基于氟康唑为先导化合物开发新抗真菌药物的研究进展-提纲
基于氟康唑为先导化合物开发新抗真菌药物的研究进展
1、氟康唑及相关结构改造药物的研究情况
各种药品（氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、伯沙康唑、雷夫康唑、阿巴康唑、艾莎康唑）及优缺点，临床应用情况。（文献）
2、目前其相关化合物研究进展
新型结构，构效关系分析，抗菌活性分析（缺文献）
3、讨论（立体化学角度）麦角甾醇与氟康唑类似物的结合原理，分析氟康唑侧链类似物的购销关系。
CACYP51的结构；氟康唑构效关系；不同侧链产生不同效果原因分析，活性较高的类似物有何相似性。（却文献）
4、展望，为下步氟康唑侧链结构优化，设计新型抗真菌药物给出意见。
新型抗真菌药物的研究进展
11-18. [5] Depoortere I,Thijs T,van Assche G,et al.D ose2depen2 dent effects of recombinant human interleukin211on con2 tractile properties in rabbit2,4,62trinitrobenzene sulfonic acid colitis[J].J Pharmacol Exp Ther,2000,294(3): 983-990. [6] Thielemans L,Depoortere I,Assche G V,et al.Dem on2 stration of a functional m otilin receptor in TE671cells from human cerebellum[J].Brain Res,2001,895(1/2): 119-128. [7] Alcalde AI,Plaza M A,Marco R,et al.S tudy of the bind2 ing of m otilin to the membranes of enterocytes from rabbit jejunum[J].Peptides,1996,17(7):1237-1241. [8] P oitras P,M iller P,Dickner M,et al.Heterogeneity of m otilin receptors in the gastrointestinal tract of the rabbit [J].Peptides,1996,17(4):701-707. [9] Satoh M,Sakai T,Sano I,et al.E M574,an erythromycin derivative,is a potent m otilin receptor ag onist in human gastric antrum[J].J Pharmacol Exp Ther,1994,271 (1):574-579. [10] Depoortere I,Peeters T L,Vantrappen G,et al.Develop2 ment of m otilin receptors and of m otilin2and erythromycin2 induced contractility in rabbits[J].Gastroenterology, 1990,99(3):652-658. [11] Lebenthal A,Lebenthal E.The ontogeny of the small in2 testinal epithelium[J].J Parenter Enteral Nutr,1999,23 (5Suppl):S3-S6. [12] Depoortere I,Peeters T L.T ransduction mechanism of m otilin and m otilides in rabbit duodenal sm ooth muscle[J]. Regul Pept,1995,55(3):227-235. [13] He X D,G oyal RK.Inhibitory junction potentials in the m ouse pyloric sphincter:roles of ATP,VIP and NO[J]. Gastroenterology,1995,108(4):A975. [14] P orter A J,Wattchow DA,Brookers S J,et al.The neuro2 chemical coding and projections of circular muscle m otor neurons in the human colon[J].Gastroenterology,1997, 113(6):1916-1923. [15] Clark M J,Wright T,Bertrand PP,et al.Erythromycin derivatives ABT229and G M611act on m otilin receptors in the rabbit duodenum[J].Clin Exp Pharmacol Physiol, 1999,26(3):242-245. [16] Pasricha P.Identifying the m otilin receptor:science,seren2 dipity,or sim ply business[J]?Gastroenterology,1999, 117(6):1502-1504. 新型抗真菌药物的研究进展 盛春泉,季海涛综述 张万年审校 (第二军医大学药学院药物化学教研室,上海 200433) 摘要:近年来抗真菌药物研究取得了很多进展,主要是发现了一些新的作用靶点和新的先导化合物。