新--奥拉西坦合成工艺研究资料

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情节严重者交公安部门处理！

往有关人员自觉遵守！

2012年12月1日

研发部

一、奥拉西坦基本性状资料

二、合成工艺路线的选择

三、工艺流程图

四、详细操作

4.1中间体3-羟基-2-吡咯烷酮合成

4.2中间体2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酸乙酯合成

4.3 奥拉西坦的合成

4.4产品质量控制过程

4.5多批次小试试验结果

4.6工艺验证

五、奥拉西坦中间体质量标准及控制方法

六、三废处理原则及具体处理方案

6.1 处理原则

6.2 处理原则图

6.3 具体处理方案

七、试剂和中间体来源

奥拉西坦生产工艺的研究资料及文献资料

一、奥拉西坦基本资料【中文名称】奥拉西坦【英文名称】Oxiracetam

【中文化学名称】2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酰胺【英文化学名称】4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidineacetamide 【结构式】

【化学式】C 6H 10【分子量】【CAS 号】酮-1-基）乙酸乙酯经1坦[1][2]。

2、4-氯-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦[3][4]，收率70%。

NH(CH 2CO 2C 2H 52225

O CH 2CO 2C 2H 5

H 5O 2C

H 2O CH 3CN

CH 2CO 2C 2H 5

NaBH 4

(CH 3OCH 2)2

O CH 2CO 2C 2H 5

N O

CH 2CONH 2

3、4-环氧丁酸酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦[4][5]，收率50%。

4、4-氯-3-羟基-

乙酸酯，最后得到奥

拉西坦，【6】【7】

收率

5、4-氯-3-羟基-西坦【8】。

6、双烯酮氯化为氯乙酰乙酰氯，与甘氨酰胺或甘氨酸酯反应得到氯乙酰乙酰甘氨酰胺或甘氨酸酯，然后硼氢化钠还原，环合得到奥拉西坦

【9】【10】

。

CH 2CONH 2

CH 2CH CH 2CO 2R

CH 2CH

CH 2CO 2R

CH 2CONH 2

CH 2O ClCH 2CHCH 22OH

CH CH 2CO 2NH 2CH 2CN

N CH 2CN

CH 2CONH 2

ClCH 2COCH 2COCl

NH 2CH 2CO 2R

ClCH 2COCH 2CONHCH 2COOR(NH 2)

7、4-氨基-3-羟基丁酸和二（三甲基硅烷）胺反应，对羟基进行保护，然后环合，与

溴乙酸乙酯反应，水解，氨解得到奥拉西坦【11】【12】

。

8、4-

然后氨解得到奥拉西坦

9、4-氯-3-甲氧基-丁烯酸甲酯和甘氨酸反应，得到4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-乙酸，然后水解得到2，4-二酮吡咯-1-乙酸，铷炭还原得到4-羟基-吡咯-2-酮-1-乙酸，与乙醇成酯，

NH 2CH 2CHCH 2CO 2OH

[(CH 3)3Si]2NH

NH 2CH 2CHCH 2CO 2H

OSi(CH 3)3

3)3

N O

CH 2N

CH 2CO 2C 2H 5

NaBH 4

CH 2CO 2C 2H 5

N OH

CH 2CONH 2

氨解得到奥拉西坦【14】【15】

。

10、4-氯-3-

得到4-羟基-吡咯-2-。

11、2,2,甲基-咪唑-4-酮和3，4-环氧丁酸甲酯反应得到奥拉西坦【18】

。

参考以上各专利路线：奥拉西坦的精制方法，将奥拉西坦从含混合溶液以及活性炭脱色后析出，通过该方法能有效的改变产品颜色，同时也能够有效的除去杂质，得到高

N 3

CH 2CO 2H

N O

N OH

CH 2CO 2C 2H 5

N OH

CH 2CONH 2

NH ClCH 2COCH 2CO 2C 2H 2C

OCH 3

CHCO 2H 5

CH 2CO 2H

RU/C 2C 2H 5OH

ClCH 2CHCH 2CO 2C 2OH

2C 2H 5

N OH

CH 2CONH 2

CH 2

CH 2CO 2CH 3

O N

CH 2CONH 2

纯度的产品。考虑到合成过程中的能耗、污染、反应温和操作简洁等，我们选择工艺路线如下：

A.选择4-氯乙酰乙酰乙酯还原得到4-氯-3-羟基丁酸乙酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦。

向2000ml反应瓶中加入无水乙醇1000ml，4-氯乙酰乙酸乙酯168g（1mol，纯度98%），将此混合物边搅拌边加热至30～40℃，分批加入硼氢化钾13g（0.25mol），并保温搅拌6

，收率90%。

在1500ml

106g（1mol）碳酸钠和167g（1mol110g奥拉西坦，收率70%。

B.选择4-

应得到4-氨基-3-

3-羟基吡咯-2-酮-1-

向20000ml反应瓶中加入无水乙醇10000ml，4-氯乙酰乙酸甲酯1520g（10mol，纯度98%），将此混合物边搅拌边加热至30～40℃，分批加入硼氢化钾130g（2.5mol），并保温搅拌10小时，板层分析，蒸除乙醇，蒸馏得到4-氯-3-羟基丁酸甲酯1360g，收率90%。

ClCH2COCH2CO2C2H5ClCH

CHCH2CO2C2H5

NaBH

NH2CH2CONH2

CH2CONH2

90%70%

ClCH2CHCH2CO2C2H

NH2CH2CHCH2CO2C2H5

ClCH2CO2C2H5

CH2CO2C2H5

CH2CONH2

NH3

向10000ml反应瓶中投入4-氯-3-羟基丁酸甲酯500g（3.3mol）和甲基异丁基酮（4000ml）搅拌混合，投入叠氮钠230g（3.6mol）和DMAP40.3g（3.3mol），混合物回流搅拌11小时，冷却过滤除去盐，蒸除溶剂，乙酸乙酯萃取，干燥，蒸除结晶得到4-叠氮3-羟基丁酸甲酯530g，收率100%。

以上粗品溶解在甲醇（2500ml）中，5%钯炭（25g）加入，室温常压通入氢气搅拌5小时，过滤除去钯炭，蒸馏除去溶剂，产品在丙酮-水重结晶得到白色结晶3-羟基-吡咯-2-酮230g（收率70%）。

向反应瓶中加入乙腈5000ml，和3-羟基-吡咯-2-酮520g（5mol），乙醇钠350g（5mol），搅拌升温70℃反应24小时，直到溶解。将550g（5mol）氯乙酸乙酯的乙腈溶液慢慢滴加到上述反应液中，同样温度反应5小时，冷却去渣，蒸馏除去溶剂，减压蒸馏得到产

四、详细操作

4.1 中间体1 3-羟基-吡咯-2-酮的合成

4.1.1投料配比（见表8-1）

表8-1

物料名称摩尔质量投料量投料量（mol）摩尔比

4-氯-3-羟基丁酸甲酯152 500g 3.3 1 甲基异丁基酮4000ml

叠氮钠65 230g 3.5 1.06

DMAP 122 40.3g 0.33 0.1

甲醇2500ml

5%钯炭25g

4.2.2操作过程

向10L反应瓶中投入4-氯-3-羟基丁酸甲酯500g（3.3mol）和甲基异丁基酮（4000ml）搅拌混合，投入叠氮钠230g（3.5mol）和DMAP40.3g（3.3mol），混合物回流搅拌11小时，冷却过滤除去盐，蒸除溶剂，乙酸乙酯萃取，干燥，蒸除结晶得到4-叠氮3-羟基丁酸甲酯。以上粗品溶解在甲醇（2500ml）中，5%钯炭（25g）加入，室温常压通入氢气搅拌5小时，过滤除去钯炭，蒸馏除去溶剂，产品在丙酮-水重结晶得到白色结晶3-羟基-吡咯-2-酮230g。收率为70%。

