高尿酸血症发病机制的研究进展

?综　述?

高尿酸血症发病机制的研究进展

李延平,李灿东

(福建中医学院中医系,福建福州350108)

关键词:高尿酸血症;发病机制;综述

中图分类号:R256.5 文献标识码:A 文章编号:100425627(2006)0520059204

收稿日期:2006205210

作者简介:李延平(1955-),男,2004级中西医结合专业博士研究生,主要从事内分泌疾病的中西医结合临床研究。

高尿酸血症是嘌呤代谢性疾病,尿酸(UA )结晶沉积到软组织所致的急性或慢性病变称为痛风。该病在我国过去被认为是罕见的病种,近20a 来,随着人民生活水平的提高,饮食结构的改变,此类疾病的发病率在逐年升高,而且女性患者的患病率有所上升。在临床上,单纯的高尿酸血症患者多无明显特异性症状,早期的诊断治疗有一定困难,故对其防治存在一定误区。本文就高尿酸血症的中西医发病机制的研究进行综述。1　高尿酸血症的病因

高尿酸血症的主要病因是尿酸产生过多或经肾排泄不足所致,近年研究认为肾排泄不足是本病的主要原因。高血压、肾动脉硬化或脱水,导致肾内血循环量不足,肾小球肾炎、糖尿病肾病均会导致肾小球滤出UA 减少而潴留在体内。慢性酒精中毒、利尿药、吡嗪酰胺和乙胺丁醇类抗结核药、非固醇类消炎镇痛药、小剂量阿司匹林、左旋多巴等,均可使肾小管排泄UA 减少。遗传性肾病也是本病病因之一。代谢综合征的基础是胰岛素抵抗,常有高尿酸血症及高脂血症。在高尿酸血症的发病中,有许多因素影响着其发病。Nakajima [1]认为大多数高尿酸血症患者处于多种危险因素共同作用的环境中,首次提出高尿酸血症是典型的生活方式疾病,它与性别、年龄、饮食以及遗传等诸多因素密切相关。有研究表明原发性痛风患病率男性高于女性,男女之比约为20∶1,男女高尿酸血症患病之比为2∶1,高发年龄组是男性50～59岁,女性50岁以后[2]。进食过多高嘌呤高蛋白食物与痛风的

发作有关,如肉类、海鲜、豆类和浓肉汤等。有关研究也表明酒精是比饮食更重要的危险因素,来自台湾的营养与健康调查表明,痛风患病率较高的土著人饮酒量明显高于一般人群,饮酒是其重要的危险因素[3]。肥胖是痛风的危险因素之一,大量研究表明血尿酸水平与体质指数呈正相关,痛风患者的体质指数明显增高。痛风通常被认为是较高社会阶层的疾病,如知识阶层、商贾富豪等。从以上高尿酸血症的发病原因可知,年龄、性别、种族、肥胖、饮食习惯、高血压、高脂血症、糖尿病、冠心病等,可能是触发高尿酸血症及痛风发作的外部原因,高尿酸血症及原发性痛风是受遗传和环境因素共同作用的。

2　高尿酸血症的病理

UA 是一种弱酸、超过溶解度的UA 盐析出针状结晶,特别易于沉积在温度较低的远侧端肢体和酸度较高的组织。主要侵犯部位是关节的滑膜囊、关节软骨、肾脏及皮下软组织。关节腔中的尿酸盐结晶被吞噬细胞、白细胞吞噬后,可破坏细胞的溶酶体等细胞器,释放出蛋白水解酶、激肽、组胺、趋化因子等物质,引起局部血管扩张和渗透性增加,血浆渗出,白细胞集聚等炎症反应,组织被溶解侵蚀,表现为急性痛风性关节炎。多次复发可造成骨质穿凿状破坏,结缔组织增生,形成骨性肿大,活动障碍、畸形和局部骨质疏松。大量尿酸盐沉积于软组织成为结节状硬结,称为痛风石。在皮下破溃流出血恶样物质。尿酸盐通过肾脏排出时,可沉积在肾间质,引起间质性肾炎、UA 性肾病、间质纤维

9

5福建中医学院学报2006年10月第16卷第5期Journal of Fujian College of TCM October 2006,16(5)

化,引起肾阻塞,晚期可致肾小管萎缩。现代医学研究发现高尿酸血症者不仅容易发生痛风,而且还可以促进血小板活化、粘附,尿酸盐晶体可使血小板快速释放A TP、ADP、52羟色胺,继以较慢释放全部内含物及启动血凝过程,促进血凝[4～9];还可沉积于小动脉壁,损伤血管内皮细胞,降低内皮NO 释放,导致血管内皮细胞功能紊乱及血管平滑肌细胞增殖,加速血管病变和糖耐量异常的发生和发展。尿酸盐晶体可活化补体,刺激中性细胞释放蛋白酶及氧化剂。高尿酸可促进LDL氧化,增加脂质过氧化、氧自由基生成等。血尿酸增高可通过阴离子转运体透过血管内皮细胞进入血管平滑肌细胞,在细胞内发生氧化还原反应,激活核转录因子、促细胞分裂的蛋白激酶等,导致血栓素A2、血小板源生长因子和单核细胞趋化蛋白合成增加,促进动脉粥样硬化的发生和发展[10]。

