每日一次，每次0.5mg
10到<30 每日一次，每次0.15mg 每日一次，每次0.3mg
血液透析*或CAPD 每日一次，每次0.15mg 每日一次，每次0.3mg
*血液透析后用药
肝功能不全
肝功能不全患者无需调整用药剂量。
治疗的时间
关于博路定的最佳治疗时间，以及长期的治疗结果的关系，如肝硬化、肝癌，目前尚未明了。
【博路定不良反应】对不良反应的评价基于4项全球的临床试验：AI463014，AI463022，AI463026，AI463027以及3项在中国进行的临床试验（AI463012，AI463023，AI463056）。在这7项研究中，共有2596位慢性乙肝患者入选。在与拉米夫定对照的研究中，恩替卡韦与拉米夫定的不良反应和实验室检查异常情况相似。
在国外进行的研究中，博路定最常见的不良反应有：头痛、疲劳、眩晕、恶心。拉米夫定治疗的患者普遍出现的不良反应有：头痛、疲劳、眩晕。在这4项研究中，分别有1%的恩替卡韦治疗的患者和4%拉米夫定治疗的患者由于不良反应和实验室检测指标异常而退出研究。
国外临床不良反应
表9比较了在4项临床研究中恩替卡韦和拉米夫定的不同。其中选择了中等强度的不良反应和治疗过程中发生的至少有可能与用药相关的临床不良反应作为比较的指标。
表9：四项拉米夫定对照的试验中，中等强度（2至4级）的临床不良反应a
身体系统/ 初治病人b 拉米夫定治疗失效病人c
不良反应恩替卡韦拉米夫定恩替卡韦拉米夫定
0.5mg 100mg 1.0mg 100mg
n=679 n=668 n=183 n=190
肠胃
腹泻＜１％０１％０
消化不良＜１％＜１％１％０
恶心＜１％＜１％＜１％２％
呕吐＜１％＜１％＜１％０
全身
疲劳１％1% 3% 3%
身体系统
头痛2% 2% 4% 4%
头晕＜１％＜１％0 1%
嗜睡＜１％＜１％0 0
精神病学
失眠＜１％＜１％0 ＜１％
a 包括可能、很可能、相关或不清楚是否与治疗方法相关的不良事件。
b AI463022和AI463027研究。
c 包括AI463026和AI463014，AI463014研究是一个多国家的、随机双盲的II期研究，该研究在使用拉米夫定治疗后复发病毒血症的患者中进行，这些患者或改为每日一次服用三种不同剂量的恩替卡韦（0.1,0.5和1.0mg）,或继续每日一次服用100mg拉米夫定,持续52周。
国外实验室检测指标异常
表10列出了4项临床试验中使用恩替卡韦和拉米夫定治疗后，实验室检查异常的发生频率。
表10：四项以拉米夫定对照的试验中的实验室检查异常a
初治病人b 拉米夫定治疗失效病人c
恩替卡韦拉米夫定恩替卡韦拉米夫定
0.5mg 100mg 1.0mg 100mg
测试n=679 n=668 n=183 n=190
ALT 2% 4% 2% 11%
>10*ULN且>2*基线值
ATL 11% 16% 12% 24%
>5*ULN
AST 5% 8% 5% 17%
>5*ULN
白蛋白<1% <1% 0 2%
<2.5g/dl
淀粉酶2% 2% 3% 3%
>2*ULN
脂酶2% 2% 3% 3%
>2*ULN
肌肝0 0 0 0
>3*ULN
肌肝增高1% 1% 2% 1%
≥0.5mg/dl
高血糖症,空腹血糖2% 1% 2% 1%
>250mg/dl
糖尿d 4% 3% 4% 6%
血尿d 9% 10% 9% 6%
血小板<1% <1% <1% <1%
<50000/mm3
a在治疗期间,除白蛋白(<2.5g/dl)以外所有指标较基线值变差达3级或4级,肌肝增高≥0.5mg/dl,ALT>10ULN和>2倍基线水平
b AI463022和AI463027研究。
C包括AI463026和AI463014，AI463014研究是一个多国家的、随机双盲的II期研究，该研究在使用拉米夫定治疗后复发病毒血症的患者中进行，这些患者或改为每日一次服用三种不同剂量的恩替卡韦（0.1,0.5和1.0mg）,或继续每日一次服用100mg拉米夫定，持续52周。
d 3级=3+大量（也是尿糖500，1000，>1000）；4级=4+，5+，显著的，严重的（也是++++，4+：很多）
在这些研究中，使用恩替卡韦的患者在治疗过程中发生ALT增高至10倍的正常值上限和基线值的2倍时，通常继续用药一段时间，ALT可恢复正常；在此之前或同时伴随有病毒载量2个对数值的下降。故在用药期间，需定期检测肝功能。
在中国进行的临床试验中，博路定最常见的不良反应有：ALT升高、疲劳、眩晕、恶心、腹痛、腹部不适、上腹通、肝区不适、肌通、失眠和风疹。这些不良反应多为轻到中度。在与拉米夫定对照的试验中，博路定不良事件的发生率与拉米夫定相当。
【博路定禁忌】
对恩替卡韦或制剂中任何成分过敏者禁用。
【博路定警告】
1.停止治疗后的病情加重：
当慢性乙肝病人停止抗乙肝治疗后，包括恩替卡韦在内，已经发现有重度急性肝炎发作的报道。对那
些停止抗乙肝治疗的病人的肝功能情况应从临床和实验室检查等方面严密监察，并且至少随访数月。如必要，可重新恢复抗乙肝病毒的治疗。
在Ⅲ期临床试验中，有一组病人在第52周达到方案所规定的应答后，被允许停药。肝炎急性发作或ALT暴发被定义为：ALT大于10倍的正常值上限和大于2倍的基线水平。如表8所示：核柑类药物初治病人在停药后发生ALT暴发的比例。由于拉米夫定失效病人的达到停药标准面停药的比例较小，故其在停药后发生ATL暴发的比例尚未确定。如果博路定在未达到停药标准而予停药时,则发生停药后ALT暴发的概率增加。
2.核苷类药物在单独或与其他抗逆转录病毒药物联合使用时，已经有乳酸性酸中毒和重度的脂肪性肝肿大，包括死亡病例的报道。
表8：在AI463022和AI463027研究中，核苷类药物初治病人在停药后随访期发生的急性肝炎发作ALT增高大于10倍正常值上限和大于2倍基线水平急性的病人
恩替卡韦拉米夫定
核苷类药物初治病人25/431(6%) 38/392(10%)
HBeAg阳性a 2/134(1%) 9/129(7%)
HBeAg阴性b 23/297(8%) 29/263(11%)
a使用博路定病人发生停药后ALT暴发的中位时间是23周；而使用拉米夫定则中位时间是12周。
b使用博路定病人发生停药后ALT暴发的中位时间是24周；而使用拉米夫定则中位时间是9周。
【博路定注意事项】
患者应在医生的指导下服用恩替卡韦，并告知医生任何新出现的症状及合并用药情况。应告知患者如果停药有时会出现肝脏病情加重，所以应在医生的指导下改变治疗方法。
使用恩替卡韦治疗并不能降低经性接触或污染血源传播HBV的危险性。因此，需要采取适当的防护措施。
【博路定孕妇及哺乳期妇女用药】
恩替卡韦对妊娠妇女影响的研究尚不充分。只有当对胎儿潜在的风险利益作出充分的权衡后，方可使用博路定。
目前尚无资料提示博路定能影响HBV的母婴传播，因此，应采取适当的干预措施以防止新生儿感染HBV。
恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推荐服用博路定的母亲哺乳。
【博路定儿童用药】
16岁以下儿童患者使用博路定的安全性和有效性数据尚未建立。
【博路定老年患者用药】
由于没有足够的65岁及以上的老年患者参加博路定的临床研究，尚不清楚老年患者与年轻患者对博路定的反应有何不同。其他的临床试验报告也未发现老年患者与年轻患者之间的不同。恩替卡韦主要由肾脏排泄，在肾功能损伤的患者中，可能发生毒性反应的危险性更高。因为老年患者多数肾功能有所下降，因此应注意药物剂量的选择，并且监测肾功能。
【博路定药物相互作用】
体内和体外试验评价了恩替卡韦的代谢情况。恩替卡韦不是细胞色素P4（CYP450）酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。在浓度达到人体内浓度约10000倍时，恩替卡韦不抑制任何主要的人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在浓度达到人体内浓度约340倍时，恩替卡韦不诱导人
VYP450酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同时服用通过抑制或诱导CYP450系统而代谢的药物对恩替卡韦的药代动力学没有影响。而且，同时服用恩替卡韦对已知的CYP底物的药代动力学也没有影响。
研究恩替卡韦与拉米夫定，阿德福韦和特诺福韦的相互作用时，发现恩替卡韦和与其相互作用药物的稳态药代动力学均没有改变。
由于恩替卡韦主要通过肾脏清除，服用降低肾功能或竞争性通过主动肾小球分泌的药物的同时，服用恩替卡韦可能增加这两个药物的血药浓度。同时服用恩替卡韦与拉米夫定、阿德福韦、特诺福韦不会引起明显的药物相互作用。同时服用恩替卡韦与其他通过肾脏清除或已知影响肾功能的药物的相互作用尚未研究。患者在同时服用恩替卡韦与此类药物时要密切监测不良反应的发生。
【博路定药物过量】