【反应终点确定】TLC监测（硅胶GF254薄层板，展开剂石油醚：乙酸乙酯＝30：70）4.2中间体2 2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酸乙酯的合成

4.2.1投料配比（见表8-2）

表8-2

物料名称摩尔质量投料量（g）投料量（mol）摩尔比

中间体1 101 520g 5 1

乙腈5000ml

乙醇钠68 350g 5 1 氯乙酸乙酯122 610g 5 1

4.2.2操作过程

向反应瓶中加入乙腈5000ml，和3-羟基-吡咯-2-酮520g（5mol），乙醇钠350g（5mol），搅拌升温70℃反应24小时，直到溶解。将610g（5mol）氯乙酸乙酯的乙腈溶液慢慢滴加到上述反应液中，同样温度反应5小时，冷却去渣，蒸馏除去溶剂，减压蒸馏得到产

品600g,收率70%，沸点180℃／1mmHg。纯度为98.2％

【反应终点确定】TLC监测（硅胶GF254薄层板，展开剂石油醚：乙酸乙酯＝30：70）4.2.3【质控标准】

【纯度检查】HPLC检测，用氰基键合硅胶为填充剂，以乙腈：水（6：94）为流动相，检测波长214nm。

测定法：取中间体用流动相溶解制成1ml约含20mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液，精密量取供试品溶液l，注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算，峰面积不得少于90%

4.3 奥拉西坦的合成

4.3.1原料和配比（见表8-3）

甲醇中加热溶解，活性碳脱色，过滤，滤液冷却，结晶，抽滤，60℃减压干燥得类白色结晶性粉末，收率为60.0%。纯度为：99.48％

【反应终点确定】TLC监测（硅胶GF254薄层板，展开剂：乙酸乙酯：乙酸＝20：80）4.3.3【全面检验】

【性状】白色或类白色结晶性粉末mp=166.0-168.0℃

【纯度、有关物质】采用色谱法，详见申报资料编号10和12；

【结构确证】符合该化合物基本结构特征，确证为奥拉西坦（见申报资料编号9）。

4.4产品质量控制过程

根据奥拉西坦合成路线，以及合成过程中原料的理化性质，分析产品，杂质可能来源有：1）第一步反应引入钯炭、DMAP、甲基异丁基酮、乙醇以及甲醇可回收，杂质通

过丙酮-水结晶可减少杂质；2）第二步反应引入可通过成盐除去有机杂质，再经水结晶，可除去其他杂质；3）第三步经严格甲醇重结晶，可得高纯度产品，符合针剂用标准。4.5多批次小试试验结果具体数据整理如下，见表8-4。

表8-4小试结果汇总表

奥拉西坦原料药经过连续三批工艺验证，工艺过程可控、有效及稳定。三批样品的投料量、收率及质量见表8-5。

表8-5 工艺验证三批样品数据汇总表

积不得少于90%

中间体2：1-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酸乙酯的制备

质量标准：

1. 性状：油状液体；

2. 纯度检查：HPLC检测，用氰基键合硅胶为填充剂，以乙腈：水（6：94）为流动相，检测波长214nm。

测定法：取中间体用流动相溶解制成1ml约含20mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液，精密量取供试品溶液l，注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算，峰面积不得少于90%。

六、三废处理原则及具体处理方案

6.1处理原则

（1）甲醇、乙腈、甲基异丁基酮等有机溶剂和钯炭回收后循环使用；

（2）活性碳和回收溶剂后的少量残留集中焚烧，无水硫酸钠干燥剂掩埋；

（3）有机废水收集，集中处理，规模化生产可以通过生化处理后排放；

（4）无机废水主要通过调节pH值后，集中处理；

（5）废气主要是氨气，水吸收后用酸液中和。

6.2处理原则图

6.3具体处理方案

（1）在合成中间体中有机溶剂主要有甲醇、乙腈、甲基异丁基酮，可以通过回收重复利用，残渣集中焚烧处理；无机残杂主要是干燥剂硫酸钠，无机废水主要为

氢氧化钠、氯化钠溶液，通过中和达到中性。

（2）在合成终产品奥拉西坦过程中，有机溶剂主要为甲醇，可以通过回收重复利用；

无机残杂主要是活性碳，可以采用掩埋的方式处理。

（3）在合成奥拉西坦过程中，没有机溶剂残留；无机残杂主要是氯化钠，硫酸钠，硫酸液，水稀释后，通过中和达到中性；废气主要为氨气，用酸水吸收后，通

过中和达到中性。

七、试剂和中间体来源见表8-6

表8-6

1、GB1550160A,

2、US4118396

3、JP62026267

4、US4686296A

5、JP62185069A3

6、JP62286964A，

7、JP63027477

8、JP63132872A

9、US4629797A1，

10、CN200610097508

11、US4173569， 12、US4124594 13、US4824966 14、US5276164A1, 15、CN200710059625 16、US5869694,， 17、CN02137846 18、US4797496

2C H 2C O C H 2C O 2C 2H 5C H 2C H CH 2C O 2C 2H 5

O H

H 2C O N H 2C H 2CO N H 2

Cl N H 2C H 2C O 2H 5

C H 2C ON H 2

N H 2

奥拉西坦注射液-说明书

奥拉西坦注射液药品名称: 通用名称：奥拉西坦注射液英文名称：Oxiracetam Injection 商品名称：欧兰同成份: 奥拉西坦适应症: 用于脑损伤及引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍等症的治疗。规格: 5ml：1g 静脉滴注。每日一次，每次4-6g，用前加入到5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液100-250ml中，摇匀后静脉滴注。可酌情增减用量，用药疗程为2-3周。国外上市奥拉西坦注射液的用量范围是2-8g，但国内尚无低于4g、高于6g的用药经验。不良反应: 1.据国外文献报道，奥拉西坦的不良反应少见，偶见皮肤瘙痒、恶心、精神兴奋、睡眠紊乱，但症状较轻，停药后可自行恢复。 2.应用本品进行了临床试验，结果显示奥拉西坦注射液组与吡拉西坦注射液的不良事件发生率无统计学差异，未发现严重不良事件。禁忌: 对本品过敏者、严重肾功能损害者禁用。注意事项: 1.轻、中度肾功能不全者应慎用，必需使用本品时，须减量。 2.患者出现精神兴奋和睡眠紊乱时，应减量。孕妇及哺乳期妇女用药: 本品在孕妇及哺乳期妇女使用的安全性尚不明确，因此，不应使用。