3　高尿酸血症与代谢综合征及相关疾病的关系

过去一直认为高尿酸血症对人体的影响主要是尿酸盐结晶沉积在关节及肾脏而引起相应的病变,而近年许多研究表明,高尿酸血症与代谢综合征结伴出现,并已成为代谢综合征的一部分[11]。代谢综合征(metabolic syndrome,MS)作为一种症候群在临床上早有认识,MS是伴有胰岛素抵抗的一组疾病的集合,包括糖耐量异常、中心性肥胖、高血压、脂质代谢紊乱、微量的蛋白尿等代谢异常,这些均与心脑血管疾病的发生相关[12,13]。临床上一半以上的原发性痛风患者伴发上述疾病的一种或数种,长期随访认为血尿酸水平升高与心血管病死亡率密切相关,高尿酸血症是冠心病患者不良预后的独立危险因子[14,15]。还有研究者推测,代谢综合征中胰岛素抵抗、高血压、高血脂、2型糖尿病可以加速动脉粥样硬化,造成肾脏对尿酸的清除率下降,继发血尿酸水平升高[16]。由于高尿酸血症的发生,导致尿酸结晶在血管壁的沉积,直接损伤动脉内膜,又进一步诱发和加重了动脉粥样硬化[17]。

3.1　高尿酸血症和胰岛素抵抗:胰岛素抵抗(insu2 lin resistance,IR)是指胰岛素的外周靶组织对内源性或外源性胰岛素的敏感性和反应性降低,导致生理剂量的胰岛素产生低于正常的生理效应。有文献报道,在有糖尿病危险因素的人群中,糖耐量异常和糖尿病患者的血尿酸水平高于糖耐量正常人群[18]。高尿酸血症可加速2型糖尿病患者肾脏病变的发生和发展,且血尿酸水平升高是2型糖尿病患者中风的前兆,这些都提示高尿酸血症与糖尿病及其并发症的发生发展有一定关联。Modan等[19]研究认为高尿酸血症是高胰岛素血症的一个方面,它是一个与IR密切相关的独立因子,甚至可以作为一种评价IR的标志物。以上均说明高尿酸血症在代谢综合征的演变与进展中发挥着重要作用,尤其是在合并糖尿病时,更加重了各种代谢紊乱,促进了糖尿病并发症的发生和发展。

3.2　高尿酸血症与高血压:有报道提示,血压不同的各组间高尿酸血症发生率有显著性差异(P< 0.01),随着血压升高,高尿酸血症的发生率增高,其中正常高值血压组的高尿酸血症的发生率是理想血压组的4倍,高血压组是理想血压组的5.6倍[20]。但是,高尿酸血症导致高血压的病理生理基础尚未明了,尿酸是核酸代谢的产物,大部分尿酸由肾脏排泄,经肾小球滤过及肾小管分泌、重吸收,最后仅排出肾小球滤过量的6%～12%。有报道认为血尿酸浓度增高与原发性高血压患者血管阻力增高呈正相关,而与肾血流量呈负相关,这也是原发性高血压患者肾脏受损的早期表现[21]。3.3　高尿酸血症与动脉粥样硬化及冠心病:有研究认为血尿酸的升高与冠心病的发生可能主要是通过甘油三酯的代谢介导的[22]。但尿酸是否为冠心病发病的独立危险因素目前尚无定论。美国学者弗明汉指出:尿酸与冠心病的发生、心血管病死亡无因果关系,校正年龄因素后显示出的看似相关实际上是因与尿酸水平相关联的其它危险因素混淆所致。其它的一些前瞻性的研究也指出,动脉粥样硬化与血尿酸升高之间的相关性,明显受到其它心血管危险因素的影响,它们之间并不存在独立相关性。总之,不论尿酸升高为动脉粥样硬化是病因还是标志,高尿酸血症与一些代谢紊乱、动脉粥样硬化性心血管病的危险因素并存,它们共同参与了冠心病的发生与发展。

3.4　高尿酸血症与脑血管疾病:国内外大量临床资料证实,高尿酸血症可能是急性脑梗死危险因子

06福建中医学院学报 第16卷

之一,Nhanesl II[23]研究结果显示,血尿酸水平> 416.5μmol/L是脑卒中的独立危险因素。此外,高尿酸血症还可使高血压、心脑血管病以及老年人病死率增高,也是2型糖尿病患者致死性和非致死性脑血管意外的独立危险因素。高尿酸血症导致脑血管病的机制目前尚未明确,可能包括:①高尿酸水平与异常脂蛋白代谢和高血压等传统因素相互影响,促进包括颈动脉在内的动脉粥样硬化形成;