目前尚无使用博路定过量的相关报道。在健康人群中单次给药达40毫克或连续14天多次给药20mg/天后，未观察到不良事件发生的增多。如果发生药物过量，须监测患者的毒性指标，必要时进行支持疗法。
单次给药1.0mg恩替卡韦后,4个小时的血液透析可清除约13%的恩替卡韦。
【博路定临床研究】
国内的临床试验
核苷类药物初治患者（肝功能代偿）
AI463023是一项随机双盲的研究，在519名核苷类似物初治慢性乙肝患者中，比较了服用0.5mg/天恩替卡韦和100mg天拉米夫定48周的疗效。患者的平均年龄为30岁（16-64岁），79%为男性，15%的患者曾接受α-干扰素治疗。治疗前，患者平均血清HBV DNA基线水平为8.56log10拷贝/mL（PCR 法），平均血清ALT基线水平为197U/L，且有86%的患者为HbeAg阳性。恩替卡韦在主要疗效终点（在第48周b DNA法检验HBV DNA﹤0.7Meq/mL,ALT﹤1.25×ULN）优于拉米夫定。生化、病毒学和血清学结果见表1。
表1：核苷类似药物初治患者试验第48周的生化、病毒学和血清学结果（AI463023）
恩替卡韦拉米夫定差值
0.5mg 100mg 恩替卡韦-拉米夫定
（95%可信区间）P值
n=258 n=261 总数n=519
综合疗效终点a 90% 67% 23.1(16.3,29.9)b
P<0.0001
ALT复常（≤1×ULN）90% 78% 10.3(4.6,16.0)b
P=0.0005
HBV DNA
HBV DNA相对于基数线值的平均改变-5.90 -4.33 -1.50(-1.77,-1.2) b
（log10拷贝/ml）(PCR法)
HBV DNA<400拷贝/ml(PCR法) 78% 44% 34.6(27.0,42.2) b
HBV DNA<0.7MEq/ml(bDNA法) 95% 72% 22.8(16.7,28.9) b
HBeAg d 消失18% 20% -1.7(-9.0,-5.6)
P=0.56
HBeAg d 血清转换15% 18% -3.0(-9.8,-3.8)
a综合疗效终点：在第48周时，bDNA法检测HBV DNA<0.7MEq/ml，并且血清ALT<1.25×ULN。b差值按基线HBeAg状态分层分析。
c差值基于基线HBV DNA水平（PCR法）与HBeAg状态校正后的线形回归模型。
d在基线HBeAg阳性的受试者。
拉米夫定治疗失效的患者（肝功能代偿）
AI463056是一项随机双盲的研究，在133名拉米夫定治疗失效的HbeAg阳性和阴性的慢性乙肝患者中，比较了服用1.0mg/天恩替卡韦与安慰剂12周的疗效。在双盲给药阶段，患者被随机分组（4：1）服用恩替卡韦1.0mg或安慰剂。治疗12周后，所有的受试者继续为期36周的开放期治疗，在开放期内，受试者服用1.0mg/天恩替卡韦。患者的平均年龄为35岁（16-66岁），75%为男性，其中16%的患者曾接受过α-干扰素治疗。治疗前，患者平均血清HBV-DNA基线水平为8.82log10拷贝/ml（PCR 法），平均血清ALT基线水平为89U/L，而且有89%的患者为HbeAg阳性。恩替卡韦在主要疗效终点（第12周HBV-DNA水平较基线的平均变化值，PCR法）优于安慰剂。生化、病毒学和血清学结果见表2。
表2：拉夫夫定治疗失效患者试验第12周的生化、病毒和血清学结果（AI463056）
恩替卡韦1.0mg 安慰剂差值
N=105 N=28 恩替卡韦-安慰剂
（95%可信区间）P值
HBV DNA
HBV DNA较基线值的平均变化值-4.31 -0.17 -4.04(-4.54,-3.54) a
（log10拷贝/ml）(PCR法) P<0.0001
HBV DNA<0.7MEq/ml 71% 11% 60.4(39.9,81.0)
(bDNA法) P<0.0001
ALT复常（≤1×ULN）c 68% 7% 61.3(32.7,89.8)
P<0.0001
a差值基于基线HBV DNA水平（PCR法）校正后的线形回归模型。
b HBV DNA<0.7MEq/ml的患者。
c在基线ALT>1×ULN的患者。
服用博路定1.0mg/天，持续48周（12周的双盲给药加上36周的开放期给药），能够非常有效地降低拉米夫定治疗失效患者HBV-DNA水平。基线时ALT水平异常的患者经治疗后，85%患者ALT水平复常。在双盲阶段服用安慰剂的患者转为恩替卡韦开放给药（1.0mg/天，36周），疗效相同。
国外临床试验
在五大洲进行的3个设立阳性对照的Ⅲ期试验中评价了恩替卡韦的安全性和有效性。这些研究包含1633名16岁或以上的慢性乙肝病毒感染（持续6个月血清乙肝病毒表面抗原呈阳性）同时检测到病毒复制（用bDNA杂交或PCR方法检测到血清HBV-DNA）的患者。受试者的入选标准为：持续增加的高于正常水平上限（ULN）1.3倍的ALT水平，和肝活组织检查提示有慢性病毒性肝炎。在68名合并感染HBV和HIV患者的研究中也评介了恩替卡韦的安全性和有效性。
核苷类药物初治患者（肝功能代偿）
HBeAg阳性：AI463022号研究是一个多国家的、随机双盲的研究。研究在709名患者（715名随机）中进行，他们均为核苷类药物初试的慢性乙肝病毒感染且HBeAg阳性患者，分别采用每日一次服用0.5mg恩替卡韦和100mg拉米夫定进行治疗，持续52周。患者的平均年龄为35岁（16-78岁），75%患者为男性，57%为亚洲人，40%为欧洲人，13%曾接受α-干扰素的治疗。基线时，患者的平均Knodell 炎性坏死评分为7.8分，平均血清HBV DNA水平为9.66log10拷贝/ml（Roche COBAS Amplicor PCR），平均血清ALT水平为143U/L。病人成对的且足够的肝活检组织标本达89%。
HbeAgb阴性（抗Hbe阳性/HBV DNA阳性）：AI463027研究是一个多国家的、随机双盲的研究。研究在638名患者（648名随机）中进行，他们均为核苷类药物初治的HBeAg阴性（HbeAb阳性）的慢性乙肝病毒感染患者（被认为有前核心或核心启动子的变异），分别采用每日一次服用0.5mg恩替
拉韦和100mg拉米夫定进行治疗，持续52周。患者的平均年龄为44岁（18-77岁），76%患者为男性，39%为亚洲人，58%为欧洲人，13%曾接受α-干扰素的治疗。基线时，患者的平均Knodell炎性坏死评分为7.8分，平均血清HBV DNA水平为7.58log10拷贝/ml（Roche COBAS Amplicor PCR法），平均血清ALT水平为141.7U/L。别人成对的且足够的肝活检组织标本达88%。
AI463022和AI463027研究主要疗效评价终点：组织学改善（表现为第48周时Knodell炎性坏死评分降低大于2分而Knodell纤维化评分没有恶化）方面，恩替卡韦要明显优于拉米夫定。在次要疗效评价终点，即HBV DNA的下降幅度和ALT复常率等方面，恩替卡韦也明显优于拉米夫定。表3显示了评价组织学改善的Ishak纤维话评分。表4显示了生化、病毒学和血清学检测结果。
表3：48周时核苷类药物初治患者的组织学改善和Ishak纤维化评分变化AI463022和AI463027
AI463022（HBeAg阳性）AI463027（HBeAg阴性）
恩替卡韦拉米夫定恩替卡韦拉米夫定
0.5mg 100mg 0.5mg 100mg
n=314a n=314a n=296a n=287a
组织学改善(Knodell评分)
改善b 72%* 62% 70%* 61%
无改善21% 24% 19% 26%
Ishak纤维评分
改善39% 35% 36% 28%
无变化46% 40% 41% 34%
恶化8% 10% 12% 15%
第48周组织检查缺失7% 14% 10% 13%
a实验开始时即有可供评价的组织学检查样本的患者（Knldell炎性坏死评分基线值≥2）。
B Knldell炎性坏死评分相对基线值减少不少于2分，同时Knldell纤维化评分无恶化。
C对Ishak纤维化评分来说，改善=相对基线值减少不少于1分，恶化=相对基线值增长不少于1分。表4：48周时核苷类药物初治患者的生化、病毒学、和血清终点AI463022T和AI463027
AI463022（HBeAg阳性）AI463027（HBeAg阴性）
恩替卡韦拉米夫定恩替卡韦拉米夫定
0.5mg 100mg 0.5mg 100mg
n=354 n=355 n=325 n=313
HBV DNAa
达到不可测水平的比例67% 36% 90% 72%
（﹤300拷贝/ml）
HBV DNA值较较基线-6.68 -5.39 -5.04 -4.53
值的平均改变
（log10拷贝/mL,PCR）
ALT复常78% 70% 86% 81%
（≤1×ULN）
HBeAg血清转换21% 18% N/A N/A
a检测方法：Roche COBAS Amplicor PCR法（最低检测限300拷贝/mL）
*p＜0.05
组织学改善不依赖于HBV DNA基线值或ALT水平.