尚不明确。老年用药: Lecaillon JB等对老年病人的奥拉西坦药物代谢情况进行了研究，老年人由于生理性肾功能减退，消除半衰期(t1/2β)较健康青年人延长，曲线下面积(AUC)及血药峰浓度(C max)均略有升高，老年人在使用本品后消除速度稍慢，但与青年人相比无显著性差异。药物相互作用: 尚不明确。药物过量: 在超剂量使用本品的情况下偶有病人出现兴奋、失眠等不良反应，停药或减少剂量后症状可逐渐消失。毒理研究: 动物研究显示，奥拉西坦小鼠灌胃给药10g/kg、静注给药2g/kg和大鼠灌胃给药10g/kg均未见动物死亡；未见致突变性、致癌作用及生殖毒性。药理作用: 奥拉西坦为吡拉西坦的类似物，可改善老年性痴呆和记忆障碍症患者的记忆和学习功能。机理研究结果提示，奥拉西坦可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加。药代动力学: 应用本品进行了人体药代动力学研究，结果：单次静脉滴注(2.0g)血药峰浓度(Cmax)为96.15±3.58μg·ml-1，半衰期(t1/2)为3.84±0.64h，曲线下面积(AUC0-12)为256.26±16.84μg·ml-1·h-1，曲线下面积(AUC0-∞)为 276.74±18.11μg·ml-1·h-1，肾排泄速率常数(k e)为0.18±0.03h<>sup-1，平均滞留时间(MRT)为4.39±0.39h。多次静脉滴注(2.0g)血药峰浓度C max为97.92±3.26ug·ml-1，半衰期(T1/2) 为4.14±0.82h，曲线下面积 (AUC0-12)为259.36±25.43μg. ml-1·h-1，曲线下面积(AUC0-∞)为285.59±27.38μg·ml-1·h-1，肾排泄速率常数(k e)为0.17±0.04h-1，平均滞留时间(MRT)为4.87±0.69h。奥拉西坦多次静脉给药体内无蓄积；静脉给药后，血药浓度水平以及主要的药代动力学参数在个体间差异较小；文献资料显示：奥拉西坦在肝、肾中分布浓度较高，除脑脊液中的半衰期为300分钟(口服2.0g)、140分钟(静脉注射2.0g)外，在其余组织的半衰期与血浆中相似。奥拉西坦主要通过肾脏代谢，48小时内90%以上的药物以原型从尿中排出，个体间差异很小；老年人与健康年轻人的肾脏消除速度无显著性差异。性状: 本品为无色或几乎无色的澄明液体。

奥拉西坦研究及临床应用

奥拉西坦研究及临床应用郭瑞臣山东大学齐鲁医院临床药理研究所济南250012 奥拉西坦（Oxiracetam）化学名为：2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酰胺，是一种新的环状GABOB衍生物。1974年由意大利首先合成，为意大利ISF S.P.A 公司开发，1987年12月在意大利首次上市，商品名为Neupan,有口服剂型和注射剂型。国内于1997年2月批准石家庄制药集团欧意药业的胶囊剂上市（商品名欧来宁），随后该公司又开发出其注射剂。一药理作用 1■作用机制奥拉西坦是作用于中枢网状结构的拟胆碱能益智药，可透过血脑屏障，刺激特异性中枢神经通路；可改善思维、记忆力和学习成绩，减少休克所致的记忆力损伤；拮抗原发性高血压脑血管损伤大鼠学习能力的降低，提高大鼠皮质和海马部分乙酰胆碱的运转，增加对胆碱摄取的亲和力；可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，选择性地激活大脑皮层功能，改善大脑新陈代谢；可促进缺氧后EEG恢复，激活腺苷酸激活酶，增加ATP合成和能量储存，提高ATP转化和RNA合成，并有抗血小板凝聚作用。 2.药理学研究 100、300或1000mg/kg灌胃给药几乎不影响大鼠的一般行动、自发运动、运动协调性、电击刺激导致的痉挛，对兔子活体回肠运动、大鼠胆汁分泌及胃肠粘膜无明显影响。100、300或1000mg/kg，静脉注射给药不影响乌拉坦麻醉兔的呼吸、血压、心率及心电图。奥拉西坦毒性较低。急性毒性试验表明，灌胃给药LD50大于10g/kg，静脉给药LD50大于2g/kg。亚急性毒性试验表明，大鼠和狗灌胃给药连续4周每日50、500、3000mg/kg 无死亡，13周每日3000mg/kg组大鼠兴奋性增加和有腹泻发生；狗连续静脉注射13周每日25、300、1000mg/kg对体重和饮食无影响，大鼠连续腹腔注射13 周，每日1000mg/kg组轻微增加肌氨酸酐、胆红素和Y球蛋白，可增加类脂类和高密度胆固醇。长期毒性试验显示，大鼠灌胃给药连续1年每日120、600和3000mg/kg，

伏立康唑对肺部念珠菌感染疗效观察

伏立康唑对肺部念珠菌感染疗效观察 [摘要]目的：观察伏立康唑治疗耐氟康唑的肺部念珠菌感染的临床疗效与安全性。方法：对已应用氟康唑治疗至少1周无效或病原学证实为克柔念珠菌感染的患者，给予伏立康唑首日每次200mg，q12h，以后每次200mg，qd，静脉滴注，最短疗程10d。结果：采用伏立康唑治疗耐氟康唑念珠菌肺部感染患者共18例，痊愈率和有效率分别为38.9%与88.9%，真菌清除率为86.4%。1例患者用药时出现短暂视觉异常，1例患者用药时出现了呕吐、腹泻症状，不良反应发生率为11.1%。结论：伏立康唑是治疗耐氟康唑的肺部念珠菌感染安全、有效的药物。 [关键词]伏立康唑；肺部念珠菌；氟康唑；耐药伏立康唑是2002年5月批准上市的三唑类抗真菌药，其具有广谱、安全的特点，用于侵袭性曲霉病、波伊德假霉样真菌、足放线病菌属及镰刀菌属感染，克柔假丝酵母感染以及耐氟康唑的严重侵袭性念珠病的治疗[1]。本文应用伏立康唑治疗18例患者，疗效满意，且不良反应轻微，现报道如下： 1资料与方法 1.1一般资料 2006年1月～2007年11月我院应用国产伏立康唑治疗耐氟康唑念珠菌感染患者18例，其中，男13例，女5例；年龄58～79岁，平均（69±3）岁。病例选择：①病情相对稳定的危重症患者；②

临床真菌培养和(或)涂片确诊的各种深部念珠菌感染患者；③已经应用氟康唑治疗至少1周无效或病原学证实为克柔念珠菌感染的患者。病例排除标准为：严重肾功能衰竭、晚期肿瘤全身衰竭及其不能用感染解释的肝功能异常者。18例肺部念珠菌感染患者的痰标本共培养出22株病原菌，以白色念珠菌最常见，占63.6%(14株)，其他念珠菌属占36.4%(8株)，依次为光滑念珠菌13.6%(3株)、热带念珠菌13.6%(3株)、近平滑念珠菌9.1%(2株)。 1.2给药方法伏立康唑首日每次200mg，q12h，以后每次200mg，qd，静脉滴注，最短疗程10d，剂量与疗程均视病情而定。 1.3观察指标患者症状、体征变化，治疗前后及疗程中每3天化验血、尿常规及电解质，每5天化验肝、肾功能，每2天留取血、痰标本进行细菌培养。 1.4疗效判断标准 (1)按卫生部《抗菌药物临床研究指导原则》，以4级标准评价。①痊愈：症状、体征、实验室及病原学检查4项全部恢复正常； ②显效：病情明显好转，但上述4项中有1项未完全恢复正常；③进步：病情有好转，但不够明显；④无效：病情无改善或加重。痊愈加显效合计为有效，并据此计算有效率。(2)真菌学疗效判断标准，分为清除和未清除。清除：治疗结束后培养无菌；未清除：治疗结束后培养原致病菌依然存在。

