生物大分子药物高效化的基础研究

生物大分子药物高效化的基础研究

生物大分子药物（包括多肽、蛋白质、抗体、聚糖与核酸等）多用于治疗肿瘤、艾滋病、心脑血管病、肝炎等重大疾病，被认是为21世纪药物研究开发中最有前景的领域之一。欲使中国跻身于国际医药开发大国之列，从事生物大分子药物高效化的基础研究己明显成为在竞争中必须抢攻的战略制高点。

日前在北京香山饭店召开了以“生物大分子药物高效化的基础研究”为主题的香山科学会议第282次学术讨论会。天津大学王静康教授、中国医学科学院医药生物技术研究所甄永苏研究员、美国密歇根大学、天津大学杨志民教授以及四川大学张志荣教授担任本次会议执行主席，来自全国近30个单位的40余位专家学者参会。会议中心议题为生物大分子药物在重大疾病方面的应用前景与展望，生物大分子药物高效传送系统，生物大分子药物形态学及其稳定性基础研究等。

杨志民教授作了“生物大分子药物高效化的意义与研究展望”的主题评述报告。他指出，生物大分子药物已被国际公认为21世纪药物研究开发中最有前景的领域之一，在重大疾病的治疗中已经取得重要的进展。但是，目前在生物大分子药物的施用方面仍存在亟待解决的难题与障碍：如难以穿透细胞膜、强免疫原性、难以有效地穿透实体瘤、形态学复杂（存在多晶型、多构象和多尺度问题）、分离纯化困难、稳定性低等问题。因此破解现存问题，实现“生物大分子药物高效化”是当前国际科技界竞相研究的前沿，在从事生物大分子高效化的过程中，除了致力于传送系统的研究、设计与构建外，药物本身的分子结构导致的特殊性质也不容忽视,如目前在使用的依靠高分子聚合物载体(像PLGA，PLA等)来传送生物大分子药物(如蛋白质疫苗、激素等)的系统中，因为其中所包含的药物形成聚合体而丧失药物活性或是无法从载体中完全释放出来的例子层出不穷。另外有关生物大分子药物在纯化与分离过程中因界面/表面与溶剂或分离物质相互作用而引起的结构和活性的缺损以及免疫原性增强方面的报告也屡见不鲜。因此在生物大分子药物高效化研究的过程中，特别是蛋白质与基因药物，其药物本身的分子结构及三维构型稳定化以及在分离纯化过程中的高效复性也均是需要重点研究的科学问题。

克服存在的问题，实现生物大分子药物高效化是当前研究的发展趋向。而设计与构建高效化的生物大分子药物传送系统无疑是解决问题的关键所在。

生物大分子药物在重大疾病方面的应用前景与展望

生物大分子药物目前主要用于治疗癌症、艾滋病、冠心病、糖尿病和一罕见的遗传疾病等，天津医科大学郝希山教授在“恶性肿瘤流行趋势分析及生物大分子药物的应用”的报告中，指出临床治疗癌症的方法主要是手术切除、放疗和化疗，而近十年来，肿瘤的生物治疗及靶向治疗已经成为目前最有前景和最活跃的领域。生物大分子药物作为其中最有发展前途的生物治疗和靶向治疗的手段之一，已经在肿瘤治疗中得到了广泛认可。他强调：生物大分子药物因为其反应性明确及作用的高效率，在肿瘤治疗领域具有较强的优势，显示出强大的应用前景。寻找新的治疗靶点，对生物大分子药物的改造与修饰，以及高效化药物传送系统的创建是亟待解决的问题。

天津药物研究院刘昌孝研究员在“生物大分子药物的生物医学评价”的报告中，强调

应该从药物创新研究的概念上来认识基础研究的重要性，并从生物大分子、药物与高效化三个方面来理解本次香山科学会议学术讨论会的主题意义。对于生物大分子药物的高效化，他指出在药学研究阶段主要指的是高稳定性和高表达，而在“生物医学”阶段则指的是高活性、高靶向性、高生物利用度、高安全性等。而生物医学评价研究又是生物大分子药物高效化的关键，根据药物的三大要素：安全、有效和质量控制的原则来制定生物医学评价研究要点，坚持比较研究原则来制定评价方案，并秉承“下游（指药物使用）必须认识上游（指药物创制）”评价策略。

甄永苏研究员在“抗肿瘤抗体药物的高效化途径探讨”报告中，指出作为生物大分子药物的成员，抗体药物以其高度特异性、丰富多样性以及可定靶制备等特性保证了其具有广阔的应用前景，将药物靶点的选择、抗体药物分子的小型化以及抗体药物效应功能的高效化作为抗体药物高效化的三大途径。他在报告中指出抗体药物的小型化的多项优点，包括有利于提高穿透肿瘤细胞外间隙的能力，较易到达实体瘤的深部；可降低HAMA反应；具有优于完整抗体的药物动力学特征；减少药物在网状内皮系统的积聚，提高体内的分布特异性。最后指出，选择具有关键作用的分子靶点，制备分子小型化的抗体，使用高效的“弹头”药物，以及用DNA重组和分子重建等方法作为技术平台来制备新型的抗体药物是抗肿瘤抗体高效化的主要策略。