拉米夫定治疗失效的患者:AI463026研究是一个多国家的、随机双盲的研究。研究286名（随机化的人数为294名）患者中研究了恩替卡韦疗效，这些患者均为拉米夫定治疗失效的慢性乙肝病毒感染患者。曾接受拉米夫定治疗的患者在研究开始时，或改为第日一次服用1.0mg恩替卡韦（没有洗脱或重
叠时间），或继续每日一次服用100mg拉米夫定，持续52周。患者的平均年龄为39岁（16-74岁），76%患者为男性，37%为亚洲人，62%为欧洲人。在基线的时候，有85%患者体内是拉米夫定耐药株，患者的平Knodell炎性坏死评分为 6.5分，平均血清HBV DNA水平为9.36log10拷贝/ml(Roche Amplicor PCR),平均血清ALT水平为128U/L。病人成对的且足够的肝活检组织标本达87%。
AI463026研究主要疗效终点：组织学改善（第48周时采用Knodell评分进行评价）方面，恩替卡韦要优于拉米夫定。表5显示了这些Ishak纤维化评分的结果和改变。表6显示了AI463026研究生化、病毒学和血清学改变。
表5：拉米夫定治疗失效患者48周时Ishak纤维化评分中组织学改善和变化以及复合终点AI463026 恩替卡韦拉米夫定
1.0mg 100mg
n=124a n=116a
组织学改善(Knodell评分)
改善b 55% 28%
无改善34% 57%
Ishak纤维化评分c
改善c 34% 16%
无变化44% 42%
恶化c 11% 26%
第48周活组织检查缺失10% 15%
a实验开始时即有可供评价的组织学检查样本的患者(Knodell炎性坏死基线值评分≥2)。
b Knodell炎性坏死评分相对基线值减少不少于2分且Knodell纤维化评分无恶化。
C对Ishak纤维化评分来说，改善=相对基线值减少不少于1分，恶化=相对基线值增加不少于1分。*P<0.01。
表6:拉米夫定治疗失效患者48周时生化、病毒学和血清学终点AI463026
恩替卡韦拉米夫定
1．0mg 100mg
n=141 n=145
HBV DV Aa
达到不可测水平的比例19%* 1%
（＜300拷贝/ml＝
HBV DNA 值较基线值的平均改变-5.11 -0.48
(log10拷贝/ml,PCR)
ALT复常（≤1*ULN）61%* 15%
HBeAg血清转换8% 3%
a检测方法：Roche COBAS Amplicor PCR法（最低检测限300拷贝/ml）
*P＜0.05
组织学改善不依赖于HBV DNA基线值或ALT水平。
试验后随访
恩替卡韦最佳的治疗时间目前尚不知道，按照3期临床方案设计的标准，病人在治疗52周后，如果在48周时达到以下应答标准：乙肝病毒被抑制（bDNA法＜0.7Meq/ml＝，e抗原消失（e抗原阳性的病人），ALT复常（＜1.25*ULN，e抗原阴性的病人＝则病人将停用本口或拉米夫定。
21%的e抗原阳性的初治病人达到了停药标准，其中81%的病人在24周的随访期中维持应答。85%的e抗原阴性的初治病人达到了停药标准，其中48%的病人在24周的随访期中维持应答。在拉米夫定失效的病人中，极少有病人达到停药标准。这种方案所规定的病人治疗方法不能用作临床实践指南。
【博路定药理毒理】
药理作用
微生物学
作用机制
博路定为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有三种活性：（1）HBV多聚酶的启动；（2）前基因组mRNA逆转录负链的形成；（3）HBV DNA正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数(Ki)为0.0012μM。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δDNA多聚酶和线粒体γDNA多聚酶抑制作用较弱，Ki值为18至于160μM。
抗病毒活性
在转染了野生型乙肝病毒的人类HepG2细胞中，恩替卡韦抑50%病毒DNA合成所需浓度（EC50）为0.004μM。恩替韦对拉米夫定耐药病毒株（rtL180M,rtM204V）的EC50 的中位值是0.26μM(范围0.01至0.059μM),而恩替卡韦对在细胞培养液中生长的1型人类免疫缺陷（HIV）无临床相关活性（EC50 >10μM）。
每天或每周一次使用博路定能降低北美土拨鼠的长期研究表明，每周口服0.5mg/kg恩替卡韦（相当于人体1.0mg的剂量）能将其中的3只土拨鼠的病毒DNA保持在不可测水平（病毒DNA水平<200拷贝/ml，PCR法）长达3年之久。在任何使用该药治疗长达3年的动物中，未发现HBV多聚酶发生耐药相关性的变化。
耐药性
体外研究
在细胞试验中发现，拉米夫定耐药的病毒株对恩替卡韦怕显型敏感性降低8至30倍。如果乙肝病毒多聚酶本来就存在对拉米夫定耐药的氨基酸置换（rtL180M和/或rtLM204V/I）,再加上rtT184，rtS202或rtM250位点的置换变异，都会造成对恩替卡韦的显型敏感受性降低更多（>70倍。）
临床研究
核苷类药物初治患者：81%的核苷类药物初治病人在口服恩替卡韦0.5mg/天48周后，病毒载量达到<300拷贝/mL。HbeAg阳性（AI463022研究，n=219）或HbeAg阴性（AI463027研究，n=211）的核苷类药特初治患者在治疗48周后，基因型分析结果表明HBV DNA多聚酶的基因没有发生与表型耐药相关基因型变异。在AI463022研究中，有2名病人发生了病毒学反弹（HBV DNA从最低上升1个log10），但没有发现与恩替卡韦耐药相关的基因型或表型证据。
拉米夫定治疗失效的患者：22%的拉米夫定失效病人在口服恩替卡韦1.0mg/天48周后，病毒载量达到<300拷贝/ml。对血清HBV DNA在可测出水平的病人进行基因型分析，结果表明在原先就有拉米夫定耐药变异（rtL180M和/或rtM204/1）的病人中，有7%（13/189）的病人在48周出现rtI169，rtT184，rtS202和/或rtM250等位点与恩替卡韦耐药相关的置换变异。在这13名发生变异的病人中，有3名病人在48周之发生了病毒学反弹（HBV DNA从最低点上≥1个log10），多数病人在48周后发生了病毒学反弹。
交叉耐药
在抗乙肝病毒的核苷类似物药物中已发现有交叉耐药现象，在细胞试验中发现恩替卡韦对拉米夫定耐药（rtL180M和/或rtM204V/I）的病毒株的抑制作用比野生株减弱8至30倍。恩替卡韦对阿德福韦耐药性变异（HBV DNA多聚酶rtN236T或rtA181V变异）的重组病毒也完全敏感，体外试验显示，从拉米夫定和恩替卡韦都失效的病人中分离出来的病毒株，对阿德福韦敏感，但对拉米夫定依然保持耐药性。
毒理研究
遗传毒性
在人类淋巴细胞培养的实验中，发现恩替卡韦是染色体断裂的诱导剂。在Ames实验（使用伤寒杆菌，大肠杆菌，使用或不用代谢激活剂）、基因突变实验和叙利亚仓鼠胚胎细胞转染实验中，发现恩替卡韦不是突变诱导剂。在大鼠的经口给药微核实验和DNA修复实验中，恩替卡韦也呈阴性。
生殖毒性
在生殖毒性研究中，连续4周给予恩替卡韦，剂量最高达30mg/kg，在给药剂量超过人体最高推荐剂量1.0mg/天的90倍时，没有发现雄性和雌性大鼠的生育力受到影响。在恩替卡韦的毒理学研究中，当剂量至人体剂量的35倍或以上时，发现啮齿类动物与狗出现了输精管的退行性变。在猴子实验中，未发现睾丸的改变。
在大鼠和家兔的生殖毒性研究中，口服博路定的剂量达200和13mg/kg/天，即相当于人体最高剂量1.0mg/天的28倍（对于大鼠）和212倍（对于家兔）时，没有发现胚胎和母体毒性。在大鼠实验中，当母鼠的用药量相当于人体剂量3100倍时，观察到恩替卡韦对胚胎-胎鼠的毒性作用（重吸收）、体重降低、尾巴和脊椎形态异常和骨化水平降低（脊椎、趾骨和指骨）并观察到额外的腰椎和肋骨。在家兔实验中，对雌兔的用药量为人体的1.0mg/日剂量的883倍时，观察到对胚胎-胎兔的毒性作用（吸收）、骨化水平降低（舌骨），并且第13根肋骨的发生率增加。在对出生前和出生后大鼠口服恩替卡韦的研究中发现用药量大于人的1.0mg/日剂量的94倍未对后代产生影响。
恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。
致癌性
在小鼠和大鼠口服恩替卡韦的长期致癌性研究中，药物暴露量大约分别是人类最高推荐剂量（1.0mg/每天）的42倍（大鼠）和35倍（小鼠）。在上述研究中，恩替卡韦致癌性出现阳性结果。
在小鼠试验中，当剂量至人体剂量的3至40倍时，雄性或雌性小鼠的肺部腺瘤的发生率增加。当剂量至人体剂量的40倍时，雄性或雌性小鼠的肺部肿瘤的发生率增加。当剂量至人体剂量的3倍时，雄性小鼠的肺部腺瘤和肿瘤的发生率增加；当剂量致人体剂量的40倍时，雌性小鼠的肺部腺瘤和肿瘤的发生率增加。小鼠先出现肺细胞增生，继而出现肺部肿瘤，但给予博路定的大鼠、狗和猴中并未发现肺细胞增生，这提示在小鼠体内发生的肺部肿瘤可能具有种属特异性。当剂量至人体剂量的42倍时，雄性小鼠的肝细胞肿瘤与混合瘤（肿瘤和腺瘤）的发生率增加。当剂量至人体剂量的40倍时，雌性小鼠的血管性肿瘤（包括卵巢，子宫的血管瘤和脾脏的血管肉瘤）发生率增加。在大鼠的试验中，当剂量至人体剂量的24倍时，雌性大鼠的肝细胞腺瘤的发生率增加，混合瘤（肿瘤和腺瘤）的发生率也增加。当剂量至人体剂量的35倍和24倍时，分别在雄性大鼠和雌性大鼠身上发现有脑胶质瘤。当剂量至人体剂量的4倍时，在雌性大鼠身上发现有皮肤纤维瘤。
目前尚不清楚博路定啮齿类动物致癌性试验的结果能否预测博路定对人体的致癌作用。
【博路定药代动力学】
吸收
健康人群口服用药后，博路定被迅速吸收，0.5到1.5小时达到峰浓度（Cmax）。每天给药一次，6-10天后可达稳态，累积量约为两倍。
食物对口服吸收的影响
进食标准高脂餐或低脂餐的同时口服0.5mg博路定会导致药物吸收的轻微延迟（从原来的0.75小时变为1.0-1.5小时），Cmax降低44-46%，药时曲线下面积（AUC）降低18-20%。因此，博路定应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。
药代动力学资料表明，其表观分布容积超过全身液体量，这说明博路定广泛分布于各组织。