费托合成工艺学习分析报告本科

(10) F-T合成利用合成气在炉内反应生成液体燃料，1-4式为目标反应，其中1和3是生产过程中主要反应。其合成的烃类基本为直链型、烯烃基本为1-烯烃。5-7式会生成含氧有机物的反应会降低产品品质；8式生成甲烷虽然是优质燃料但价值不高（原料合成气也为气体），往往需要分离出来进行制氢，构成循环；积碳反应主要是会对催化剂产生影响，温度过高时积碳反应产生的碳会镀在催化剂上（结焦现象），堵塞孔隙，造成催化剂失效。二、高温工艺与低温工艺反应温度不同，F-T合成液体产物C数目也不同（或者说选择性不同），基本上呈温度变高，碳链变短的趋势。低温工艺约在200-240摄氏度下反应，即可使用Fe催化剂也可用Co系催化剂，后者效果较好，产物主要是柴油、润滑油和石蜡等重质油品。高温工艺约在350摄氏度情况下反应，一般使用熔铁催化剂，产品主要是小分子烯烃和汽油。由于温度不同，高低温工艺采用的反应器也有所不同，低温工艺主要采用固定床反应器、浆态床反应器；高温工艺主要用循环流化床、固定流化床反应器。下面关于首先报告我对反应基本流程的认识首先无论何种反应器都需要先将合成气和循环气加热到一定温度后输入反应器，再经过均布装置将合成气均匀散开，之后进入反应段。由于炉内反应基本为强放热反应，对于低温工艺需要设置通水的管道利用水汽蒸发转移热量提高效率，而高温工艺由于强烈的对流换热所以并不要求特殊的冷却系统。反应段过后主要是催化剂回收和产品分离的问题，这一点主要是利用旋分器、重力沉降（反应中催化剂结团结块）等方式。图1为反应器的基本结构示意图图错误!未指定顺序。反应器基本结构示意图这里再简要报告我对以上提到的四类反应器认识固定床反应器（Arge反应器）由于催化剂到冷却界面的传热距离限制，固定床式反应器要想法设法增大表面积。早期由于管式反应器直径过大而采取了层炉式反应器，然而由于散热和催化剂利用效率的问题而不被广泛使用。随后的发展趋势就是反应器内“管”越来越多、越来越细；1955年Sasol公司开发了内含2052根直径50毫米“管”的固定床反应器；1990年Shell公司开发了内含26150根直径26毫米“管”的反应器。而“管越多、越细”，反应器的效率和生产能力也越高（这点后面要提到）。这种反应器优点易于操作运行，产品易于分离，适用于蜡生产；但是缺点也很明显，由于此类反应器温度分布不均，其温度需要控制在较低水平，影响反应速率和产率，以及因此带来的对于催化剂细度的要求，使得催化剂利用效率低，用量大；同时反应器由于承受压降厚度较大，铁催化剂定期更换要求复杂的网络结构，加大了设备成本。浆态床反应器

1- 取代异喹啉合成新方法的研究

2006年第26卷有机化学V ol. 26, 2006第11期, 1548～1552 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 11, 1548～1552 ygzhou@https://www.360docs.net/doc/588347400.html, * E-mail: Received February 14, 2006; revised April 10, 2006; accepted May 23, 2006.

No. 11 陈国英等：1-取代异喹啉合成新方法的研究1549 Scheme 1 1.2 合成1-取代-2-苄氧羰基-1,2-二氢异喹啉以合成1-正丁基-2-苄氧羰基-1,2-二氢异喹啉(1c)为例: 氮气保护下在一个50 mL反应瓶中, 加入镁(86 mg, 3.6 mmol), 几粒碘, 10 mL 干燥的乙醚. 滴加正丁基溴(493 mg, 0.38 mL, 3.6 mmol), 加毕, 室温搅拌30 min, 制备好格氏试剂备用. 氮气保护下的100 mL反应瓶中, 加入异喹啉(315 mg, 2.4 mmol), 再加入30 mL 干燥的乙醚. 冷却至－78 ℃后, 将制备好的格氏试剂滴加到异喹啉中, 继续搅拌10 min, 滴加氯甲酸苄酯(494 mg, 0.42 mL, 2.9 mmol). 加毕, 5 min后撤去冷浴. TLC跟踪反应, 原料消失后, 加入饱和氯化铵溶液40 mL, 乙醚(20 mL×2)萃取, 饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥. 除去溶剂, 剩余物柱层析, 得到淡黄色油状物1c 724 mg (收率94%). 其它化合物的合成采用类似的操作进行. 化合物1a～1i的谱图数据如下: 1-甲基-2-苄氧羰基-1,2-二氢异喹啉(1a): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.30 (d, J＝6.0 Hz, 3H), 5.23～5.28 (m, 2H), 5.32, 5.47 (q, J＝6.4 Hz, 1H), 5.78, 5.88 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 6.80, 6.90 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.02～7.41 (m, 8H). 1-乙基-2-苄氧羰基-1,2-二氢异喹啉(1b): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.78～0.87 (m, 3H), 1.63～1.73 (m, 2H), 5.16～5.28 (m, 3H), 5.79, 5.91 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 6.83～7.40 (m, 10H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 10.1, 28.2, 28.8, 57.1, 57.6, 68.0, 109.0, 109.3, 124.7, 124.8, 125.0, 125.5, 126.5, 126.7, 126.9, 127.7, 127.8, 128.3, 128.4, 128.5, 128.8, 130.3, 132.7, 136.3, 153.1, 153.9. HRMS calcd for C19H19NO2 (M＋＋1) 294.1489, found 294.1465. 1-正丁基-2-苄氧羰基-1,2-二氢异喹啉(1c): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.77～0.85 (m, 3H), 1.18～1.25 (m, 4H), 1.61～1.66 (m, 2H), 5.20～5.35 (m, 3H), 5.81, 5.92 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 6.82～7.41 (m, 10H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 14.2, 22.7, 22.8, 27.7, 34.9, 35.5, 55.9, 56.4, 68.0, 68.1, 69.9, 109.2, 109.4, 124.6, 124.8, 125.0, 125.5, 126.4, 126.6, 126.8, 127.0, 127.6, 127.7, 128.3, 128.4, 128.5, 128.8, 130.3, 133.1, 133.2, 136.3, 153.1, 153.8. HRMS calcd for C21H23NO2 (M＋＋1) 322.1802, found 322.1774. 1-苄基-2-苄氧羰基-1,2-二氢异喹啉(1d): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.74～2.97 (m, 2H), 4.76～5.16 (m, 2H), 5.37～5.52 (m, 1H), 5.81, 5.97 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 6.59, 6.84 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 6.97～7.38 (m, 14H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 41.0, 41.6, 57.4, 58.1, 68.0, 68.1, 108.9, 109.4, 124.4, 124.7, 125.0, 125.1, 126.6, 127.0, 127.8, 128.0, 128.2, 128.3, 128.5, 128.7, 129.9, 130.1, 131.7, 137.2, 152.8, 153.6. HRMS calcd for C24H21NO2 (M＋＋1) 356.1645, found 356.1620. 1-苯基-2-苄氧羰基-1,2-二氢异喹啉(1e): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 5.16～5.29 (m, 2H), 5.86, 5.92 (d, J＝7.4 Hz, 1H), 6.33, 6.52 (s, 1H), 6.89～7.34 (m, 15H). 1-(2-甲氧基苯基)-2-苄氧羰基-1,2-二氢异喹啉(1f): 1H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 3.67 (s, 3H), 3.94 (s, 1H), 5.05～5.26 (m, 2H), 5.78, 5.86 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.78～7.51 (m, 14H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 52.6, 55.4, 55.9, 68.0, 107.6, 107.8, 110.8, 111.3, 121.1, 121.3, 125.1, 125.2, 126.0, 126.6, 126.8, 127.3, 127.5, 127.6, 127.8, 128.1, 128.3, 128.5, 128.7, 129.2, 133.5, 136.1, 152.9, 154.0, 154.1, 154.9. HRMS calcd for C24H21NO3 (M＋＋1) 372.1594, found 372.1573. 1-(3-甲氧基苯基)-2-苄氧羰基-1,2-二氢异喹啉(1g): 1H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 3.68 (d, J＝24.2 Hz, 3H), 5.17～5.29 (m, 2H), 5.85, 5.92 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 6.29, 6.49 (s, 1H), 6.73～ 7.35 (m, 14H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 55.2, 5 8.2, 5 9.3, 68.3, 108.8, 109.1, 112.6, 112.9, 113.3, 119.0, 119.7, 125.0, 125.2, 125.4, 125.9, 127.3, 127.4, 127.5, 128.1, 128.3, 128.5, 128.7, 129.6, 130.3, 131.7, 136.0, 143.6, 144.3, 153.3, 159.7. HRMS calcd for C24H21NO3 (M＋＋1) 372.1594, found 372.1572. 1-(4-甲氧基苯基)-2-苄氧羰基-1,2-二氢异喹啉(1h): 1H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 3.74 (s, 3H), 5.16～5.29 (m, 2H), 5.85, 5.94 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 6.29, 6.49 (s, 1H), 6.72～6.87 (m, 2H), 7.05～7.35 (m, 12H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 55.4, 57.7, 58.6, 68.3, 109.0, 113.9,