②尿酸盐结晶可引起炎症反应,从而通过炎症反应激活血小板和凝血过程;③高尿酸血症可能会通过嘌呤代谢促进血栓形成。

4　中医对高尿酸血症的认识及研究

由于中医、西医对疾病认识的差异,中医学并无“高尿酸血症”、“痛风”等病名的记载,从临床症状看,痛风多归属于“痹病”、“历节”等病的范畴。高尿酸血症大多参照痛风病进行辨证治疗。文献回顾表明,目前中医学者对痛风及高尿酸血症的病因病机有以下几种观点:①本病由于外感风、寒、湿热之邪,嗜酒及恣食肥甘,复因七情、劳倦等,使肺失宣降,脾失健运,肝失疏泄,肾失分清泌浊,气机升降失常,气、血、水等运行障碍,湿热、浊毒、痰瘀,痹阻经络,滞留不去,形成高尿酸血症;②本病辨证有虚实二端,实者多为湿热瘀浊内蕴,虚者多为脾肾两亏或肝肾不足,而临床多见虚实夹杂。先天为脾肾气虚,或年老肝肾气血生化不足,气化、排泄水液的功能减弱;后天为过食肥甘厚味,伤及脾胃,致水湿运化失常,内湿停留,蓄积不化,日久化热,湿热内蕴;③通过对高尿酸血症患者的中医证候观察,认为气虚、血瘀夹湿的证侯明显高于其它证候[24];④本病由湿浊蕴久化热,形成湿、热、瘀邪胶结,损及脾肾,出现脾肾两虚,浊毒内蓄、瘀血湿热内结的复杂病机。总之,中医认为高尿酸血症是因饮食失宜,脾肾不足,或肝肾阴虚,造成湿、热、痰、瘀、毒邪痹阻、沉积而形成的。对高尿酸血症的中医辨证分型有:①湿热蕴结、瘀热阻滞、痰浊阻滞、湿浊滞留、肝肾阴虚、脾肾气虚、脾肾阳虚;②肝肾阴虚、气阴两虚、阴阳两虚、夹湿热、瘀血、寒湿;③肾阴亏虚、湿热痹阻;脾肾气虚、痰瘀阻滞;脾肾阳衰、湿热壅盛型;④初期为痰湿阻络,痹阻关节;中期为脾肾亏虚,水湿不化;晚期为脾肾虚衰,湿浊滞留。在对高尿酸血症的治疗上,多用补肾利湿、利水渗湿、活血化瘀、补肾健脾、清热利湿、化痰祛浊等法。

目前许多研究证实,高尿酸血症作为一组复合性的代谢综合征之一,已成为许多疾病的危险因素。根据高尿酸血症和痛风的病因及其与相关疾病的关系,目前可以根据流行病学调查结果,开展行之有效的健康教育和饮食预防。同时对已确认为高尿酸血症的患者采取较为有效的治疗措施,如药物治疗、手术治疗和中医药治疗等。特别是有几千年历史的祖国传统医学,对高尿酸血症患者可治病求本。目前国内己开始这方面的尝试,但范围有限,有待在中医的辨证论治方面进一步的探索。

参考文献:

[1]　Nakajima H.Management of hyperuricermia in occupational

healt h:wit h referenceto“guidelines for t he management of hy2

peruricemia and gout”[J].Sangyo Eiseigaku Zasshi,2003,45

(1):12219.

[2]　Darmawan J,Valkenburg HD.Theepidemiology of gout and

hyperuricemia in a rural population of java[J].Rheumatolo2

gy,1992,19(10):159521599.

[3]　Chang H Y,Pan W H,Yeh W T,et al.Hyperuricemia and

gout in Taiwan:result s from t he Nutritional and Healt h Sur2

vey in Taiwan(1993296)[J].Rheumatd,2001,28(7):

164021646.

[4]　邵继红,徐耀初,莫宝庆,等.痛风与高尿酸血症的流行病学研

究进展[J].疾病控制杂志,2004,8(2):1522154.

[5]　石海燕,马臻.痛风和高尿酸血症的危险因素[J].国外医学?

内科学分册,2003,30(5):2112213.

[6]　Carnet hon MR,Fort mann SP,Palaniappan L,et al.Risk fac2

tors for progression to incident hyperinsulinemia:t he at hero2

sclerosis risk in communities study,198721998[J].Am J Epi2

demiol,2003,158(11):105821067.