体外实验表明博路定与人血浆蛋白结合率为13%。
代谢和清除
在给人和大鼠服用14C标记的恩替卡韦后，未观察到博路定的氧化或乙酰化代谢物，但观察到少量
II期代谢产物葡萄糖醛酸甙结合物和硫酸结合物。恩替卡韦不是细胞色素P450（CYP450）酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。
在达到血浆峰浓度后，血药浓度以双指数方式下降，达到终末清除半衰期约需128-149小时。药物累积指数约为每天一次给药剂量的2倍，这表明其有效累积半衰期约为24小时。
博路定主要以原形通过肾脏清除，清除率为给药量的62-73%。肾清除率为360-471mL/min，且不依赖于给药剂量，这表明恩替卡韦同时通过肾小球滤过和网状小管分泌。
特殊人群
性别：博路定的药代动力学不因性别的不同面改变。
种族：博路定的药代动力学不因种族的不同而改变。
老年人：一项评价年龄与博路定药代动力学关系的研究（口服博路定1.0mg）显示老年人的AUC较健康年轻人升高29.3%，这很可能是由于个体肾功能的差异所造成的。老年人的用药剂量参看肾功能不全者的剂量调节。
肾功能不全
在不同程度肾功能不全患者（无慢性乙型肝炎病毒感染），包括使用血液透析或持续性便携式腹膜透析（CAPD）治疗的患者中，单次给药1.0mg博路定后的药代动力学结果显示清除率随肌酐清除率的降低而下降。单次给药1.0mg博路定4小时后，血液透析能清除约给药剂量的13%，给药7天后，CAPD治疗仅能清除约给药剂量的0.3%。
肝功能不全
在中度和重度肝功能不全（Child-Pugh分级B或C）患者（不包括慢性乙肝病毒感染患者）中，研究了单次给药1.0 mg后恩替卡韦的药代动力学情况，肝功能不全患者与健康对照人群的恩替卡韦的药代动力学情况相似。因此，无需在肝功能不全患者中调节恩替卡韦的给药剂量。
肝移植后：
目前尚不清楚博路定在肝移植患者中的安全性和有效性。在一个小型的研究中，在使用稳定剂量的环孢酶素A（n=5）或他克莫司（n=4）治疗HBV感染肝移植患者中，由于肾功能的改变，博路定在体内的总量约为肾功能正常的健康人的两倍。肾功能的改变是导致博路定在这些病人中浓度增加的原因。博路定与环孢酶素A或他克莫司之间的药物动力学的相互作用尚未被评价。这些患者在肝移植前、移植中使用博路定或在肝移植后使用免疫抑制如环孢酶素A或他克莫司的同时使用博路定都有可能影响肾功能，故必须仔细评价患者的肾功能。
儿童用药：尚无儿童使用该药的药代动力学数据。
【博路定有效期】
36个月
【博路定贮藏】
密封，15-30℃干燥处保存。
【博路定包装】
铝箔包装，7片/盒
【博路定执行标准】
试行标准YBH33292005
【博路定批准文号】
国药准字H20052237
【博路定生产企业】
企业名称：中美上海施贵宝制药有限公司
阿德福韦酯片说明书
阿德福韦酯片说明书 【点击购买】购买阿德福韦酯片 【通用名称】阿德福韦酯片 【成份】本品主要成份为阿德福韦酯。 【性状】本品为薄膜衣片, 除去包衣后显白色或类白色。 【点击购买】购买阿德福韦酯片 【作用类别】乙肝抗病毒 【药理毒理】作用机制阿德福韦酯是一种口服抗病毒药物。阿德福韦酯在体内代谢成阿德福韦，阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBV DNA多聚酶（逆转录酶）；一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒DNA后引起DNA 链延长终止。阿德福韦二磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数（Ki）是0.1μM，但对人类DNA多聚酶α和γ的抑制作用较弱，Ki值分别为1.18μM和0.97μM。抗病毒活性在转染HBV的人肝瘤细胞系中，阿德福韦抑制50%病毒DNA复制的浓度（IC50）为0.2～2.5μM。耐药性对接受阿德福韦酯治疗仍然可检测到血清HBV DNA的患者进行了长期耐药性分析（96～144周），确定了rtN236T和rtA181V变异与阿德福韦耐药有关。体外研究发现rtN236T变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低4～14倍，产生这种变异患者的血清HBV DNA发生反跳。rtA181V变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低2.5～3倍，产生这种变异患者发生反跳。与阿德福韦耐药相关的变异发生率0～48周为0%（0/629），49～96周为2%（6/293），97～144周为1.8%（3/163），3年的累计发生率为3.9%。交叉耐药性在HBV DNA 多聚酶基因上含对拉米夫定耐药相关突变（rtL_180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M + rtM204V，rtV173L）的重组HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。在含拉米夫定耐药相关变异HBV的患者中，阿德福韦酯也显示了抗HBV作用，其血清HBV DNA下降的中位数为4.3 log10拷贝数/毫升。含DNA多聚酶突变（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，与乙型肝炎免疫球蛋白耐药相关）的HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。体外研究显示，表达与阿德福韦耐药相关的rtN236T突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低2～3倍，而与阿德福韦耐药相关的rtA181V突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低3倍。毒理研究慢性毒性：在动物试验中，以组织学改变和/或尿素氮及血清肌酐升高为特征的肾小管肾病，是阿德福韦酯的主要剂量限制性毒性反应。在动物试验中观察到的肾毒性发生的暴露量约为推荐的人治疗量（10mg/天）下的3～10倍。遗传毒性：在体外小鼠淋巴细胞瘤试验中（有或无代谢活化），阿德福韦酯有致突变作用。阿德福韦在未经代谢活化的人外周血淋巴细胞体外试验中能诱导染色体畸变。在体内的小鼠微核化实验中, 阿德福韦无染色体断裂作用; 在采用鼠伤寒沙门氏杆菌和大肠杆菌的Ames细菌回复突变实验中(经过或未经代谢活化的情况下), 阿德福韦无致突变性。生殖毒性：当暴露量大约为人治疗剂量下暴露量的19倍时，未见对大鼠生育力的影响。大鼠和家兔经口给予阿德福韦酯（暴露量分别约为人治疗剂量10mg/天下
恩替卡韦开发报告(可编辑修改word版)
一、基本情况 中文名：恩替卡韦 英文名：Entecavir 化学名：2-氨基-9-[(1S,3S,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲戊基]-1，9-氢-6-H-嘌呤-6- 酮-水合物。 分子式：C12H15N5O3·H2O 分子量：295.3 CAS 号：142217-69-4 结构式： 上市剂型：片剂 0.5mg 和 1mg；分散片 0.5mg 和 1mg 适应症：本品适用于病毒复制活跃，血清转氨酶ALT 持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。 二、选题的目的与依据 1、作用机制： 本品为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15 小时。通过与HBV 多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶（逆转录酶） 的所有三种活性：（1）HBV 多聚酶的启动；（2）前基因组mRNA 逆转录负链的形成；（3）HBVDNA 正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对HBVDNA 多聚酶的抑制常数(Ki)为0.0012μM。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δDNA 多聚酶和线粒体γDNA 多聚酶抑制作用较弱，Ki 值为18 至于160μM。 在细胞试验中发现，拉米夫定耐药的病毒株对恩替卡韦怕显型敏感性降低8 至30 倍。
如果乙肝病毒多聚酶本来就存在对拉米夫定耐药的氨基酸置换（rtL180M 和/或rtLM204V/I）, 再加上rtT184，rtS202 或rtM250 位点的置换变异，都会造成对恩替卡为的显型敏感受性降 低更多（>70 倍。）。 2、临床研究： 核苷类药物初治患者：81%的核苷类药物初治病人在口服恩替卡韦0.5mg/天48 周后，病 毒载量达到1×ULN 的患者。 服用本品1.0mg/天，持续48 周（12 周的双盲给药加上36 周的开放期给药）,能够非常 有效地降低拉米夫定治疗失效患者HBV-DNA 水平。基线时ALT 水平异常的患者经治疗后，85%患者ALT 水平复常。在双盲阶段服用安慰剂的患者转为恩替卡韦开放给药（1.0mg/天，36周），疗效相同。 3、品种优势 目前被专家公认的乙肝抗病毒药物一共两大类，共五种，分别是干扰素类（普通干扰素、 长效干扰素）和核苷类（拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦）。 干扰素-α（普通或聚乙二醇干扰素）的主要优点是不存在耐药，有潜在的免疫介导的抗HBV 作用，从而使治疗结束时HBV DNA 保持阴性的患者有机会得到持久的病毒学应答以 及HBsAg 消失。但是频发的副作用和需要皮下注射是干扰素α的主要缺点。 拉米夫定据III 期临床研究显示，治疗1 年后，从14%～32%的病例中检测到YMDD 变 异株。另外拉米夫定阻止病毒蛋白的表达作用弱，所以HBeAg 转阴率低。 阿德福韦酯具有耐药率较低的优点，并且跟拉米夫定没有交叉耐药，对拉米夫定耐药的 病人比较好。但是有一个缺点，它的起效比较慢，对于比较重比较急的病人不太合适。另外，阿 德福韦酯有潜在肾毒性作用。 恩替卡韦与原有的核苷类似物比较具有抗病毒作用强、Qi 效快副作用小、临床耐药率低 的优点，恩替卡韦能够强效抑制HBV,并且具有高耐药基因屏障。恩替卡韦使患者以单药初 始治疗并维持长期疗效，摆脱加药换药顾虑。最近公布的恩替卡韦治疗5 年的耐药资料，在 核苷初治患者中，治疗5 年时对恩替卡韦基因型耐药累积发生率为1.2%；在拉米夫定治疗 失效患者中，治疗5 年时对恩替卡韦基因型耐药同时有病毒学反弹的累积发生率达43%。 研究发现：新1 代核苷类似物恩替卡韦经临床使用后与拉米夫定比较有以下的优点：① 恩替卡韦抗病毒治疗具有高效Qi 效快的特点，治疗后8 周即在HBV DNA 定量上、肝功能