本文综述了作用于真菌细胞壁、抑制真菌蛋白质合成、抑制鞘脂生物合成和电子转移抑制剂四类新型抗真菌药物的作用机制和研究进展。 关键词:抗真菌药物 中图分类号:R978.5 文献标识码:A 文章编号:100120971(2001)0620347205 真菌感染是一种常见病、多发病。由于近年来临床上广谱抗生素、化疗药物和免疫抑制剂大量应用,艾滋病的流行以及放射治疗和器官移植的广泛进行,真菌病尤其是深部真菌病发病率大幅上升[1]。目前临床上常用的抗真菌药物有两大类:干扰真菌细胞膜脂质合成的药物(两性霉素B、氟康唑、伊曲康唑和特比萘芬)和干扰真菌核酸合成的药物(52氟胞嘧啶)。然而,两性霉素B由于具有肾毒性而大大限制其应用;氟康唑和伊曲康唑虽然毒性较小,但 收稿日期:2001205208是它们易产生耐药性而使治疗指数大为降低;52氟胞嘧啶也存在着抗菌谱窄、复发率高等问题;而特比萘芬对深部真菌感染无效。因此临床上迫切需要开发出高效、低毒、广谱的新型抗真菌药物。近年来抗真菌药物研究取得了较大的进展,有一些新的作用途径、作用靶点被发现,并有数个具有开发前景的化合物进入了临床研究。本文就新型的抗真菌药物作一综述。 1 作用于真菌细胞壁的抗真菌药物 以真菌细胞壁为靶点的新型抗真菌药物研究是
全身用抗真菌药的品种分析
1、全身用抗真菌药的品种分析 《全国医药经济信息网》入网医院2002年～2004年共从 180余家医药企业购入抗真菌药，其中各年销售金额排序前4 位的药品分别为特比萘芬、益康唑、硝酸咪康唑、联苯苄唑；所属类别分别为烯丙胺类、咪唑类抗真菌药，详见表1。 表1、2002年～2004年抗真菌药各年 销售金额前10位药品对比 ———————————————————— 排序 2002年 2003年 2004年———————————————————— 1 特比萘芬特比萘芬特比萘芬 2 益康唑益康唑益康唑 3 硝酸咪康唑硝酸咪康唑硝酸咪康唑 4 联苯苄唑两性霉素两性霉素 5 酮康唑斑蝥素斑蝥素 6 两性霉索联苯苄唑联苯苄唑 7 环吡酮胺酮康唑酮康唑 8 斑蝥素复方酮康唑复方酮康唑 9 克霉素/苯甲醇环吡酮胺硫化硒 10 硫化硒硫化硒环吡酮胺———————————————————— 对销售金额排序前4位抗真菌药，具体从药理学、药动学、制剂上分析可知各具优势，亦为排序较前的因果所致。 1.1 特比萘芬(Terbinafine)：商品名为疗霉舒、兰美抒、丁克，由瑞士原山道士公司研制，1991年5月首次在瑞士上市，为口服和局部使用的烯丙胺类抗真菌药，其体外抗真菌谱广，包括皮肤真菌、丝真菌、二形真菌、暗色孢真菌和酵母真菌；在其MIC内对皮真菌、曲霉菌、短尾帚菌、皮炎芽生菌、荚膜组织胞浆菌显示初步杀菌作用，但对白色念珠菌仅有抑制活性。作用特点包括：①亲脂性，短期内即入皮肤角质层，服后迅速聚集在皮脂中，皮脂中药物浓度较血浆高25倍，在角质层和毛发中持续高浓度，且迅速地扩散到指(趾)甲板；②杀真菌力强，可缩短慢性真菌病(甲癣等)的疗程，并可减少复发；③不作用于细胞色素P450，高度选择作用于真菌膜的角鲨烯环氧酶，故有利于肝、肾功能不全者，体弱者和儿童真菌病的治疗；④血浆半衰期长(11h～16h)。目前上市剂型有片剂、胶囊、凝胶、溶液、搽剂和膏剂，生产企业主要有瑞士诺华制药有限公司、山东齐鲁制药厂等。 1.2 益康唑(Econazole)：由比利时杨森公司开发，首次上市时间为1974年11月。作用特点包括：①抗真菌谱广，对皮肤癣菌、酵母菌、双相型真菌、曲菌等均有杀菌和抑菌作
抗真菌药物的研究进展_刘正印
文章编号:1001-8689(2006)02-0069-03 抗真菌药物的研究进展Advances in antifungal agents 刘正印 王爱霞 Liu Zheng -y in and Wang Ai-x ia (中国医学科学院北京协和医院, 北京100730) (P eking U nio n M edical Co llege Ho spit al,Chinese A cademy of M edical Sciences, Beijing 100730) 摘要: 近20多年来,随着大量广谱抗生素的应用、骨髓和脏器的移植、皮质激素及免疫抑制剂的应用、艾滋病发病率的增加、各种导管的介入和真菌检测技术的提高,念珠菌血症和系统性曲霉感染逐渐增多。北京协和医院报道在四个不同年代败血症血培养的结果显示,1994～1995年真菌发生率为8.1%;2000年为6.7%。20年149例真菌感染的分析显示,真菌感染呈逐年上升的趋势。临床上已有耐氟康唑的念珠菌和耐两性霉素B 的曲霉存在。因此需要新的抗真菌药物。目前即将推出和已上市的新药有:多烯类的制霉菌素脂质体、两性霉素B 脂质体剂型A mBisome 、两性霉素B 脂质体复合物A belect 、两性霉素B 胶样分散体Amphot ec 、伊曲康唑口服液和注射剂、伏立康唑注射剂和口服片剂以及卡泊芬净注射剂。各种新药均有其特点与不良反应,但总的是新药的开发和临床应用,将会对侵性真菌感染提供有力的治疗措施,真菌感染的治疗前景将会有进一步的改观。 关键词: 抗真菌药; 多烯类; 三唑类; 棘白菌素类中图分类号:R978.5 文献标识码:A 第十届全国抗生素学术会议大会报告。 作者简介:刘正印,男,生于1966年,硕士,副主任医师。 在过去的二十年里,随着大量广谱抗生素的应用、骨髓器官移植的开展、糖皮质激素及免疫抑制剂的应用,导管介入治疗,特别是艾滋病的流行,念珠菌血症和系统性曲霉病等系统性真菌感染逐渐增多。资料显示,上述人群中深部真菌感染发生率约为11%～40%,病死率为40%[1～3] 。