奥拉西坦注射液研究工艺8

制剂处方及工艺的研究资料及文献资料一、处方按1000支注射剂计算，规格分别为5ml, 10ml: 奥拉西坦1000g 2000g 依地酸钙钠1g 2g 注射用水加至5000ml 10000ml 二、处方依据国内上市的奥拉西坦注射液规格为1g/支，一次2支用于静脉滴注，日本或其他地区上市的奥拉西坦注射剂规格为5ml和10ml，成人一次2-8g，一日一次, 一日1?2次靜脉注射，处方为50mg/ml。据此将奥拉西坦注射液的规格定为每支含奥拉西坦1g (5ml)以及2g (10ml)。三、生产工艺 1)水处理：自来水进行处理，制成纯水，过滤用于安瓿洗涤，同时蒸馏制备注射用水，并通氮气。 (2)安瓿处理：洗涤安瓿，干燥灭菌，冷却。 (3)注射液的配置和滤过：在配制容器中，加配制量80%勺通氮注射用水，加入处方量依地酸钙钠，加104.4%处方量的奥拉西坦，搅拌使完全溶解，用10mol/L 盐酸调节pH4.0?7.0，加通氮注射用水至全量。加入0.2%活性炭至药液中，50E 下搅拌30分钟，过滤。用垂熔玻璃漏斗与膜滤器滤过，溶液中通氮气，并在氮气流下灌圭寸，最后用115°C流通蒸汽30min灭菌。 (4)灯检，质量检查。 (5)印字，包装入库。四、原辅料来源及质量标准奥拉西坦原料是*******制药有限公司生产，符合奥拉西坦质量研究标准草案以及国家标准；水为注射用水，符合注射用水质量标准；盐酸为上海化学试剂公司产品，分析纯，主要是调节奥拉西坦溶液pH值；依地酸钙钠为上海润捷化学试剂有限公司生产，本公司按中国药典2010年版标准进行了检测，质量符合中国药典标准。 1 五、工艺流程图. 安自来加至全过活性炭调pH 原水处搅拌溶灌装封干燥灭检奥拉西冷印字包依地酸钙注射用入处方工艺研究六、1、奥拉西坦理化性质溶解性分析：经溶解度试验，本品在水中易

奥拉西坦说明书

奥拉西坦注射液百科名片奥拉西坦注射液一种可改善老年性痴呆和记忆障碍症患者的记忆和学习功能的药物。药品名称通用名称：奥拉西坦注射液英文名称：Oxiracetam Injection 成份本品主要成分为奥拉西坦。化学名称为：4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。奥拉西坦注射液的化学分子结构式

化学结构式：见右图分子式：C6H10N2O3 分子量：158．16 性状本品为无色或几乎无色的澄明液体。药理毒理奥拉西坦为吡拉西坦的类似物，可改善老年性痴呆和记忆障碍症患者的记忆和学习功能。机理研究结果提示，奥拉西坦促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，提高大脑中ATP（三磷酸腺酐）/ADP （二磷酸腺酐）的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加。毒理：动物研究显示，奥拉西坦小鼠灌胃给药10g/kg、静注给药2g/kg和大鼠灌胃给药10g/kg均未见动物死亡；未见致突变性、致癌作用及生殖毒性。药代动力学应用本品进行人体药代动力学研究，结果：单次静脉滴注（2．0克）血药峰值浓度（Cmax）为96．15±3．58μg·ml-1，半衰期（t1/2）为3．84±0．64h，曲线下面积（AUC0～12）为256．26±16．84μg·ml-1·h-1，曲线下面积（AUC0～∞）为276．74±18．11μg·ml-1，肾排泄速率常数（ke）为

0．18±0．03h-1，平均滞留时间（MRT）为4．39±0．39h。多次静脉滴注（2．0g）血药峰值浓度（Cmax）为 97．92±3．26μg·ml-1，半衰期（T1/2）为4．14±0．82h，曲线下面积（AUC0～12）为259．36±25．43μg·ml-1·h-1，曲线下面积（AUC0～∞）为285．59±27．38μg·ml-1·h-1，肾排泄速率常数（ke）为0．17±0．04h-1，平均滞留时间（MRT）为4．87±0．69h。奥拉西坦多次静脉给药体内无积蓄；静脉给药后，血药浓度水平以及主要的药代动力学参数在个体间差异较小。文献资料显示：奥拉西坦在肝、肾分布浓度较高，除脑脊液中的半衰期为300分钟（口服2．0克）、140分钟（静脉注射2．0克）外，在其余组织的半衰期与血浆中相似。奥拉西坦主要通过肾脏代谢，48小时内90%以上的药物以原型从尿中排出，个体间差异很小；老年人与健康年轻人的肾脏消除速度无显著性差异。适应症用于脑损伤及引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍的治疗。奥拉西坦注射液说明书