恩替卡韦项目介绍
恩替卡韦及片、胶囊、分散片项目简介 一、药物基本情况 1.1申报类型及进度： 1.2通用名：恩替卡韦 1.3英文名称：Entecavir 1.4成份：恩替卡韦 1.5规格：0.5毫克，1毫克。 1.6标准来源：国家标准 1.7用法用量： 患者应在有经验的医生指导下服用本品。 推荐剂量：成人和16岁以上青年口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治疗时病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次1.0mg(0.5mg 两片)。 本品应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。 肾功能不全 在肾功能不全的患者中，恩替卡韦的表现口服清除率随肌酐清除率的降低而降低（参见药代动力学：特殊人群）。肌酐清除率<50ml/分钟的患者（包括接受血液透析或CAPD治疗的患者）应调整用药剂量。见表7。
表7：肾功能不全患者恩替卡韦推荐剂量 肌酐清除率（mL/min）通常剂量（0.5mg）拉米夫定治疗失效（1.0mg） ≥50 每日一次，每次0.5mg 每日一次，每次1.0mg 30到<50 每日一次，每次0.25mg 每日一次，每次0.5mg 10到<30 每日一次，每次0.15mg 每日一次，每次0.3mg 血液透析*或CAPD 每日一次，每次0.15mg 每日一次，每次0.3mg *血液透析后用药 肝功能不全 肝功能不全患者无需调整用药剂量。 治疗的时间 关于本品的最佳治疗时间，以及长期的治疗结果的关系，如肝硬化、肝癌，目前尚未明了。 1.8适应症：本品适用于病毒复制活跃，血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。 1.9剂型：片、胶囊、分散片 二、项目特点 药理毒理 药理作用微生物学
2019年执业药师药学综合知识与技能真题及答案
2019年执业药师考试真题及答案药学综合知识与技能 一、最佳选择题 1.某批次青霉素钠原料1mg相当于1670单位效一价生产规格为80万U/支的青霉素钠产品,每支所需的装量是(D) A.2.088mg B.1.33mg C.1.33g D.0.48g E.0.48mg 2.关于处方开具和调剂的说法,正确的是(B) A.处方开具后7日内有效 B.调剂处方时应做到“四查十对” C.剂处方时“四查”是指查对药名、剂型、规格和数量 D.应使用淡红色处方开具第二类精神药品 E.工作3年及以上的执业医师可开具麻醉药品处方 3.患者，男，65岁,糖尿病病史5年,因咳嗽、打喷嚏小鼻塞症状就诊,医师处方维C银翘片和酚麻美敏片。该处方存在的问题是(E) A.超适应证用药 B.剂型选用不合理 C.存在有风险的药物相互作用 D.有用药禁忌证 E.重复用药 4.下列药物中,使用前无需皮试的是(D) A.苄星青霉素注射剂 B.抑肽酶注射剂
C.抗狂犬病血清注射剂、 D.紫杉醇注射剂 E.普鲁卡因注射剂 5.患者,男,78岁,因心房颤动服用华法林治疗2年余。后因真菌感染使用氟康唑用药后INR 升高并出现咳血症状。出现该症状的主要原因是(D) A.氟康唑抑制华法林的肾脏排泄,导致华法林血药浓度升高 B.氟康唑具有较强的血浆蛋白结合力,导致血中游离的华法林浓度升高 C.氟康唑可增加华法林的吸收导致华法林血药浓度升高 D.氟康唑可抑制CYP2C9,导致华法林血药浓度升高 E.氟康唑可抑制CYP3A4,导致华法林血药浓度升高 6.用药时宜限制饮水的药物是(A) A.胶体果胶铋胶囊 B.环丙沙星片 C.利托那韦片 D.苯溴马隆胶囊 E.阿仑磷酸钠片 7.患者，女，67岁，出现认知功能障碍5年诊断为阿尔茨海默病,予以美金刚治疗。下列药物中,可增加美金刚血药浓度的是(C) A.氯化铵 B.CYP2D6抑制剂 C.碳酸氢钠 D.CYP3A4抑制剂 E.CYP2C9抑制剂 8.患者,男,73岁,胃溃疡病史2年,半年前出现静止性震颤搓丸样,运动迟缓,面具脸,慌张步态,该患者应使用的药物是(C)
恩替卡韦说明书
恩替卡韦说明书 【通用名】恩替卡韦片 【商品名】博路定 【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色。 【规格】铝箔包装，0.5毫克，7片/盒 【用途】本品用于肝胆胰用药或肝炎用药；适用于病毒复制活跃，血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性乙型肝炎的治疗。 【用法用量】服用恩替卡韦应在专业医生指导下服用。推荐剂量为：16岁以上青年和成人口服本品，0.5mg/天；建议本品空腹服用或餐前、餐后至少2个小时。 在肾功能不全的患者中，恩替卡韦口服清除率会随肌酐清除率的降低而降低，当肌酐清除率<50ml/分钟的患者应调整用药剂量；而肝功能不全患者无需调整用药剂量。 【耐药性】体外研究没有发现与恩替卡韦耐药相关的基因型或表型证据。 【不良反应】恩替卡韦治疗普遍出现的不良反应有：头痛、眩晕、疲劳、恶心等。 【禁忌事项】对恩替卡韦或制剂中任何成分过敏者禁用；妊娠、哺乳期妇女慎用。 【注意的事项】 1.应在医生的指导下服用恩替卡韦，并对任何新出现的异常症状及合并用药情况及时告诉主管医生。 2.恩替卡韦不可擅自停药，因为擅自停药后可能会出现肝炎病情急速加重的情况， 3.恩替卡韦服用后若出现过敏反应或服用期间若出现明显不适症状，应及时与医生联系，以便采取相应的措施；若出现耐药现象，应在专业医生的指导下改变治疗方法。 4.使用恩替卡韦治疗的患者并不能降低经性接触或污染血源传播HBV的危险性，因此，需要采取适当的防护措施。 【药物过量】据调查发现，在健康人群中单次给药达40毫克或连续14天多次给药20mg/天后，未观察到不良现象，建议：如果发生药物过量，须监测患者的毒性指标，必要时进行支持疗法。
博路定说明书
博路定说明书 【通用名】：恩替卡韦片 【商品名】：博路定片 【适应症】本品适用于病毒复制活跃，血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。 【汉语拼音】EntikaweiPian 【英文名】：Entecavir Tablets 【化学名】：其化学名称为2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮-水合物。 【成份】 本品主要成分为：恩替卡韦。 【性状】 本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色。 【药理毒理】药理作用微生物学 作用机制本品为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有三种活性：（1）HBV多聚酶的启动；（2）前基因组mRNA逆转录负链的形成；（3）
HBVDNA正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对HBVDNA多聚酶的抑制常数(Ki)为μM。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δDNA多聚酶和线粒体γDNA多聚酶抑制作用较弱，Ki值为18至于160μM。 抗病毒活性在转染了野生型乙肝病毒的人类HepG2细胞中，恩替卡韦抑50%病毒DNA合成所需浓度（EC50）为μM。恩替韦对拉米夫定耐药病毒株（rtL180M,rtM204V）的EC50的中位值是μM(范围至μM),而恩替卡韦对在细胞培养液中生长的1型人类免疫缺陷（HIV）无临床相关活性（EC50>10μM）。每天或每周一次使用本品能降低北美土拨鼠的长期研究表明，每周口服kg恩替卡韦（相当于人体的剂量）能将其中的3只土拨鼠的病毒DNA保持在不可测水平（病毒DNA水平<200拷贝/ml，PCR法）长达3年之久。在任何使用该药治疗长达3年的动物中，未发现HBV多聚酶发生耐药相关性的变化。 耐药性 体外研究在细胞试验中发现，拉米夫定耐药的病毒株对恩替卡韦怕显型敏感性降低8至30倍。如果乙肝病毒多聚酶本来就存在对拉米夫定耐药的氨基酸置换（rtL180M和/或rtLM204V/I）,再加上rtT184，rtS202或rtM250位点的置换变异，都会造成对恩替卡韦的显型敏感受性降低更多（>70倍。） 临床研究核苷类药物初治患者：81%的核苷类药物初治病人在口服恩替卡韦天48周后，病毒载量达到<300拷贝/mL。HbeAg阳性（AI463022研究，n=219）或HbeAg阴性（AI463027研究，n=211）的核苷类药特初治患者在治疗48周后，基因型分析结果表明HBVDNA多聚酶的基因没有发生与表型耐药相关基因型变异。在AI463022研究中，有2名病人发生了病毒学反弹（HBVDNA从最低上升1个log10），但没有发现与恩替卡韦耐药相关的基因型或表型证据。 拉米夫定治疗失效的患者：22%的拉米夫定失效病人在口服恩替卡韦天48周后，病毒载量
恩替卡韦与替比夫定抗病毒作何选择