北京协和医院四个不同年代败血症培养的结果显示,1994～1995年真菌败血症的发生率高达8.1%[4];2000年真菌败血症的发生率达6.7%。20年149例真菌感染的分析显示,真菌感染呈逐年上升趋势[5]。去氧胆酸两性霉素B(AMB)作为治疗系统性真菌感染的广谱抗真菌药已成为治疗真菌感染的金标准,但由于不良反应限制了其广泛应用。临床上已经发现有耐氟康唑的念珠菌和耐两性霉素B 的曲霉存在,因此近年来一些新的抗真菌药物包括三唑类、棘白菌素类以及毒性较小的两性霉素B 衍生制剂不断出现,应用于临床取得显著疗效[6] 。 治疗系统性真菌感染的药物现共有多烯类(两性霉素B 及其衍生物)、三唑类(如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等)、嘧啶类(如氟胞嘧啶)、棘白菌素类(如卡泊芬净)、复方磺胺甲口恶唑等。第一个治疗系统性真菌感染的抗真菌药物制霉菌素由于毒性大而逐渐被停用;1959年两性霉素B 产生,在20世纪70年代早期和80年代分别研究出氟胞嘧啶和酮康唑,随着氟胞嘧啶的 临床应用很快出现对氟胞嘧啶耐药现象,而酮康唑的毒性也使其临床应用受到很大的限制。20世纪90年代三唑类如氟康唑、伊曲康唑由于疗效确定且不良反应较少,迅速广泛用于临床治疗系统性真菌感染。自1990年至今的14年中,先后上市并应用于临床的药物有氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B 的不同剂型[包括两性霉素B 脂质体(L -AM B )、两性霉素B 胶体分散体(ABCD)、两性霉素B 脂质复合物(ABLC)],卡泊芬净(caspo fungin)及伏立康唑等。不久还有其它更多的药物将应用于临床如普沙康唑(po saco nazo le)、拉夫康唑(r av uconazole )、制霉菌素脂质体(lipo som al nystatin ,nystatin LF,商品名:Nyotran)以及micafung in (FK-463)这些药物不但毒副作用少,而且在某种程度上比两性霉素B 效果还好[6]。1 多烯类药物 (1)制霉菌素脂质体 制霉菌素属多烯类抗真菌药,具有广谱抗真菌作用,对新型隐球菌、念珠菌属、曲霉等均有良好作用,经皮肤黏膜用药不吸收,口服几乎全部自粪便排出对深部真菌感染无治疗作用,注射用药肾毒性大。临床上仅限于局部治疗口咽部、胃肠道及阴道真菌感染。Aronex 公司将游离制霉菌素包裹在多层脂质中,研制出注射用制霉菌素脂质体(lipo som alny statin ,Ny s- ? 69?中国抗生素杂志2006年2月第31卷第2期
部分抗感染药物市场分析
部分抗感染药物市场分析 抗感染药物分抗生素、抗病毒药物、抗真菌药物、疫苗和抗原生动物药物。各类抗感染药物具体销售情况是：抗生素占抗感染药物市场的最大份额，约70%；抗病毒药物居第二位，占大约15%的份额；第三位为抗真菌药物，占大约10%的份额；其余则为疫苗和抗原生动物药物等小品种。 近年来，世界抗生素市场的平均年增长率为8%左右，全球抗生素的市场份额约为250～260亿美元，各大制药企业纷纷投入巨资进行抗生素药物的研发，使抗生素新品不断出现。在中国医药市场中，抗感染药物已经连续多年位居销售额第一位，年销售额已超过600亿元人民币，占全国药品销售额的30%，全国6700国家药品生产企业中，有1000多家生产各类抗生素，产品竞争异常激烈。 当前，全球的抗生素市场增长空间有限，加上新产品不断上市，市场竞争日益激烈。在各国逐步改善环境卫生的条件下，致病菌也随之受到控制，使抗生素的使用量逐步减少，另一方面，人类经过长期使用抗生素，也认识到滥用抗生素的严重后果，故对使用抗生素更趋于谨慎。 自2003年以后，全身抗感染药物已跌出了全球最畅销药物排名前十强，其增长也落后于全球药物的平均增速。 抗感染药物一直是竞争激烈的药物之一。我国虽然从2001年开始实施的招标采购等医改措施和反对抗生素滥用的呼声对这个药品种类的市场影响很大，但随着我国经济持续增长，人口增长和老龄化，人们生活水平不断提高，抗感染药物新药频出等诸多因素的影响，我国抗感染药物销售数量和销售金额一直呈增长趋势 与国际市场不同，感染性疾病是我国目前临床上最为常见的一种疾病，也是引起患者死亡的最常见原因之一。全身用抗感染药物在我国医院用药中仍然占据重要地位，2006年该类药物全国市场总额超过600亿元。受政策影响，2006年16城市样本医院全身用抗感染药物的销售金额为63.8亿元，与2005年基本持平，但是2001~2006年的平均复合增长率仍然达到16.25%。 从2006年样本医院抗感染药物购药金额的构成来看，头孢类占50%，位居第一；喹诺酮类占15.2%，位居第二；青霉素类占12.6%，位居第三；大环内酯类占5%，位居第四。 链接 将受限用影响的抗生素药物 列入《卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》中的主要亚类有（份额统计数据均采用2004～2007年的累计数）： 喹诺酮类：排列最前的左氧氟沙星共有153家供应商，占喹诺酮类35.75%的份额，江苏扬子江药业排第1位，占30.04%的比重，日本第一制药（含合资）其次，占22.64%的比重；加替沙星共有91家供应商，占喹诺酮类13.0%的份额，上海海尼药业位居第1，占10.07%的比重；后起之秀莫西沙星由拜耳公司独家供应，占喹诺酮类17.06%的份额。这3只药品占喹诺酮类的2/3的份额。 碳青霉烯类：美罗培南占碳青霉烯类40.02%份额，有5家供应商，日本住友制药占了近一半的份额；亚胺培南/西司他丁占碳青霉烯类31.16%的份额，也有5家供应商，默沙东公司（含合资）占了近99%的比重。帕尼培南/倍他米隆全部由日本三共制药供应，没有国产品，该药占碳青霉烯类2.62%的份额。目前有5只碳青霉烯类品种在样本医院使用，法罗培南和厄他培南是2005年后批准新上市的品种，没有进入卫生部监控名单。加强临床