新--奥拉西坦合成工艺研究资料

申明本资料所有权归我公司内部绝密文件，任何人、部门不得随意外传，如有违反者，罚款叁万元人民币，并开出本公司！情节严重者交公安部门处理！往有关人员自觉遵守！ 2012年12月1日研发部目录

一、奥拉西坦基本性状资料二、合成工艺路线的选择三、工艺流程图四、详细操作 4.1中间体3-羟基-2-吡咯烷酮合成 4.2中间体2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酸乙酯合成 4.3 奥拉西坦的合成 4.4产品质量控制过程 4.5多批次小试试验结果 4.6工艺验证五、奥拉西坦中间体质量标准及控制方法六、三废处理原则及具体处理方案 6.1 处理原则 6.2 处理原则图 6.3 具体处理方案七、试剂和中间体来源奥拉西坦生产工艺的研究资料及文献资料

一、奥拉西坦基本资料【中文名称】奥拉西坦【英文名称】Oxiracetam 【中文化学名称】2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酰胺【英文化学名称】4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidineacetamide 【结构式】【化学式】C 6H 10【分子量】【CAS 号】酮-1-基）乙酸乙酯经1坦[1][2]。 2、4-氯-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦[3][4]，收率70%。 NH(CH 2CO 2C 2H 52225 N OH O CH 2CO 2C 2H 5 H 5O 2C H 2O CH 3CN N O O CH 2CO 2C 2H 5 NaBH 4 (CH 3OCH 2)2 N OH O CH 2CO 2C 2H 5 N O OH CH 2CONH 2

费托合成工艺学习报告(本科)

关于煤间接液化技术“费-托合成”的学习报告报告说明 F-T合成作为煤的间接液化的重要工艺，有着广泛的应用。本文将分别报告作者在F-T合成的基本原理、高低温工艺、催化剂以及F-T合成新工艺的学习情况。在以上学习的基础上，报告末尾有本人对F-T合成工艺改进的一点设想和建议。一、F-T合成的基本原理主反应生成烷烃： nCO+2n+1H2==C n H2n+2+nH2O(1) n+1H2+2nCO==C n H2n+2+nCO2(2) 生成烯烃： nCO+2n H2==C n H2n+nH2O(3) n H2+2nCO==C n H2n+nCO2(4) 副反应生成含氧有机物： nCO+2n H2==C n H2n+nH2O(5) nCO+(2n?2)H2=C n H2n O2+(n?2)H2O(6) n+1CO+2n+1H2==C n H2n+1CHO+nH2O(7) 生成甲烷： CO+3H2==CH4+H2O(8) 积碳反应： CO+H2==C+H2O(9) 歧化反应： 2CO==C+C O2(10) F-T合成利用合成气在炉内反应生成液体燃料，1-4式为目标反应，其中1

和3是生产过程中主要反应。其合成的烃类基本为直链型、烯烃基本为1-烯烃。5-7式会生成含氧有机物的反应会降低产品品质；8式生成甲烷虽然是优质燃料但价值不高（原料合成气也为气体），往往需要分离出来进行制氢，构成循环；积碳反应主要是会对催化剂产生影响，温度过高时积碳反应产生的碳会镀在催化剂上（结焦现象），堵塞孔隙，造成催化剂失效。二、高温工艺与低温工艺反应温度不同，F-T 合成液体产物C 数目也不同（或者说选择性不同），基本上呈温度变高，碳链变短的趋势。低温工艺约在200-240摄氏度下反应，即可使用Fe 催化剂也可用Co 系催化剂，后者效果较好，产物主要是柴油、润滑油和石蜡等重质油品。高温工艺约在350摄氏度情况下反应，一般使用熔铁催化剂，产品主要是小分子烯烃和汽油。由于温度不同，高低温工艺采用的反应器也有所不同，低温工艺主要采用固定床反应器、浆态床反应器；高温工艺主要用循环流化床、固定流化床反应器。下面关于首先报告我对反应基本流程的认识首先无论何种反应器都需要先将合成气和循环气加热到一定温度后输入反应器，再经过均布装置将合成气均匀散开，之后进入反应段。由于炉内反应基本为强放热反应，对于低温工艺需要设置通水的管道利用水汽蒸发转移热量提高效率，而高温工艺由于强烈的对流换热所以并不要求特殊的冷却系统。反应段过后主要是催化剂回收和产品分离的问题，这一点主要是利用旋分器、重力沉降（反应中催化剂结团结块）等方式。图1为反应器的基本结构示意图图1反应器基本结构示意图这里再简要报告我对以上提到的四类反应器认识 2 46 5 3 1 1-合成气注入通道；2-均布段；3-冷却管道；4- 反应段；5-分离段；6-输出通道；（吴尧绘制）

奥拉西坦

奥拉西坦【中文品名】奥拉西坦【药效类别】脑代谢改善药>吡拉西坦类【通用药名】OXIRACETAM 【别名】脑复智，奥拉酰胺，4-羟基脑复康, Hydroxypiracetam，Neuromet，Neuracitym，ISF-2522，CT-848 【化学名称】l-Pyrrolidineacetamide, 4-hydroxy-2-oxo- 【CA登记号】[62613-82-5] 【结构式】【分子式】C6H10N2O3 【分子量】158.16 【收录药典】【开发单位】ISF(意大利) 【首次上市】1984，意大利【性状】白色结晶性粉末。mp165~168℃。【用途】智能促进药。可促进磷酰胆碱、磷酰乙醇胺合成和脑代谢，老龄者长期使用，可明显改善组织机能，还可提高有脑血管损伤的老年人的学习效率。用于治疗老年性脑机能不全性精神综合征及精神行为紊乱和老年性痴呆症。【推荐合成路线】[1]

一、2-(3-乙氧甲酰-4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯(3)的制备在反应瓶中，加入亚氨二乙酸乙酯648g(3.43mol)，无水二氯甲烷3600ml和三乙胺572ml，于0℃滴加2-乙氧羰基乙酰氯619g(4.11mol)和二氯甲烷1.lL的溶液(内温不超过10~15℃)，滴毕，于室温搅拌2h。反应毕，放置过夜，分出有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得油状物(2)。在反应瓶中，加入金属钠75.6g(0.243mol)和无水乙醇2.7L的溶液，于室温下加入上步反应(2)和无水苯1.5L，加热搅拌6h。反应毕，冷却至室温，用水提取数次，合并水层。用浓酸调至pH1，过滤，干燥，得粗品(3)。乙醇重结晶，得(3)。mp175~179℃。二、2-(2-吡咯烷-2,4-二酮-1-基)乙酸乙酯(4)的制备在反应瓶中，加入(3)20g(0.077mol)，乙腈200ml和水1.8ml，加热搅拌回流20min。反应毕，分出有机层，水层用乙腈提取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，冷却，析出固体，干燥，得(4)，mp87~91℃。三、2-(4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯(5)的制备在反应瓶中，加入(4)22.25g(0.12mol)，无水二甲氧基乙烷445ml，冷却至0℃后，加人硼氢化钠 1.52g(0.04mol)，于0~5℃中搅拌10min，室温搅拌0.5h。用20%盐酸酸化，过滤。滤液减压回收溶剂，将剩余物溶于适量二氯甲烷中，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液回收溶剂，剩余物经色谱柱纯化，得(5)，mp180℃(dec)。四、奥拉西坦(1)的合成在反应瓶中，加入(5)8.9g(0.048mol)，甲醇300ml，于0℃下通氨至饱和，放置过夜。反应毕，减压回收溶剂。将剩余物溶于适量二氯甲烷中，加入活性炭脱色后，过滤，冷却，将其缓慢加入异丙醚200ml中，析出固体，过滤，干燥，得(l)，mp161~163℃。【其它合成路线】详见参考文献[2~16] 【参考文献】 [1] US 1978, 4118396(DE, l977, 2635853, CA, 1977, 86:171253q)