恩替卡韦与替比夫定抗病毒作何选择 欢迎大家对润众课堂的持续关注，前几期我们介绍了恩替卡韦和贺普丁、干扰素的优劣势对比，作为常见的口服核苷（酸），类似物今天润众课堂给大家分享关于恩替卡韦和替比夫定的优劣势对比分析。 乙肝病毒抑制恩替卡韦更胜一筹 以润众为代表的恩替卡韦是目前口服药物中病毒抑制作用最强的药物，一般认为，按照抗病毒的强弱排序，恩替卡韦抗病毒作用最强，其次是替比夫定、拉米夫定、阿德福韦酯。治疗时，如果乙肝病毒DNA复制水平较高，即HBV DNA载量在5次方水平以上，即建议服用强效病毒抑制药物，恩替卡韦作为病毒抑制效果最强的药物，无疑是最佳选择。 预防病毒耐药还属恩替卡韦 在抗病毒治疗中，除了关注药物的病毒抑制作用外，还需要留意药物本身发生耐药的几率。上述我们了解了恩替卡韦病毒抑制快的特点，在预防耐药方面，恩替卡韦也毫不逊色。研究发现，恩替卡韦3年不足1%的患者耐药，6年耐药率不足1.2%，而替比夫定两年耐药率就高达20%，从数据分析恩替卡韦与替比夫定的较量，以恩替卡韦胜出。 药物经济学指标恩替卡韦治疗费用比较 润众恩替卡韦分散片每日治疗费用和替比夫定相差无几，但从两个药物在抗病毒疗效的差异角度出发，用恩替卡韦抗病毒，很少发生病情加重而需要换药治疗，也很少出现病情进展为肝硬化。从长远疗效及治疗成本分析，以润众为代表的恩替卡韦的性价比优于素比伏（替比夫定）。 恩替卡韦极少不良反应 恩替卡韦上市后，被广大临床医生，公认为不良反应最少，在抗病毒治疗中的副作用很小，而替比夫定在抗病毒治疗中，会发生肌酸激酶（CK）的升高。有文献报道替比夫定进行抗病毒治疗，CK的升高需要着重注意，如处理不当，继续服药，有可能发生严重的横纹肌溶解，所以在安全性方面，替比夫定还是输给了以润众为代表的恩替卡韦。 乙肝抗病毒的治疗，要避免使用耐药率较高的药物进行序贯治疗，通常在抗病毒的药物选择方面，要尽可能选择抗病毒疗效强、耐药率低、安全性高、疗效稳定的药物。结合刚刚提到的乙肝病毒抑制和耐药率的特点，恩替卡韦在抗病毒治疗中应用的最为广泛。 乙肝病毒抑制作用强、耐药率低、性价比高，综合这些优点，以润众（恩替卡韦分散片）为代表的恩替卡韦被国内外指南推荐为抗乙肝病毒首选用药。 本次“润众课堂”就为大家介绍到这里，感谢大家的关注。正大天晴药业在国内肝病药品市场占有率第一，公司在肝病领域品种众多，应用广泛，被临床医生广泛认同，受到肝病患者的一致好评。
2019年考试真题-《药学综合知识与技能》
2019年药学综合知识与技能真题-西药综 一、最佳选择题 1.某批次青霉素钠原料1mg相当于1670单位效价，生产规格为80万U/支的青霉素钠产品,每支所需的装量是(D) A.2.088mg B.1.33mg C.1.33g D.0.48g E.0.48mg 2.关于处方开具和调剂的说法,正确的是(B) A.处方开具后7日内有效 B.调剂处方时应做到“四查十对” C.调剂处方时“四查”是指查对药名、剂型、规格和数量 D.应使用淡红色处方开具第二类精神药品 E.工作3年及以上的执业医师可开具麻醉药品处方 3.患者，男，65岁,糖尿病病史5年,因咳嗽、打喷嚏小鼻塞症状就诊,医师处方维C银翘片和酚麻美敏片。该处方存在的问题是(E) A.超适应证用药 B.剂型选用不合理 C.存在有风险的药物相互作用 D.有用药禁忌证 E.重复用药 4.下列药物中,使用前无需皮试的是(D) A.苄星青霉素注射剂 B.抑肽酶注射剂 C.抗狂犬病血清注射剂 D.紫杉醇注射剂 E.普鲁卡因注射剂 5.患者,男,78岁,因心房颤动服用华法林治疗2年余。后因真菌感染使用氟康唑用药后INR升高并出现咳血症状。出现该症状的主要原因是(D) A.氟康唑抑制华法林的肾脏排泄,导致华法林血药浓度升高 B.氟康唑具有较强的血浆蛋白结合力,导致血中游离的华法林浓度升高 C.氟康唑可增加华法林的吸收导致华法林血药浓度升高
D.氟康唑可抑制CYP2C9,导致华法林血药浓度升高 E.氟康唑可抑制CYP3A4,导致华法林血药浓度升高 6.用药时宜限制饮水的药物是(A) A.胶体果胶铋胶囊 B.环丙沙星片 C.利托那韦片 D.苯溴马隆胶囊 E.阿仑磷酸钠片 7.患者，女，67岁，出现认知功能障碍5年诊断为阿尔茨海默病,予以美金刚治疗。下列药物中,可增加美金刚血药浓度的是(C) A.氯化铵 B.CYP2D6抑制剂 C.碳酸氢钠 D.CYP3A4抑制剂 E.CYP2C9抑制剂 8.患者,男,73岁,胃溃疡病史2年,半年前出现静止性震颤搓丸样,运动迟缓,面具脸,慌张步态,该患者应使用的药物是(C) A.多奈哌齐 B.甲基多巴 C.多巴丝肼(苄丝肼左旋多巴) D.司来吉兰 E.苯海索 9.患者,男,66岁,患高血压10年,吸烟史30年,一天前出现胸骨后压榨性疼痛休息后缓解。心电图显示:ST段压低,心肌缺血。BP为160/89mmHg,心率为92次/分,患者即将接受的下列治疗方案中,用法用量错误的是(D) A.硝酸异山梨酯片10mg tid B.阿司匹林肠溶片100mg qd C.美托洛尔缓释片47.5mg qd D.地尔硫?片20mg qd E.雷米普利片10mg qd 10.患者,男,50岁,临床诊断为焦虑症,给予氟西汀20mg qd治疗。对该患者用药教育的说法错误的是(B) A.不得随意自行调整氟西汀剂量
恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的临床疗效分析
恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的临床疗效分析 目的探讨恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的临床疗效和安全性。方法选取符合条件的慢性乙型肝炎的患者120例为研究对象，随机分为治疗组60例和对照组60例，比较分析其临床疗效。结果治疗组与对照组两组患者的血清ALT复常率的初始应答、HBeAg阳性患者治疗后转阴率和HBV-DNA水平不可检测率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。结论恩替卡韦可有效抑制慢性乙肝病毒感染患者肝炎病毒的复制和繁殖，具有良好的临床效果和长期服用安全性高。 Abstract：Objective To investigate the clinical efficacy and safety of grace of entecavir in treatment of chronic hepatitis B.Methods 120 cases were selected in line with the conditions of the chronic hepatitis B patients as the research object，randomly divided into treatment group 60 cases and control group 60 cases，comparative analysis of the clinical curative effect.Results The treatment group and the control group of two groups of patients withserum ALT recovery rate，the initial response in HBeAg positive patients after treatment negative rate and the level of HBV-DNA has no statistically significant difference in detection rate（P＜0.05）.Conclusion The replication andpropagation of entecavir can effectively inhibit the chronic hepatitis B virus infection in patients with hepatitis B virus，has good clinical efficacy and long-term safety. Key words：Entecavir；Chronic hepatitis B 慢性乙型肝炎是指人感染乙肝病毒（HBV）后，病程超过半年或发病日期不明确而临床上有慢性肝炎表现者。该病的治疗总体目标是最大限度的长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死和肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少肝脏失代偿、肝硬化等，从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎的治疗方法有很多，主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是最关键的。恩替卡韦是一种新型的抗乙肝病毒的一线药物，近几年来已被广泛应用。为进一步了解恩替卡韦对慢性乙型肝炎的治疗效果和安全性，现选取78例CHB患者分两组进行疗效分析，报告如下： 1资料与方法 1.1 一般资料入选标准：①年龄<65岁，性别不限，均符合2005年中华医学会肝病学分会和感染病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南》的诊断标准，即乙肝病毒检测为阳性，病程超过半年或发病日期不明确而临床有慢性肝炎的表现；②未接受过核苷类药物或干扰素抗病毒治疗；③符合恩替卡韦和拉米夫定的使用指证；④同意接收药物治疗。 排除标准：①妊娠期及哺乳期妇女；②已知对恩替卡韦过敏者；③合并有其他严重的糖尿病、心脑血管疾病、肝肾功能不全者；④存在其它嗜肝病毒重叠感染者。
正大天晴岗前培训产品知识(简要版)
目录 第一章肝病篇 第一节医学知识 1.病毒性肝炎 2.脂肪性肝病 3.药物性肝损害 4.围手术期肝损伤 第二节产品介绍 1.天晴甘美 2.天晴甘平 3.润众 4.天丁 5.名正 6.天晴复欣 7.可耐 第二章肿瘤辅助治疗篇第一节医学知识 1.恶性肿瘤骨转移 2.肿瘤化疗恶心呕吐 第二节产品知识 1.天晴依泰 2.止若 第三章内分泌篇 第一节糖尿病医学知识 第二节糖尿病产品介绍 1.泰白 2.贝加 3.法迪 第三节骨质疏松医学知识第四节骨质疏松产品介绍1.依固 第四章呼吸篇 第一节医学知识 第二节产品介绍 1.速乐 2.三子止咳胶囊’ 3.平适 第五章抗生素篇 第一节医学知识 第二节产品介绍 1.天册 2.天显 3.天统 4.天解 第六章抗肿瘤篇 1.晴唯可 第一节医学知识 第二节产品介绍 2.格尼可 第一节医学知识 第二节产品介绍 3.依尼舒 第一节医学知识 第二节产品介绍 4.首辅 第一节医学知识 第二节产品介绍