常见抗真菌药物比较
常见抗真菌药物比较 申 克 孢 子 丝 菌 ± + - - + 8
1、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、棘白菌素、多烯类抗菌谱摘自于第39版桑福德抗微生物治疗指南，咪康唑、丙烯胺类抗菌谱搞自于产品说明书； 2、-无活性；±可能有活性；+有活性，三线治疗（至少临床有效）；++有活性，二线用药（临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常有效）； 3、棘白菌素类、伏立康唑、多烯类尿中浓度很低； 表2，真菌药物不良反应比较 8
抗真菌药物严重不良反应汇总（不良反应分系统排序） 胃肠道反应： 特比奈芬>咪康唑>两性霉素B >两性霉素B脂质体>伊曲康唑>伏立康唑、氟康唑>米卡芬净、卡泊芬净肝功能不良反应： 两性霉素B >两性霉素B脂质体>卡泊芬净、米卡芬净>伊曲康唑>伏立康唑>氟康唑 米卡芬净说明书中黑框警告：有严重肝损害的报道，有导致肝脏肿瘤的潜在风险。 肾功能不良反应： 两性霉素B >两性霉素B脂质体>伊曲康唑>伏立康唑>氟康唑>卡泊芬净、米卡芬净 8
表3，真菌药代动力学比较 8
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备注：该表格数据来源于各产品说明书 与细菌感染性比较，侵袭性真菌感染发病隐匿、不易诊断，抗真菌治疗目标性差，合理使用抗真菌药物已经成为临床严峻的挑战。临床医师需要加强对侵袭性真菌感染的关注，掌握不同类别抗真菌药物特点，合理使用。 临床可供使用的治疗侵袭性真菌感染的药物有如下几类，各自特点不同，需要注意选择。 两性霉素B及其脂类制剂 两性霉素B是最早应用于临床的治疗侵袭性新型真菌感染药物，其普通制剂为去氧胆酸盐，不良反应明显。近年来开发的两性霉素B脂制剂安全性明显提高，成为临床重要的侵袭性真菌感染治疗药物。这些制剂包括两性霉素B脂质复合体、两性霉素B胶质分散体、两性霉素B脂质体。 该类制剂特点为：①药物易分布于网状内皮组织，肝、脾和肺组织中，减少肾组织浓度，低血钾少见，肾毒性均低于普通制剂。②临床可应用较高剂量，一般3~6mg/(kg.d)，滴速相对快。③长程用于艾滋病病人，对曲霉菌、隐球菌、念珠菌的耐受性好。④脂类制剂的剂量为常规制剂的3～5倍时,治疗念珠菌菌血症和隐球菌脑膜炎的疗效与常规制剂相仿。 三唑类抗真菌药物 8
皮肤病外用药市场分析
皮肤病外用药市场分析 目前，全国药品零售市场上可监测到的皮肤病外用药有近500个品种，其中化学药品种有近400种，占80％；中成药品种有100 种左右，占20％。化学药的销售金额占零售市场总销售额的82%-84%，在皮肤病外用药中居主要地位。皮肤病外用药的功效则主要集中于治疗感染性皮炎和过敏性皮炎的药品。特别是用于治疗真菌感染引起的皮肤病的药品尤其突出，占皮肤病外用药市场一半左右的份额。中成药以治疗烧（烫）伤、皮肤瘙痒症和蚊叮虫咬的药品为主，也有部分治疗白癜风、牛皮癣等慢性疾病的产品。皮肤病外用药常见的剂型为溶液剂、乳膏剂、霜剂和酊剂。 单品销售方面，全国零售市场皮肤病外用药销售金额前十位品种年销售总额达到 10多亿元，占全国零售市场该类药品销售总额的50％左右。从功效方面看，皮肤病外用药零售市场具有多样性，前十名品种有治疗真菌性皮炎、过敏性皮炎、螨虫、头癣、粉刺痤疮和陈旧性疤痕等主要功效。用于治疗真菌感染的产品表现最为出色，有达克宁霜、派瑞松乳膏、采乐洗剂、皮康王乳膏和孚琪乳膏五个品种进入销售金额的前十名。 主要品种分析： 特比萘芬 本品于上世纪80年代由瑞士诺华制药研制成功，1991 年首次在英国上市，商品名为兰美抒（lamisil）。1996年被美国FDA批准为OTC 药品，同年在美国上市。目前，兰美抒在全球 90多个国家销售。在我国，盐酸特比萘芬也于2000年进入了国家公布的第一批OTC目录。该产品属于抗真菌类药，口服吸收好，并主要以高浓度分布于皮肤角质层，它对浅部真菌感染作用较强，外用或短期口服可以治愈绝大部分皮肤真菌病。 目前国内口服制剂主要生产企业有北京诺华制药，山东齐鲁制药。中美史克和瑞士诺华已经达成协议，引进兰美抒软膏剂，意欲依靠OTC 市场上多年成功的操作经验把这个产品打造成一个皮肤病OTC市场上的又一个“康泰克”神话，从竞争激烈的治疗脚气OTC药品市场分割一块大蛋糕。
中草药抗真菌的研究进展
中草药抗真菌的研究进展Prepared on 21 November 2021
中草药抗真菌的研究进展摘要近年来,由于许多因素的影响,诸如广谱抗生素、糖皮质类固醇、免疫抑制剂、抗肿瘤药的大量应用,以及艾滋病患者的剧增等,使真菌病的发病率日益增大,其中深部真菌感染的发病率增加了40倍。寻找广谱、高效、低毒的抗真菌药物已成为国内外研究的热点。从20世纪20年代开始,我国研究者从中药中寻找抗真菌药物,进行了化学及药理研究,至今已发现300余种中药具有抗真菌活性。研究范围从单味中药发展到复方,研究和探索抗真菌中药的有效成分及作用机理等,为发现和研制抗真菌药物提供有利的线索和理论依据。目前中药抗真菌有效成分的提取主要有水煎剂,乙醇、乙醚、稀醋酸等的浸出制剂。另外研究中药对病原菌的体外抑菌活性试验方法很多,一般采用的方法有管碟法、固体培养基法、纸片抑菌法、平皿稀释法以及平板打孔扩散法等,它们通常只用于对中药的抑菌活性作定性研究;定量分析常用二倍稀释法。本文就近年中药抗真菌的研究综述如下。 关键字中草药抗真菌研究 1、不同形式中草药抗真菌作用的研究 1.1单味中草药的抗真菌作用 近百年来,人们已发现300余种中药具有抗真菌活性。王理达等采用显微镜直接计数法和MTT法测定了黄柏等13种生药醇提物的抗真菌作用,发现黄柏、丁香、乌梅等有强烈抑制真菌活性。宫毓静等采用体外半固体药基法对164种中药乙醇提取物进行筛选,发现牡丹皮、土槿皮等22种中药对一种或几种真菌有较强抑制作用。纪丽莲[证明野菊花、艾叶等8种菊科中草药有抗霉菌活性。王昊、付爱