产能转移吡喹酮唯我独大.doc

产能转移吡喹酮唯我独大吡喹酮上市使用至今已有30多年历史，多年来，吡喹酮一直作为抗血吸虫病的主力药物和抗其他寄生虫的有效药物在临床一线应用，为人类健康起到了重要的作用。一线抗寄生虫药物吡喹酮最先由Seubere等人于1975年首先合成，德国默克（即现在的默克雪兰诺）和拜耳两药厂成功开发出药物制剂。1980年德国默克公司以商品名“Cesol”率先上市的吡喹酮，目前已在全世界范围内广泛应用。吡喹酮上市后，因其高效、低毒、抗寄生虫谱广、口服方便等特点，深受患者欢迎，销售额不断增加，市场占有率迅速扩大，很快成为世界上治疗血吸虫病和多种寄生虫病的主要药物。除用于人体外，它也广泛用作动物、家禽等的抗寄生虫治疗。吡喹酮又名环吡异喹酮、8440，为广谱抗寄生虫病用药，其抗蠕虫谱很广，对日本血吸虫、埃及血吸虫、曼氏血吸虫等均有杀灭作用。此外，它对并殖吸虫（肺吸虫）、华支睾吸虫、包虫、囊虫、孟氏裂头蚴、姜片虫、绦虫等也有杀灭作用。其作用特点是疗效高、剂量小、疗程短、代谢快、毒性小和口服方便。毋庸置疑，吡喹酮的问世是寄生虫病化疗史上的一项重大突破，现在，它仍是治疗多种寄生虫病的首选药物。《中国药典》自1985年版以来，修订的历版均将吡喹酮收载其中，同时亦被收载于美国、英国等许多国家的药典以及《欧洲药典》、《国际药典》等。目前，吡喹酮已被列入我国《基本医疗保险及工伤保险药品目录》中抗吸虫病药物的甲类品种。多年来，每当我国长江流域以及其他南方广大地区遭受洪水袭击后，吡喹酮作为预防和治疗血吸虫的一线药物，均发挥了很大的作用。产能占全球近半. 目前，全世界有多家公司生产吡喹酮，如德国默克、拜耳、Miles、韩国大宇等，产量最大的是拜耳公司，年产量达50多吨。但是，近年来因环保等各种原因，这些公司的产量均有不同程度的减少甚至停产。前几年，吡喹酮全世界年总产量为200吨左右。我国于1977年研发成功吡喹酮并开始临床试验，1982年正式投放市场。30余年来，我国吡喹酮年生产能力和产量均稳步上升。20世纪80年代，我国吡喹酮年生产能力不到20吨，年产量仅为10余吨，到20世纪90年代，年生产能力达到30多吨，年产量20余吨。20世纪末，我国吡喹酮的年生产能力已达到近50吨，年产量为35吨左右。多年来，南京制药厂、上海制药六厂为吡喹酮的主要生产企业，年产量和出口量占据全国80%以上的份额。21世纪以来，江苏、浙江、安徽等地有多家企业先后投入吡喹酮的生产，前些时候，浙江海正药业又与国外合作，兴建了年产40吨规模的吡喹酮生产线，这使我国的年生产能力增至150余吨，年产量80余吨，从而成为世界吡喹酮的主要生产国。现在全国共有吡喹酮生产批准文号25个，其中吡喹酮片剂生产批准文号有18个，吡喹酮原料药生产批准文号7个，原料药主要生产企业有：南京制药厂、浙江海正药业、常州亚邦制药、上海新华联制药、绍兴民生医药、江苏红豆杉药业、安徽省润康药业等。此外，全国还有多家化工企业也生产吡喹酮原料药作为兽用药并出口，如石家庄嘉一药业和上海嘉一药业最近共同打造了国内规模最大的吡喹酮原料药产销集团。上海嘉一公司的吡喹酮原料药已于2011年4月通过农业部GMP认证，产品质量符合USP、EP、CVP等最新版

奥拉西坦原料生产工艺研究版本样本

目录一、奥拉西坦基本性状资料二、合成工艺路线的选择三、工艺流程图四、详细操作 4.1中间体3-羟基-2-吡咯烷酮合成 4.2中间体2-( 4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基) 乙酸乙酯合成 4.3 奥拉西坦的合成 4.4产品质量控制过程 4.5多批次小试试验结果 4.6工艺验证五、奥拉西坦中间体质量标准及控制方法六、三废处理原则及具体处理方案 6.1 处理原则 6.2 处理原则图 6.3 具体处理方案七、试剂和中间体来源奥拉西坦生产工艺的研究资料及文献资料一、奥拉西坦基本资料

【中文名称】奥拉西坦【英文名称】Oxiracetam 【中文化学名称】2-( 4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基) 乙酰胺【英文化学名称】4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidineacetamide 【结构式】【化学式】C 6H 10N 2O 3 【分子量】158.16 【CAS 号】62613-82-5 二、合成工艺路线的选择根据有关文献报道, 奥拉西坦基本上都由2-( 4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基) 乙酸乙酯经氨解反应而得到奥拉西坦。主要路线如下: 1、亚胺二乙酸乙酯与乙氧羰基乙酰氯反应, 经缩合、脱羧、还原和氨解得到奥拉西坦[1][2]。 2、 4-氯-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦[3][4], 收率70%。 NH(CH 2CO 2C 2H 5) C 2H 5O 2CCH 2COCl,(C 2H 5)3N CH 2Cl 2 N CH 2CO 2C 2H 5 O C 2H 5O 2CCH 2 CO 2C 2H 5 C 2H 5ONa 25N OH O CH 2CO 2C 2H 5C 2H 5O 2C H 2O CH 3CN N O O CH 2CO 2C 2H 5 NaBH 4(CH 3OCH 2)2 N OH O CH 2CO 2C 2H 5 N O OH CH 2CONH 2 ClCH 2CHCH 2CO 2R OH N OH O Na 2CO 3