第一章肝病篇 第一节医学知识 一、病毒性肝炎 病毒性肝炎是由各种肝炎病毒引起、以肝脏炎症和坏死为主要病变的一组 传染性疾病。按病原学分为甲型、乙型、丙型、丁型和戊型5种，其中甲型和戊 型肝炎为急性自限性疾病。乙、丙、丁型肝炎多为慢性肝炎。我国是病毒性肝 炎的高发区，慢性乙型肝炎病人约3000万，其中10％～20％可发展为肝硬化， 1％～5％演变为肝癌，平均每年约27万人死于乙肝相关终末期肝病和肝癌。 慢性乙型肝炎临床分为HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝，临床检测主要包括乙肝病毒学检测(HBV-M、HBVDNA)、肝功能检查、肝胆脾B超检查，根据病情需要可以做肝活检以及其他检测等。慢性乙型肝炎治疗的目标是最大限度抑制或消除乙肝病毒，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及其并发症的发生。对于肝功能异常(血清ALT升高)的患者或肝组织病理检查有炎症坏死者临床应采取积极的治疗措施。其中抗病毒、抗炎保肝是治疗的主要两个方面。 恩替卡韦(润众)、阿德福韦酯(名正)和苦参素(天晴复欣)是我国《慢性乙肝 防治指南》推荐用于抗乙肝病毒的有效药物。同时《指南》也提出，对于ALT 明显升高或肝组织学有明显炎症坏死者，在抗病毒治疗基础上给予抗炎保肝治 疗，能改善肝功能指标，并能有效抑制肝组织炎症，减少肝细胞破坏和延缓肝 纤维化的发展。甘草酸制剂(甘利欣、天晴甘平、天晴甘美)活性成分明确，具有抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生化学指标等。 二、脂肪性肝病 脂肪性肝病临床可分为两类：酒精性脂肪性肝病(简称酒精肝)和非酒精性脂肪性肝病(简称脂肪肝)。脂肪性肝病的诊断除肝组织活检有明确诊断外，B超检查有重要的价值。 酒精性肝病是由于长期大量饮酒所致的肝脏疾病。初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化；严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死甚或肝功能衰竭。近年来我国由酒精所致肝损害的发病率亦呈逐年上升趋势，酒精已成为继病毒性肝炎后导致肝损害的第二大病因，在人群中已属多发病和常见病。我国《酒精性肝病诊疗指南》提出，甘草酸制剂临床应用可改善肝脏生化学指标。 非酒精性脂肪性肝病:是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的，以弥漫 性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝以及由 其演变的脂肪性肝炎和肝硬化。随着肥胖和糖尿病的高发，非酒精性脂肪肝的发 病率越来越高，现已成为我国常见的慢性肝病之一。甘平胶囊以其抗氧化、抗炎、抗纤维化等作用可用于非酒精性脂肪性肝病的辅助治疗。 三、药物性肝损伤 药物性肝损伤是指在治疗过程中由于药物的毒性损害或过敏反应所致的肝脏疾病，是常见肝脏疾病之
恩替卡韦片说明书
恩替卡韦片(博路定)说明书如下: 警告 核苷类药物在单独或与其他抗逆转录病毒药物联合使用时，已经有乳酸性酸中毒和重度的脂肪性肝肿大，包括死亡病例的报道。 当慢性乙肝病人停止抗乙肝治疗后，包括恩替卡韦在内，已经发现有重度急性肝炎发作的报道。对那些停止抗乙肝治疗的病人的肝功能情况应从临床和实验室检查等方面严密监察，并且至少随访数月。如必要，可重新恢复抗乙肝病毒的治疗。（见警告） 【博路定药品名称】 商品名称：博路定 通用名称：恩替卡韦片 英文名称：Entikawei Pian 汉语拼音：Entikawei Pian 【博路定成份】 博路定主要成分为：恩替卡韦，其化学名称为2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮-水合物。 【博路定性状】 博路定为薄膜衣片，除去包衣后显白色。 【博路定适应症】 博路定适用于病毒复制活跃，血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙肝的治疗。 【博路定规格】 0.5毫克 【博路定用法用量】 患者应在有经验的医生指导下服用博路定。 推荐剂量：成人和16岁以上青年口服博路定，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治疗时病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次1.0mg(0.5mg 两片)。 博路定应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。 肾功能不全 在肾功能不全的患者中，恩替卡韦的表现口服清除率随肌酐清除率的降低而降低（参见药代动力学：特殊人群）。肌酐清除率<50ml/分钟的患者（包括接受血液透析或CAPD治疗的患者）应调整用药剂量。见表7。 表7：肾功能不全患者恩替卡韦推荐剂量 肌酐清除率（mL/min）通常剂量（0.5mg）拉米夫定治疗失效（1.0mg） ≥50 每日一次，每次0.5mg 每日一次，每次1.0mg 30到<50 每日一次，每次0.25mg 每日一次，每次0.5mg 10到<30 每日一次，每次0.15mg 每日一次，每次0.3mg 血液透析*或CAPD 每日一次，每次0.15mg 每日一次，每次0.3mg *血液透析后用药
双环醇联合恩替卡韦分散片治疗68例慢性乙肝临床观察
双环醇联合恩替卡韦分散片治疗68例慢性乙肝临床观察 发表时间：2016-04-28T14:58:59.740Z 来源：《医药前沿》2015年11月第31期作者：石彦 [导读] （芜湖市第三人民医院感染科安徽芜湖 241000）双环醇联合恩替卡韦分散片治疗慢性乙肝的临床疗效显著，具有临床推广价值。石彦 （芜湖市第三人民医院感染科安徽芜湖 241000） 【摘要】目的：探讨分析双环醇联合恩替卡韦分散片治疗慢性乙肝的临床疗效。方法：回顾性分析2011年9月至2014年11月间我院接治的136例慢性乙肝患者的临床记录资料。结果：治疗后，治疗组HBV-DNA转阴率、HBeAg转阴率、HBe血清转换率均高于对照组，ALT、AST水平均低于对照组，均具显著性差异（P<0.05）。结论：双环醇联合恩替卡韦分散片治疗慢性乙肝的临床疗效显著，具有临床推广价值。 【关键词】双环醇；恩替卡韦；乙肝 【中图分类号】R453 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）31-0170-02 乙型肝炎病毒（HBV）是全世界公认的难防难治课题，全球HBV携带者约3.5亿。乙肝患者自婴幼儿期间感染HBV后，绝大多数患者经约四十年的时间可进展为肝硬化，五十年可进展为肝癌，死亡率可达40%，故世界卫生组织将其列为导致人类死亡的九大疾病之一[1]。本研究将2011年9月至2014年11月间我院接治的68例慢性乙肝患者应用双环醇联合恩替卡韦分散片治疗，现做如下报告： 1.临床资料与方法 1.1 一般资料 选择2011年9月至2014年11月间我院接治的136例慢性乙肝患者，将其随机分为两组。治疗组68例，男40例，女28例；年龄24～61岁，平均（38.56±7.92）岁。对照组68例，男37例，女31例；年龄27～65岁，平均（39.06±6.83）岁。两组的一般资料均可比 （P>0.05）。 1.2 治疗方法 治疗组口服双环醇片，25mg×9s×2板/盒（北京协和药厂，国药准字H20040467），25mg/次，3次/d；并口服恩替卡韦分散片， 0.5mgx7片/盒（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20100019），1片/次，1次/d。对照组仅口服恩替卡韦分散片，用法用量同治疗组。治疗6个月后，比较两组HBV-DNA转阴、乙型肝炎E抗原（HBeAg）转阴、HBe血清转换等观察指标的情况，并观察两组治疗前后的谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）等肝功能指标的变化。 1.3 统计学方法 用SPSS17.0处理数据，分别应用T检验、x2检验比较计量资料（x-±s）、计数资料间的差异，P<0.05时差异显著。 2.结果 2.1 两组观察指标比较 治疗后，治疗组的HBV-DNA转阴率、HBeAg转阴率、HBe血清转换率均高于对照组，均具显著性差异（P<0.05）。见表1。 2.2 两组治疗前后的肝功能指标比较 治疗后，两组的ALT、AST均明显下降，和治疗前相比具显著性差异（P<0.05），但治疗后治疗组的ALT、AST水平均低于对照组，均具显著性差异（P<0.05）。见表2。 3.讨论 乙型肝炎主要是因机体感染乙肝病毒所引起，主要特征为肝脏炎性病变，并可累及多器官受损。慢性乙肝的发病因素包括饮食不当、生活不规律、不良情绪影响以及滥用或乱用药物等，其传播途径包括母婴传播、经血传播、日常生活密切接触传播等[2]。目前，该病的常用药物为恩替卡韦，它是一种鸟嘌呤核苷类似物，经磷酸化后可成为具活性的三磷酸盐，后者半衰期为15h，具有抗病毒迅速、作用力强等特点[3]；它可抑制病毒核酸的复制，且患者不易出现耐药情况。恩替卡韦分散片是一种新的剂型，它不同于胶囊剂和普通片，遇水后可马上崩解为黏性悬液，具有易于服用、吸收速度快、不良反应少和生物利用度良好等优点，患者可长期服用[4]。 本研究探讨分析了双环醇联合恩替卡韦分散片治疗慢性乙肝的临床疗效。双环醇是一种人工合成的新型药物，衍生自联苯结构，临床实验表明，它可降低小鼠免疫性肝炎的氨基转移酶水平，减轻肝脏组织病理形态学损伤；它可增强淋巴细胞的功能，可提高药物的杀伤能
乙肝治疗指南2010.zhuantidoc