华[5～6]发现茵陈、黄精、白头翁等中药对浅部皮肤癣菌有抑制作用。尹秀芝报道苍术浸出液致真菌细胞壁及细胞内部结构破坏。屠鹏飞测定龙血竭对多种真菌的MIC在18.8～750μg/ml,其作用靶位是真菌的细胞壁。刘小琴等发现紫苏提取液对白色念珠菌等有较好的抑制作用。侯幼红等[10]发现飞龙掌血等药性苦寒的中药表现出类似几丁质酶和刀豆蛋白A的作用,可以抑制白色念珠菌的体外粘附作用.何进测定了大蒜油的抗真菌活性(MIC为6.25～50μg/ml),认为其作用机理为延长真菌生长的迟缓期。付爱华等发现东北刺人参挥发油、藿香精油等有很强的抗真菌活性,对常见皮肤癣菌及烟曲霉等18种深部致病真菌有抑制作用。杜青云报道姜黄挥发油对动物皮肤藓菌感染模型的有效率达87.5%。夏忠弟、方芳等]采用同位素标记和电镜证实山苍籽油乳剂干扰白色念珠菌蛋白质和细胞壁的合成。 1.2中草药复方的抗真菌作用 中草药抗真菌的机理复杂，有些方剂中的单味药并无明显的抗真菌活性，但复方却呈现一定疗效。邱莹等在对中药祛屑洗药抗马拉色菌体外药敏试验研究中发现，中药复方制剂(桑白皮、鱼腥草、川椒、皂角、硼砂、红花及其混合液体)的MIC值最低为312．5ms／L，而其他单味中药制剂的MIC值除鱼腥草外均在 600ms／L以上。纳猛等用藿香、香薷、茵陈、土槿皮和石榴皮5味中药组成复方洗剂，该复方水煎剂稀释到40％(v／v)，10％(v／v)和5％(v／v)时能够完全杀灭不同的表皮真菌。隋芝芹等取足癣患者损伤处皮屑培养，加入苦甘洗剂(由苦参、当归各30g，白藓皮、枯矾各20g，甘草40g组成)，絮状表皮癣菌菌落明显减少或不出现。郭建辉Ⅲ1发现癣净散(地肤子、土荆皮、白藓皮、苦参、金银花、夏枯草、丁香)对红色毛癣菌、絮状表皮癣菌、石膏样小孢子菌具有较强的
伊曲康唑的生命力(主流抗真菌药)-国家纳米药物工程技术研究中心
伊曲康唑真的没有生命力了吗 差不多十年前曾经有幸接触过一个伊曲康唑课题，那时作为一个学生对这个课题的研究目标是采用一种非环糊精的制剂技术提高口服伊曲康唑的生物利用度、减少饮食状态对药物吸收的影响，后来项目在几位老师的推动下得以继续开展并取得了一些积极的结果。若干年后，抗真菌感染药物市场格局已经发生了变化。因为曾经接触过伊曲康唑课题的缘故，在毕业后工作期间几位在不同药企工作的朋友曾咨询过我一个问题：伊曲康唑这个品种是不是太老了，现在做这个品种还有没有“钱”途？我个人觉得一个较老品种的生命力与新制剂技术的应用、适应症的拓展或聚焦等方面密不可分，除去国家政策等方面的影响，我认为伊曲康唑这个品种还是有生命力的。 一个药品有没有生命力关键是看临床需求的大小及在对应的适应症下不同品种的竞争情况，当然与药品的有效性和安全性也密切相关。先回顾一下伊曲康唑不同剂型及相关唑类抗真菌药的开发历程，这有助于更加清晰地解读伊曲康唑这个品种在某些适应症下的竞争表现。酮康唑是第一个可口服的用于治疗深部真菌感染的三唑类药物，但是因为其副作用大，Jassen课题组在对其进行结构改造的过程中发现了伊曲康唑。伊曲康唑可口服用于浅表和深部真菌感染的治疗，且毒副作用小，也是首个对曲霉菌有效的三唑类药物。该药于1988年7月在英国上市其胶囊剂型，开创了氮唑类抗真菌药治疗系统性真菌感染的新时代，并于1992年获得FDA 批准在美国上市。伊曲康唑的胶囊剂型，适应症主要是妇科、眼科、皮肤科的真菌感染（包括甲真菌）及系统性真菌感染，而且伊曲康唑很快确立了其在非致命性组织胞浆菌病、芽生菌病等系统性真菌感染首选用药的地位。但伊曲康唑存在溶解度低、胶囊剂型吸收较差且吸收受饮食状态影响等缺点。辉瑞公司在1990年推出了氟康唑。氟康唑不仅溶解度好，且吸收好，但是很多真菌对氟康唑天然耐药，抗菌谱没有伊曲康唑那么广，这并没有影响氟康唑在市场的整体表现。就中国市场而言从伊曲康唑胶囊剂型进入开始，在此后差多十五年的时间里氟康唑和伊曲康唑都占据抗真菌药整体市场前三的位置。为了改进伊曲康唑溶解度低、口服吸收差的缺点，杨森公司推出的羟丙基β环糊精增溶的伊曲康唑口服液于1997年获得FDA批准，治疗HIV阳性或免疫系统损害患者的口腔和/或食道念珠菌病，对血液系统肿瘤、骨髓移植患者和预期发生中性粒细胞减少症(亦即<500细胞/μl)的患者，可预防深部真菌感染的发生及伴有发热的中性粒细胞减少症患者。因为羟丙基β环糊精的特殊代谢原因，口服液剂型的伊曲康唑在皮肤浅表的分布减少，使其并不适合用于浅表真菌感染的治疗。此后，羟丙基β环糊精增溶的伊曲康唑注射液也于1999年获得获得FDA批准，主要用于系统性真菌感染的治疗，主要包括曲
常用抗真菌药物简介