费托合成(F-T)综述

综述 F-T合成的基本原料为合成气，即CO和H2。F-T合成工艺中合成气来源主要有煤、天然气和生物质。以煤为原料，通过加入气化剂，在高温条件下将煤在气化炉中气化，然后制成合成气（H2+CO），接着通过催化剂作用将合成气转化成烃类燃料、醇类燃料和化学品的过程便是煤的间接液化技术。煤间接液化工艺主要有：Fischer-Tropsch 工艺和莫比尔（Mobil）工艺。典型的Fischer-Tropsch工艺指将由煤气化后得到的粗合成气经脱硫、脱氧净化后，根据使用的F-T合成反应器，调整合成气的H2/CO 比，在反应器中通过合成气与固体催化剂作用合成出混合烃类和含氧化合物，最后将得到的合成品经过产品的精制改制加工成汽油、柴油、航空煤油、石蜡等成品。F-T合成早已实现工业化生产，早在二战期间，德国的初产品生产能力已到达每年66万吨[1] (Andrei Y Khodakov, Wei Chu, Pascal Fongarland. Chem. Rev. Advances in the Development of Novel Cobalt Fischer?Tropsch Catalysts for Synthesis of Long-Chain Hydrocarbons and Clean Fuels. 2007, 107, 1692?1744 )。二战之后，由于石油的迅述兴起，间接液化技术一度处于停滞状态。期间，南非由于种族隔离制度而被“禁油”，不得不大力发展煤间接液化技术。但是随着70年代石油危机的出现，间接液化技术再次受到强烈关注。同时，由间接液化出来的合成液体燃料相比由原油得到的燃料产品具有更低的硫含量及芳烃化合物[1]，更加环保。80年代后，国际上，一些大的石油公司开始投资研发GTL相关技术和工艺[1]。目

伏立康唑和氟康唑早期经验性治疗真菌感染的疗效比较

伏立康唑和氟康唑早期经验性治疗真菌感染的疗效比较目的比较伏立康唑和氟康唑在早期经验性抗真菌治疗的疗效和安全性。方法对我院应用伏立康唑和氟康唑早期治疗具有真菌感染高危因素的恶性肿瘤患者及血液病患者50例进行分析。选取拟诊的严重肺部真菌感染患者50例，随机均分为两组。给予注射用伏立康唑(美国辉瑞制药公司)6mg∕kg，每12h给药1次，第2d改为静脉注射4mg∕kg，每12h给药1次，疗程共21d。氟康唑组，静脉注射氟康唑注射液(美国辉瑞制药公司)400mg/次，1次/d，疗程共21d。两组患者均接受治疗首日直至热退(持续3d以上)为止或达到21d的总疗程。观察两组患者的疗效和不良反应。结果伏立康唑组及氟康唑组在总有效率方面：分别为88.0％64%,两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；在真菌清除率方面：分别为76.0％48%,两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。两组平均退热时间、存活率比较，两组比较差异差异无统计学意义（P＞0.05）。不良反应发生率差异均无显著性（P ＞0.05）。结论伏立康唑和氟康唑均可作为恶性肿瘤患者及血液病患者早期经验性抗真菌治疗的一线用药，但伏立康唑效果更佳。标签：伏立康唑；氟康唑；早期经验性治疗；真菌感染真菌感染无特异临床表现，且临床微生物学与免疫学检测存在一定局限性，临床上常采用经验性抗真菌用药治疗可显著提高患者的生存率并改善预后[1]。目前临床较为常用的是伏立康唑及氟康唑进行经验性治疗。本调查回顾分析了2011年10月~2013年10月收治我科的真菌感染的患者给予伏立康唑或氟康唑治疗,现比较二者的临床疗效和安全性治疗情况从而为提高其救治率降低病死率提供依据。 1资料与方法 1.1一般资料选择2011 年10 月~2013 年10月收治于我科的恶性肿瘤及血液病患者继发真菌感染患者50例。 1.2 诊断标准按中国侵袭性真菌感染工作组制定的血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准，符合拟诊标准病例。 1.3临床资料将符合上述标准50例，按照入住我科的顺序随机分为伏立康唑组和氟康唑组伏立康唑组25例，氟康唑组25例。患者基础疾病为恶性肿瘤及血液病。两组患者一般资料无显著性差异, 具有可比性(P>0.05)，见表1。 1.4方法伏立康唑治疗组，给予注射用伏立康唑(美国辉瑞制药公司)6mg∕kg，每12h给药1次，第2d改为静脉注射4mg∕kg，每12h给药1次，疗程共21d。氟康唑组，静脉注射氟康唑注射液(美国辉瑞制药公司)400mg/次，1次/d，疗程共21d。两组患者均接受治疗首日直至热退(持续3d以上)为止或达到21d的总疗程。50例患者全部同期合用广谱抗生素，治疗方案多为广谱抗革兰阴性杆菌抗菌药物，无效加用抗革兰阳性球菌药物（糖肽类），无效或体温高峰下降后再次

费托合成工艺及研究进展

费托合成定义费托合成(Fischer-Tropsch synthesis)是煤间接液化技术之一，它以合成气(CO和H2)为原料在催化剂(主要是铁系) 和适当反应条件下合成以石蜡烃为主的液体燃料的工艺过程。1923年由就职于Kaiser Wilhelm 研究院的德国化学家Franz Fischer 和Hans Tropsch开发，第二次世界大战期间投入大规模生产。其反应过程可以用下式表示：nCO+2nH2─→[－CH2－]n+nH2O 副反应有水煤气变换反应H2O + CO → H2 + CO2 等。一般来说，烃类生成物满足Anderson-Schulz-Flor分布。工艺费托合成总的工艺流程主要包括煤气化、气体净化、变换和重整、合成和产品精制改质等部分。合成气中的氢气与一氧化碳的摩尔比要求在2～2.5。反应器采用固定床或流化床两种形式。如以生产柴油为主，宜采用固定床反应器；如以生产汽油为主，则用流化床反应器较好。此外，近年来正在开发的浆态反应器，则适宜于直接利用德士古煤气化炉或鲁奇熔渣气化炉生产的氢气与一氧化碳之摩尔比为0.58～0.7的合成气。铁系化合物是费托合成催化剂较好的活性组分。研究进展传统费托合成法是以钴为催化剂，所得产品组成复杂，选择性差，轻质液体烃少，重质石蜡烃较多。其主要成分是直链烷烃、烯烃、少量芳烃及副产水和二氧化碳。

50年代，中国曾开展费托合成技术的改进工作，进行了氮化熔铁催化剂流化床反应器的研究开发，完成了半工业性放大试验并取得工业放大所需的设计参数。南非萨索尔公司在1955年建成SASOL－I小型费托合成油工厂，1977年开发成功大型流化床Synthol反应器，并于1980年和1982年相继建成两座年产 1.6Mt的费托合成油工厂（SASOL-Ⅱ、SASOL-Ⅲ）。此两套装置皆采用氮化熔铁催化剂和流化床反应器。反应温度320～340℃，压力2.0～2.2MPa。产品组成为甲烷11％、C2～C4烃33％、C5～C8烃44％、C9以上烃6％、以及含氧化合物6％。产品组成中轻质烃较多，适宜于生产汽油、煤油和柴油等发动机燃料，并可得到醇、酮类等化学品。目前，以煤为原料通过费托合成法制取的轻质发动机燃料，在经济上尚不能与石油产品相竞争，但对具有丰富廉价煤炭，而石油资源贫缺的国家或地区解决发动机燃料的需要，费托合成法也是可行的。另外，近年来南非SASOL公司改良费托合成，其创造的巨大经济效益，正在吸引全世界的瞩目。 2006年4月，利用中科院山西煤炭化学研究所自创技术（费托合成、煤基液体燃料合成浆态床技术），由煤化所牵头联合产业界伙伴内蒙古伊泰集团有限公司、神华集团有限责任公司、山西潞安矿业（集团）有限责任公司、徐州矿务集团有限公司等和科研机构共同出资组建成立了中科合成油技术有限公司。实现了中国的煤炭间接液化技术的真正产业化。