乙肝治疗指南2010.02一、摸清抗病毒时机 抗病毒要讲究时机，并不是所有感染乙肝病毒的人都需要治疗 抗病毒要讲究时机，并不是所有感染乙肝病毒的人都需要治疗。乙肝病毒携带者即使HBV DNA水平很高，只要肝功能正常，就无需进行抗病毒治疗。但要坚持定期检测，不能掉以轻心。 2010年最新出版的《慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识》指出，HBV DNA水平超过1×104拷贝/ml 和（或）血清ALT水平超过正常值上限, 肝活检显示重度至重度活动性炎症、坏死和（或）肝纤维化的乙肝患者都需要进行抗病毒治疗。此外，肝活检显示重度至重度活动性炎症、坏死和（或）肝纤维化的患者，也应该立即开始抗病毒治疗。 乙肝治疗指南二、坚持长期抗病毒最新咨询 乙肝患者至少要坚持二年或二年半的口服抗病毒治疗才有可能科学停药 乙肝病毒生命力非常顽强，至今为止仍没有一种药物能够彻底消灭它。无论是干扰素还是核苷（酸）类似物只能抑制乙肝病毒的复制，短期治疗（≤1年）停药后，患者的HBV DNA水平都会出现大幅度反弹，这说明乙肝治疗需要“长治”才能“久安”。 针对核苷（酸）类似物疗程，《中国乙肝防治指南》建议：大三阳乙肝患者治疗1年后，如果HBV DNA 水平转阴，肝功能正常而且实现了血清学转换，则需要再巩固治疗12个月；小三阳乙肝患者治疗1年后，如果HBV DNA水平转阴而且肝功正常，则需要再巩固治疗18个月。总之，乙肝患者至少要坚持二年或二年半的口服抗病毒治疗才有可能科学停药。 乙肝治疗指南三、定期监测和随访最新咨询 每三个月监测一次HBV DNA水平、肝功能、乙肝五项 无论是乙肝携带者还是乙肝患者都需要定期监测和随访，它承担着三大功能，不容忽视。第一，定期监测可以判断疾病的进展。乙肝携带者可依此决定是否需要抗病毒，而正在服药的肝炎患者则可了解到疾病的进展，以防出现肝硬化、肝癌。第二，通过监测可以尽早发现药物的副作用，及时进行干预防止出现医疗事故。除了常规检查外，乙肝患者还要根据某类药物的特点增加监测项目，例如CK水平、肌酐等。 第三，监测结果还是检验疗效的“试金石”。如果效果不佳，医生可以根据病人的状况及时调整治疗方案。
正大天晴润众恩替卡韦分散片与进口恩替卡韦的专利之争
正大天晴润众恩替卡韦分散片与进口恩替卡韦的专利之争 正大天晴公司持续专注于肝病健康领域，已有润众恩替卡韦分散片、名正阿德福韦酯胶囊等多个肝病产品面世，并且在国内肝病治疗领域处于绝对领先地位。正大天晴公司在国内推出首仿新一代抗乙肝病毒药物“润众恩替卡韦分散片”于2010年正式上市。上市不久，润众恩替卡韦分散片以其良好的抗病毒疗效和亲民的价格赢得临床医生和患者的欢迎，打破了跨国企业在慢性乙肝抗病毒领域的垄断。润众恩替卡韦分散片上市3年即在抗病毒市场占有率达到37.5%，仅次于原研厂家。2014年，“润众”实现销售21.7亿元。 恩替卡韦的前世今生 恩替卡韦是美国百时美施贵宝公司的原研药，具有病毒抑制作用强，耐药率低等特点，一经上市，即受到临床医生和患者的认可，但近40元/日的高昂治疗费用，让国内更多的乙肝患者望而却步。 在恩替卡韦上市后，国内众多生产厂家纷纷投身于仿制行列。正大天晴的润众恩替卡韦分散片作为首个进口恩替卡韦仿制品，不仅填补了国产恩替卡韦的空白，更是以独有的工艺和高性价比优势，给国内乙肝患者带来希望。目前，润众恩替卡韦分散片的日治疗费用在20元上下。 年轻药企PK跨国巨头 润众恩替卡韦分散片的迅速崛起引起了施贵宝公司的关注，后者认为其侵犯了200510128719.4号、名称为“低剂量艾替开韦制剂及其应用”的中国发明专利。面对质疑，正大天晴公司不甘示弱，不仅直面应诉，而且还提起反诉，应对国际巨头的“挑衅”，于2013年12月上诉北京高院。 正大天晴相关负责人介绍，正大天晴拥有企业内部严格的知识产权预警机制，早在正大天晴启动“润众恩替卡韦分散片”研发之际，正大天晴就对涉诉专利进行了充分的分析，并通过避开对方专利设计方式，设计了具有自主知识产权的全新合成工艺路线和制剂。 正大天晴分析认为，百时美施贵宝的恩替卡韦并未取得化合物专利，只是还存在着大量的周边专利，仿制只要采取正确的专利策略就可以在尊重知识产权的基础上为患者及时提供质优价廉的药品。而正大天晴正是采取了这种方式，规避原研厂家的专利缺陷，成功设计了具有自主知识产权的全新合成工艺路线和制剂。2010年2月，正大天晴在国内首家获得恩替卡韦原料及分散片的生产批件。2012年5月获得具有自主知识产权的马来酸恩替卡韦的新药证书和生产批件。 正大天晴于2013年12月上诉北京高院做出终审判决认定现有技术对于0.5mg和1.0mg 的剂量用于成人乙肝患者的治疗具备技术启示。2014年，施贵宝利用最后的司法救济程序，向中华人民共和国最高人民法院申请对该无效案件的再审。2015年1月，这场中国年轻制药企业与国际巨头直接的强强对话终以正大天晴胜诉告终。
恩替卡韦片说明书
【药品名称】 通用名：恩替卡韦片 英文名：entikawei pian 汉语拼音：entikawei pian 本品主要成分为：恩替卡韦，其化学名称为2-氨基-9-[(1s,3s,4s)-4-羟基-3-羟甲基-2- 亚甲戊基]-1，9-氢-6-h-嘌呤-6-酮-水合物 分子式：c12h15n5o3·h2o 分子量：295.3 【性状】 本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色。 【药理毒理】 药理作用 微生物学 作用机制 本品为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒（hbv）多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化 成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与hbv多聚酶的天然 底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有 三种活性：（1）hbv多聚酶的启动；（2）前基因组mrna逆转录负链的形成；（3）hbv dna正 链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对hbv dna多聚酶的抑制常数(ki)为0.0012μm。恩替卡韦三 磷酸盐对细胞的α、β、δdna多聚酶和线粒体γdna多聚酶抑制作用较弱，ki值为18至于 160μm。 抗病毒活性 在转染了野生型乙肝病毒的人类hepg2细胞中，恩替卡韦抑50%病毒dna合成所需浓度 （ec50）为0.004μm。恩替韦对拉米夫定耐药病毒株（rtl180m,rtm204v）的ec50 的中位值 是0.26μm(范围0.01至0.059μm),而恩替卡韦对在细胞培养液中生长的1型人类免疫缺陷 （hiv）无临床相关活性（ec50 >10μm）。 每天或每周一次使用本品能降低北美土拨鼠的长期研究表明，每周口服0.5mg/kg恩替卡 韦（相当于人体1.0mg的剂量）能将其中的3只土拨鼠的病毒dna保持在不可测水平（病毒 dna水平<200拷贝/ml，pcr法）长达3年之久。在任何使用该药治疗长达3年的动物中， 未发现hbv多聚酶发生耐药相关性的变化。 耐药性 体外研究 在细胞试验中发现，拉米夫定耐药的病毒株对恩替卡韦怕显型敏感性降低8至30倍。如 果乙肝病毒多聚酶本来就存在对拉米夫定耐药的氨基酸置换（rtl180m和/或 rtlm204v/i）,再加上rtt184，rts202或rtm250位点的置换变异，都会造成对恩替卡韦 的显型敏感受性降低更多（>70倍。） 临床研究 核苷类药物初治患者：81%的核苷类药物初治病人在口服恩替卡韦0.5mg/天48周后，病 毒载量达到<300拷贝/ml。hbeag阳性（ai463022研究，n=219）或hbeag阴性（ai463027 研究，n=211）的核苷类药特初治患者在治疗48周后，基因型分析结果表明hbv dna多聚酶 的基因没有发生与表型耐药相关基因型变异。在ai463022研究中，有2名病人发生了病毒学 反弹（hbv dna从最低上升1个log10），但没有发现与恩替卡韦耐药相关的基因型或表型证 据。 拉米夫定治疗失效的患者：22%的拉米夫定失效病人在口服恩替卡韦1.0mg/天48周后，
FDA批准elbasvir grazoprevir使用说明书最新版
FDA的药品评价和研究中心中抗微生物产品室主任Edward Cox，M.D.说：“今天的批准对有基因型1和4 HCV感染没有需要使用干扰素[interferon]的患者提供另一种治疗选择。” 突破性治疗指定。 处方资料重点 这些重点不包括安全和有效使用ZEPATIER所需的资料。请参阅下文ZEPATIER完整处方资料。ZEPATIER?(elbasvir和grazoprevir)片，为口服使用 美国初次批准：2016 适应证和用途 ZEPATIER是一个固定剂量组合产品含elbasvir，一个丙型肝炎病毒(HCV)NS5A抑制剂，和grazoprevir，一个HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂，和适用为有或无利巴韦林[ribavirin]在成年中对慢性HCV基因型1或4感染治疗。(1) 剂量和给药方法 ⑴开始前测试: ⑵基因型1a：建议测试对病毒有NS5A耐药-关联多态性的存在。(2.1) ⑶得到肝实验室测试。(2.1) ⑷推荐剂量：有或无食物口服一片每天1次。(2.2) ⑸HCV/HIV-1 共感染：遵循在上表中剂量推荐。(2.2) ⑹肾受损，包括血液透析：建议无ZEPATIER剂量调整。对利巴韦林给药和剂量调整参考利巴韦林处方资料。(2.3) 剂型和规格 片：50 mg elbasvir和100 mg grazoprevir(3) 禁忌证 ⑴有中度或严重肝受损(Child-Pugh B或C)患者。(4) ⑵OATP1B1/3抑制剂，强CYP3A诱导剂，和依法韦仑。(4) ⑶如ZEPATIER与利巴韦林给予，也应用对利巴韦林。(4) 警告和注意事项 ⑴ALT升高：治疗前，在治疗周8，和当临床上指示时进行肝实验室测试。对接受16周治疗患者，在治疗周12时进行另外肝实验室测试。对用ZEPATIER ALT升高，遵循在完整处方资料中建议。(5.1) ⑵伴随利巴韦林联合治疗风险：如ZEPATIER与利巴韦林给药，也应用对利巴韦林警告和注意事项。(5.2)