常用抗真菌药物简介 自发现第一个抗真菌抗生素灰黄霉素以来，抗真菌药物领域已取得了长足的进展。已有各种抗真菌药物相继应用于临床，它们有着不同的作用机制和治疗效果，这些药物对真菌病的防治发挥了重要作用。但是由于疗效、安全性、耐药性等问题的出现，现有的抗真菌药物仍远远不能满足需要。因此，仍需新的高效安全抗真菌药物问世。从目前来看，较有前途的抑制真菌细胞膜麦角固醇合成与干扰真菌细胞壁合成的两大类药物。此外，像两性霉素B等抗菌活性强但不良反应严重的老药也在不断得到改进。分类目前常用的抗真菌药物根据不同的作用机制可分为：①作用于真菌细胞膜，干扰真菌细胞膜麦角固醇的合成（如唑类、丙烯胺类和吗啉类）以及损害细胞膜脂质结构及其功能的药物（如多烯类）；②影响真菌细胞壁合成的药物（如卡泊芬净）；③干扰真菌核酸合成的药物（如5-氟胞嘧啶，灰黄霉素）；④作用机制尚未明确的药物（如碘化钾等）。 按抗真菌药物的结构类型的不同分为：①唑类（包括三唑类和咪唑类，氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、益康唑、咪康唑等）；②丙烯胺类（特比萘芬、萘替芬等）；③吗啉类（阿莫罗芬等）； ④多烯类（两性霉素B、制霉菌素等）；⑤其他类（灰黄霉素、5-氟胞嘧啶、碘化钾、环吡酮胺、卡泊芬净等）。 唑类药物（azoles） 这类药物有共同的N-碳置换的咪唑或三唑环，包括三唑类和咪唑类两大类。唑类药物是近20年来发展较快的一类抗真菌药物，在近年来防治真菌感染中发挥了重要作用。唑类药物的作用部位在真菌的细胞膜。这类药物通过抑制细胞色素P450依赖酶，使麦角固醇合成受阻从而破坏了真菌细胞的完整性；同时使甲基化的固醇堆积，这样则改变了真菌细胞膜的化学成分，使其通透性发生变化，从而阻止了真菌细胞的生长繁殖。有些唑类药物在高浓度时可直接破坏真菌细胞膜，导致细胞内容物外露，发挥杀菌作用这类药物可外用治疗皮肤癣菌病、皮肤粘膜念珠菌病等。系统用药治疗严重的浅部真菌病和深部真菌病等。唑类药物中供外用的有：克霉唑、益康唑、咪康唑、联苯苄唑、酮康唑等。供系统 使用的包括：酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑等。 酮康唑ketokonazole 酮康唑是第一个可口服使用的咪唑类广谱抗真菌药物。抗菌谱酮康唑具有广谱抗真菌作用。对皮肤癣菌、糠秕孢子菌、念珠菌属、酵母菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、巴西副球孢子菌有抗菌作用。对曲霉、毛霉无抗菌作用。 药代动力学特点该药在胃肠道容易吸收，口服400mg 2小时后，血药浓度达5～6mg/l，但是个体差异较大。胃酸可促进药物吸收，当胃酸分泌减少或与抑制胃酸分泌的药物同时服用时药物吸收减少。口服酮康唑后，药物可分布在皮脂，尿液、乳汁中；但在脑脊液中含量甚微。 临床应用在伊曲康唑与氟康唑问世之前，口服酮康唑是治疗慢性皮肤粘膜念珠菌病的首选药物，但由于其长期服药引起的肝毒性以及停药后复发的问题，临床上限制了对它的使用。现临床可用于念珠菌病、花斑癣、皮肤癣菌病、球孢子菌病、副球孢子菌病、组织胞浆菌病等的治疗。对孢子丝菌病、着色芽生菌病一般无效，对曲霉病、毛霉病以及足菌肿无效。不良反应10％的患者服常规剂量的酮康唑后出现厌食、恶心、呕吐等胃肠道反应。当口服剂量大于800mg/d时，不良反应的发生率高达50％。与食物同时服用或在夜间服药有助于提高对药物的耐受性。肝功能异常、药物性肝炎是酮康唑较重的不良反应。表现为血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶升高，可持续数周；肝活检程肝炎样损害。用药期间应注意检查肝功能（2次/月），尤其要注意碱性磷酸酶的变化。大剂量（大于800mg/d）服用酮康唑能抑制肾上腺与睾丸类固醇激素的合成，引起脱发、性欲减退及男性
皮肤科外用药市场分析
二皮肤科外用药市场分析 二皮肤科外用药市场分析 品种概况 现阶段，在中国药品零售市场上销售的皮肤科外用药有将近521个品种，其中化学药品种有近417种，占80%；中成药品种有104种左右，占20%。从销售金额来看,化学药的销售金额占皮肤科外用药零售市场总销售额的85.19%，在皮肤科外用药中居主导地位；从药品功效来看,销售最多的皮肤科外用药则主要集中于治疗：由于细菌、真菌、球菌等致病菌引起的感染性皮炎和由于食物、花粉等引起的过敏性皮炎的药品。尤其是用于治疗真菌感染引起的皮肤病的药品特别突出，几乎占据了皮肤科外用药市场50%的份额。而中成药则以治疗烧伤、烫伤、皮肤瘙痒症的药品为主，也有少数治疗白癜风、牛皮癣等慢性疾病的产品。皮肤科外用药常见的剂型为乳膏剂、霜剂、酊剂和溶液剂。 2003年中国皮肤科外用药市场分析 ㈠、总体情况： 2003年中国药品市场中皮肤科外用药销售总额为45.06亿元（截止12月中旬），占药品销售总额的1.87%。其中，医院销售18.39亿元，占皮肤科外用药药品销售额的40.81%，占全部医院用药的0.98%；零售市场销售26.67亿元，占皮肤科外用药药品销售额的59.19%，占零售市场药品销售总额的4.72%。同比2002年的46.32亿元销售总额，2003年中国药品市场中皮肤科外用药销售呈整体下降趋势，销售总额总体下浮了2.7%。在医院市场，虽然皮肤科外用药的销售额有上升，但所占医院用药比例却有所下降；而在零售市场，皮肤科外用药的销售额，其所占用药比例和有销售额同时出现下降。 2003年中国药品市场皮肤科外用药销售金额前十位品种年销售总额达到11.31亿元，占全国零售市场该类药品销售总额的26%左右, 同比2002年的13亿,也下滑了13%。进入前十名品种仍然是集中于治疗真菌性皮炎、体癣、过敏性皮炎、粉刺痤疮等皮肤疾病，用于治疗真菌感染的产品仍然表现较为出色。 2003年中国零售市场皮肤科外用药销售金额前十位品种为：达克宁、保发止、999皮炎平、兰美抒、派瑞松、采乐洗剂、邦迪创口贴、亮甲、美克乳膏、皮康霜。（见表四） 年度排序品牌 2003年度第1位达克宁 2003年度第2位保发止 2003年度第3位 999皮炎平 2003年度第4位兰美抒 2003年度第5位派瑞松 2003年度第6位采乐洗剂 2003年度第7位邦迪创口贴 2003年度第8位亮甲 2003年度第9位美克乳膏 2003年度第10位皮康霜 ㈡、市场特点：