[7]　Ldeman M H,Cohen H,Mandhavean S,et al.Serum uric acid

and cardiovascular event s in successful treated hypertensive

patient s[J].Hypertension,1999,34:1442150.

[8]　Johnson RJ,Kang D,Feig D I.Is t here a pat hogenetic role for

uric acid in hypertension and cardiovascular and renal disease?

[J].Hypertension,2003,41:118321187.

[9]　Alderman M H,Aiyer K J.Uric acid:Role in cardiovascular

disease and effect of losartan[J].Curt Med Res Opin,2004,

20(3):3692379.

[10]Kang D H,Finch J,Nakagawa T,et al.Uric acid,endot helial

16

第5期 李延平等:高尿酸血症发病机制的研究进展

dysfunction and pre2eclampsia:searching for a pat hogenetic link[J].J Hypertens,2004:22.

[11]李东晓,迟家敏.高尿酸血症与代谢综合征[J].国外医学?内

分泌分册,2004,24(6):3862388。

[12]张建,华琦.代谢综合征[M].北京:人民卫生出版社,2003:

325.

[13]徐成斌.代谢综合征[J].国外医学?内分泌学分册,2005,25

(1):325.

[14]Culleton BF,Larson M G,Kannel W B,et al.Serum uric acid

and risk for cardiovascular disease and deat h:The Framing2 ham Heart Study[J].Ann Intern Med,1999,131:7213. [15]Bickel C,Rupprecht HJ,Blankenberg S,et al.Serum uric acid

as an independent predictor of mortality in patient s wit h an2 giographically prover coronary artery disease[J].Am J Cardi2 ol,2002,89:12217.

[16]Gerstein HC,Mann J EE,Pogue J,et al.Prevalence and deter2

minant s of microalbuminuria in high2risk diabetic and non2di2 abetic in t he heart prevention evaluation study[J].Diabetes Care,2000,23(Suppl3):35239.

[17]Lim SC,Tan B Y,Chew SK,et al.The relationship between

insulin resistance and cardiovaacular risk factors in over2 weigh/obese non.diabetic Asian adult s:The1992Singapore

National Healt h Survey[J].Ira J Obes Relat Metab Disord, 2002,26(11):151121516.

[18]Chou P,Lin KC,Lin H Y,et al.Gentler diffendnces in t he re2

lationships of serum uric acid wit h fasting serum insulin and plasma glucose in patient s wit hout diabetes[J].J Rheumatal, 2001,28(3):5712576.

[19]Modan M,Halkin H,Karasik A,et al.Elevated serum uric

acid affect of hyperinsulinemia[J].Diabetologia,2000,30: 7132718.

[20]周英.血尿酸浓度变化与高血压关系的探讨[J].中国医师杂

志,2004,28(3):5712576.

[21]徐正玲,朱少群,浓钰如.原发性高血压的血尿酸浓度增高是

肾损害的早期表现吗?[J].高血压杂志,1999,7(3): 2532254.

[22]冷静.高尿酸血症与冠心病的关系探讨(附190例报告)[J].

贵州医药,2005,29(3):2392240.

[23]Waddington C.Elevated uric acid can raise risk for CHD[J].

Cardiol Today,1999,2:15.

[24]Abe N,Chandalia M,Cabo2chan A V,et al.The metabolic syn2

drome and uric acid nephrolithiasis:Novel features of renal mani2 festation of insulin resistance[J].K idney IN T,2004,65(2): 3862392.

(上接第36页)

Protective E ffect of Shenqi Guiga n Decoction

on Myocardial Injury R ats Induced by Isoproterenol

CHEN Ling1,TU Chun2Xiang1,HUANG H ai2

(1.Department of integrative medicine,FCTCM,Fuzhou,Fujian350108,China;

2.Department of TCM,FCTCM,Fuzhou,Fujian350108,China)

Abstract:To st udy t he protective effect of shenqi g ui gan decoction on myocardial injury rat s induced by isoproterenol(ISO).Thirty Wistar rat s were randomly divided into t hree group s(cont rol group, model group and shenqi g ui gan decoctio n t reat ment group),t he last two group s were given subcutaneous injection of ISO(30mg/kg)to induce myocardial injury.The elect rocardiogram,t he pat hological changes on myocardium,t he levels of CP K and LD H in serum,SOD and MDA on myocardium of t hree group s were detected.The result s showed t hat shenqi g ui gan decoction could markedly decrease abnormal ST segment elevation in myocardial injury rat s induced by ISO,reduce t he levels of CP K and LD H,increase t he activity of SOD,and reduce t he p roduction of MDA,t here was significant difference between t he last group s(P<0.05).Conclusion:S henqi g ui gan decoction has t he protective effect s on myocardial injury rat s.

K ey w ords:shenqi g ui g an decoction;isoproterenol;rat;SOD;MDA

26福建中医学院学报 第16卷