抗菌敷料市场调研报告
抗菌敷料市场调研报告
目录 1 市场概况 (3) 1.1 医用敷料市场概述 (3) 1.2 抗菌敷料龙头企业 (6) 2 产品分析 (9) 2.1 医用敷料概况 (9) 2.2 泰科抗菌敷料产品介绍 (12) 2.3 生产厂家和申报情况 (12) 2.4 零售价 (13) 2.5 竞品比较 (13) 3 销售建议 (16) 3.1 抗菌敷料的产品优势 (16) 3.2 销售建议及策划 (16) 3.3 评估 (16)
1 市场概况 1.1 医用敷料市场概述 医用敷料产品是一类重要的医疗用品。目前，中国医用敷料的市场规模还很小，大部分产品出口国外，但是，随着医疗改革进程的推进以及中国逐步步入老龄化社会，中国医用敷料制造行业即将迎来快速发展时期。 目前，中国医用敷料产品的生产主要集中在中低端产品，高端产品少有涉及，出口产品主要以价格取胜。随着印度、泰国等周边国家纷纷介入医用敷料生产领域，中国许多大型医用敷料企业开始逐渐加大产品研发投入，将产品线向高端产品转移，也将会带动中国医用敷料行业逐步向中高端产品转移。 2003-2008年行业规模高速成长： 近年来，中国医用敷料制造行业在规模上高速发展。2007年，行业销售收入为213.90亿元，2003-2007年的行业销售收入年复合增长率为36.34%。2008年，行业的销售收入达到256.69亿元，增长速度有所放缓，但是仍然达到了20.0%。 2008年国内医用敷料市场需求在51亿元左右： 相对于医用敷料产品的出口规模，国内医用敷料产品的需求市场规模很小，据调查分析，2008年，中国医用敷料的市场需求为51亿元左右。 近年来，中国医用敷料市场需求增长速度远低于产品出口增长速度。尽管行业销售收入很高，但是出口额占据行业销售收入的比例很高，2008年的比例高达85%左右。国内企业重视产品出口，尤其是大型重点企业，也表明国内医用敷料市场尚待培育。 棉花、纱布、绷带等天然材料类产品市场占有率超过50%： 2008年，中国医用敷料市场上，棉花、纱布、绷带等天然材料类产品的市场份额最大，市场份额超过50%。棉花等天然类医用敷料一直是中国医用敷料的主要产品，这类产品价格便宜，在各种类型的创伤中广泛使用。 目前，中国生产棉花、纱布和绷带等产品的企业数量极多。生产这些产品的技术难度不大，对资金和设备的要求也不高，只要满足相关的卫生环境即可。技术难度的低下也使得中国出口该类产品的附加值不高，产品以低价格取胜。 行业内小型企业数量众多：
2019年整理部分抗感染药物市场分析
部分抗感染药物市场分析抗感染药物分抗生素、抗病毒药物、抗真菌药物、疫苗和抗原生动物药物。各类抗感染药物具体销售情况是：抗生素占抗感染药物市场的最大份额，约70%；抗病毒药物居第二位，占大约15%的份额；第三位为抗真菌药物，占大约10%的份额；其余则为疫苗和抗原生动物药物等小品种。 近年来，世界抗生素市场的平均年增长率为8%左右，全球抗生素的市场份额约为250～260亿美元，各大制药企业纷纷投入巨资进行抗生素药物的研发，使抗生素新品不断出现。在中国医药市场中，抗感染药物已经连续多年位居销售额第一位，年销售额已超过600亿元人民币，占全国药品销售额的30%，全国6700国家药品生产企业中，有1000多家生产各类抗生素，产品竞争异常激烈。 当前，全球的抗生素市场增长空间有限，加上新产品不断上市，市场竞争日益激烈。在各国逐步改善环境卫生的条件下，致病菌也随之受到控制，使抗生素的使用量逐步减少，另一方面，人类经过长期使用抗生素，也认识到滥用抗生素的严重后果，故对使用抗生素更趋于谨慎。 自2003年以后，全身抗感染药物已跌出了全球最畅销药物排名前十强，其增长也落后于全球药物的平均增速。 医年开始实施的招标采购等2001抗感染药物一直是竞争激烈的药物之一。我国虽然从改措施和反对抗生素滥用的呼声对这个药品种类的市场影响很大，但随着我国经济持续增长，人口增长和老龄化，人们生活水平不断提高，抗感染药物新药频出等诸多因素的影响，我国抗感染药物销售数量和销售金额一直呈增长趋势 与国际市场不同，感染性疾病是我国目前临床上最为常见的一种疾病，也是引起患者死亡的最常见原因之一。全身用抗感染药物在我国医院用药中仍然占据重要地位，2006年该类药物全国市场总额超过600亿元。受政策影响，2006年16城市样本医院全身用抗感染药物的销售金额为63.8亿元，与2005年基本持平，但是2001~2006年的平均复合增长率仍然达到16.25%。 从2006年样本医院抗感染药物购药金额的构成来看，头孢类占50%，位居第一；喹诺酮类占15.2%，位居第二；青霉素类占12.6%，位居第三；大环内酯类占5%，位居第四。 链接 将受限用影响的抗生素药物 列入《卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》中的主要亚类有（份额统计数据均采用2004～2007年的累计数）： 喹诺酮类：排列最前的左氧氟沙星共有153家供应商，占喹诺酮类35.75%的份额，江苏扬子江药业排第1位，占30.04%的比重，日本第一制药（含合资）其次，占22.64%的比重；加替沙星共有91家供应商，占喹诺酮类13.0%的份额，上海海尼药业位居第1，占10.07%的比重；后起之秀莫西沙星由拜耳公司独家供应，占喹诺酮类17.06%的份额。这3只药品占喹诺酮类的2/3的份额。 碳青霉烯类：美罗培南占碳青霉烯类40.02%份额，有5家供应商，日本住友制药占了近一半的份额；亚胺培南/西司他丁占碳青霉烯类31.16%的份额，也有5家供应商，默沙东公司（含合资）占了近99%的比重。帕尼培南/倍他米隆全部由日本三共制药供应，没有国产品，该药占碳青霉烯类2.62%的份额。目前有5只碳青霉烯类品种在样本医院使用，法罗培南和厄他培南是2005年后批准新上市的品种，没有进入卫生部监控名单。加强临床管理的。（比阿培南为江苏先声独家品种）培南与比阿培南在样本医院尚没有使用记录（朵利）多尼 抗真菌类：伊曲康唑占抗真菌类24.65%的份额，有5家供应商，杨森制药（含合资）约占60%的比重；伏立康唑占抗真菌类18.93%份额，有9家供应商，辉瑞公司（含合资）占有3/4 的比重。
皮肤真菌感染的药物治疗及常用药物介绍
皮肤真菌感染的药物治疗及常用药物介绍皮肤真菌感染可分为浅部及深部二大类。浅部真菌病主要包括皮肤癣菌病如手癣、足癣、体癣、股癣、甲癣及头癣等，还有念珠菌病和花斑糠疹等，临床很常见。深部真菌病主要是皮下真菌病如孢子丝菌病、着色芽生菌病等，较为少见。 绝大多数限局性浅表的真菌感染都可使用外用抗真菌制剂治疗。这类外用药物较多，常用的有咪唑类药物如咪康唑、联苯苄唑、益康唑、酮康唑和克霉唑等。丙烯胺类药物如特比萘芬、萘替芬等，还有吗啉类阿莫罗芬和环吡酮胺等。水杨酸、苯甲酸、十一烯酸、冰醋酸等兼有角质溶解和抑真菌作用，也常用于治疗。剂型有乳膏、软膏、散剂、凝胶剂、溶液剂等(关于制型的选择)。 为了防止复发，治疗在感染症状消失后需再维持1～2周。为了减轻炎症反应，抗真菌外用制剂可与糖皮质激素配合成复合制剂，如益康唑曲安奈德软膏，复方酮康唑软膏等，由于并用的是中效至强效激素，因此此类复方制剂不能用于皮肤薄嫩处，更不能长期使用，以免产生皮肤萎缩等不良反应。对于顽固、泛发或有免疫功能缺陷的病例，可选用系统抗真菌药物治疗。如伊曲康唑一日100mg，连续15日，或100～200mg/次，一日2次，连续7天。也可用特比萘芬250mg/日，1～2周。 头癣及其药物治疗 头癣(tinea capitis)是由皮肤癣菌感染头皮及毛发所致的疾病。根据致病菌种类和宿主反应性不同可分为黄癣、白癣、黑点癣以及脓癣。头癣应采取综合治疗，即口服药物，外用药物以及剃发消毒联合应用。各项措施需配合进行，不可偏废，以免造成治疗失败。 口服药物灰黄霉素为首选药，儿童一日15～20mg/kg口服，成人0.6～0.8g/日，分３次口服，连续服药3～4周。若对灰黄霉素过敏或治疗失败的病例，可采用伊曲康唑、特比萘芬或氟康唑口服。伊曲康唑成人一日100～200 mg，儿童一日3～5 mg/kg，，餐后立即服用，疗程4～6周。特比萘芬成人一日250mg，儿童体重小于20kg者，一日62.5mg，体重20～40kg，一日125mg，疗程4～6周。脓癣治疗除内服抗真菌药物外，急性期可短期口服小剂量糖皮质激素，如有细菌感染需加用抗菌药，注意切忌切开引流。服药结束后进行真菌镜检，如病发真菌镜检仍阳性，需延长疗程。以后每10～14天复查１次，连续３次阴性后方可认为治愈。外用5%～10%硫磺软膏或其他抗真菌外用制剂，搽遍整个头皮，一日2次，连续2 个月。
阿尼芬净市场分析
阿尼芬净市场分析 阿尼芬净市场浅析 一、简介 1、阿尼芬净是一种抗真菌药物，属于抗感染药物类全身用抗真菌药物。主要治疗念珠菌血症和其他形式的念珠菌感染(腹腔脓肿、腹膜炎)和食管念珠菌病等。 2、根据目前公开资料显示，国内尚无阿尼芬净的批文。二、全身用抗真菌类药物市场及医保情况。 全身用抗真菌类药物在SFDA南方所药物分类中仅8个品种，品种较少。全身用抗真菌类药物8个品种中只有硝酸咪康唑不在国家医保;氟康唑口服剂型属国家甲类医保;氟康唑注射剂、伏立康唑、伊曲康唑、两性霉素B、氟胞嘧啶等均在国家乙类医保。 全身用抗真菌类药物2009年样本医院销售额为7亿。氟康唑、伊曲康唑等排名靠前销售过亿的药品是以口服剂型为主。硝酸咪康唑销售排名靠后，去年在样本医院销售仅20万。 三、同类品种市场情况简介 阿尼芬净属于全身抗真菌类棘白菌素药物，其同类品种有卡泊芬净和米卡芬净。 1、卡泊芬净 卡泊芬净全名为注射用醋酸卡泊芬净，于2001年上市，有50mg和70mg两个规格。其主要生产企业为中美杭州默沙东制药有限公司。该品种在国家医保乙类目录中，有4个进口批文。 以中美杭州默沙东制药有限公司生产的卡泊芬净品种为例，综合2009年青海、北京、济南军区、陕西等地区中标价，卡泊芬净(50mg)平均中标价为1912元;
综合2009年青海、北京、陕西等地区中标价，卡泊芬净(70mg)平均中标价为2449元。其中(50mg)2009年在海南、山东最高零售价为1997元，卡泊芬净(70mg)2009年在海南、山东最高零售价为2578元。 卡泊芬净05年在国内样本医院销售约1043支，销售金额约为200万元;2009年国内样本医院共销售约51671支，销售金额约为1亿。 2、米卡芬净 米卡芬净全名为注射用米卡芬净钠，规格为50mg，于2007年上市，有3个进口批文，在国家医保乙类目录。其中日本藤泽药品工业株式会社占据大部分的市场份额。 米卡芬净在国内零售价为660元，综合四川、海南、济南军区、陕西等地区2009年中标价，其平均中标价为577.7元。 2007年米卡芬净在国内样本医院销售约3522支，销售金额为200万元;2008 年国内样本医院销售约19376支，销售金额约为1100万;2009年国内样本医院销售约33127支，销售金额约为1850万。 四、阿尼芬净市场浅析 通过对卡泊芬净和米卡芬净市场销售情况的了解，对阿尼芬净的市场销售情况进行预测。 阿尼芬净是继卡泊芬净、米卡芬净之后的新一代全身抗真菌类棘白霉素衍生物药物，属于3.1类新药，国内无生产与进口。 卡泊芬净和米卡芬净等分别占据全身抗真菌药物排名的第4位和第6位。卡泊芬净和米卡芬净等棘白霉素衍生物类药品09年的样本医院销售为约为1.18亿，占全身抗真菌类药物的16.8%。同时我们也要看到卡泊芬净和米卡芬净单价高，单从数量上看不及抗生素类和抗病毒类药物的月均销量。