北京大学张礼和教授在“修饰的寡核苷酸在核酸药物中的研究”的报告中，指出反义核酸（AS ONs）与小分子干扰RNA（siRNA）已经成为两种调控特定基因表达的重要工具，并已经或有望成为一类新型生物大分子药物。天然的寡核苷酸存在稳定性差、跨膜能力低等缺点，对天然寡核苷酸进行合理的化学修饰，以期改善其生物活性，已经成为人工合成寡核苷酸的一个研究热点。异核苷掺入寡核苷酸的端基时，对寡核苷酸与互补DNA的亲和能力影响较小。酶稳定性研究结果表明，异核苷掺入寡核苷酸后，稳定性大大提高。初步的活性结果显示部分异核苷掺入的反义寡核苷酸具有诱导RNase H的活性和抑制靶基因的能力。异核苷不但可以掺入siRNA正义链的两端，而且可以在正义链的两端和中间位置掺入最多达4个异核苷，同时保持较好的生物活性。

中国医学科学院熊冬生研究员、北京安波特基因工程技术有限公司张众研究员、中科院大连化物所杨凌研究员等分别就“基于肿瘤相关抗原及其表位的抗体类药物设计”、“抗体药物研发的热点和趋势”、“生物大分子药物评价体系及标准、规范”进行了发言。

与会专家建议并且期盼国家能将发展前沿性、创新性和具有自主知识产权的生物大分子药物高效化的尖端技术及传送系统的基础研究列入国家在药物方面的重点研究领域之一；并能够凝聚国内外医药科研的专家与精英，培养和造就一支从事生物大分子药物高效化研究的创新队伍；实施重点跨越和突破，全面推动跨部门、跨学科、跨专业的交叉综合科学与技术的发展，促进我国药剂创新能力的迅速提升；大幅提升我国在国际药物市场的竞争力，使中国不但成为世界主要的制药市场之一，同时也成为药物基础研究和技术应用的先进国家；在未来国防、医药与科技竞争中处于领先地位，为全世界特别是中国人民的健康和幸福做出卓越贡献。

生物大分子药物高效传送系统

21世纪的药物研究发展模式己由传统型的新药开发的“单一”模式逐渐转变为包含

药物传送系统(Drug Delivery System，DDS)齐头并进的“复合”创新模式。最近美国FDA 批准的新药中，大约有一半是属于新型药物制剂——也就是创新型的药物传送系统。

杨志民教授在报告中指出，生物大分子药物在使用中存在诸如无法穿透细胞膜、缺乏靶向选择性、具有强抗原性、血液中生命半衰期甚短等瓶颈问题。欲解决上述瓶颈问题，必须加速发展创新高效的生物大分子药物传送系统。研究证明，现有的针对小分子药物的传送系统不能有效地解决生物大分子药物传送中的瓶颈问题。目前全球释药系统市场上在针对生物大分子高效化传送方面的研究，尚属起步阶段，中国在参与此项国际竞争中与国际发达国家相比差距较小，而且爆发力强，抢占国际主要制药市场的成功率极高。故欲使中国能迅速并成功地由全球制药的原料大国转型并跻身于全球精品药物大国的重要成员，发展生物大分子药物高效化的传送系统研究己成为我国必须抢攻的战略制高点。

张志荣教授在报告中指出，使用载体给药系统,也是实现生物大分子药物传输的关键之一，制备载体型传递系统的研究思路主要包括载体材料包裹、提高生物黏附性、使用吸收促进剂以提高药物的细胞通过性等。纳米材料的潜在毒性、载体材料生物相容性问题、给药途径问题、靶向性问题、传递过程中活性保持问题以及体内检测问题等。这些问题的解决方法将成为未来研究工作的重点之一。

北京大学张强教授在报告中指出，生物大分子药物载体给药系统高效化的科学问题为：载体药物分子与载体分子的相互作用和对体内外过程的影响；载体系统与生物膜的相互作用和对体内过程的影响；以及药物分子与生物膜的相互作用和对体内过程的影响。故主要研究内容应归纳为：药物分子与载体分子的相互作用及影响；载体给药系统(CDDS)与生物膜的相互作用及影响；药物大分子与生物膜的相互作用及影响。

中国科技大学温龙平教授、国家纳米技术与工程研究院孙永达教授、复旦大学陆伟跃教授等分别就生物大分子药物透皮传送系统、生物大分子药物粒子设计与超临界流体结晶技术、叶酸介导广谱肿瘤靶向的药物递释作了阐述。

与会专家认为：生物大分子药物传送系统有别于小分子药物的传送系统；国际关于此课题的研究依然处于初期探索阶段，国内在此领域与国际差距不大，具有较大竞争优势；国内同行须尽快抢占此领域的战略制高点。与会专家认为生物大分子药物高效传送系统的研究应包括如下内容：多肽药物、蛋白药物、抗体药物小疫苗控释，长效传递系统研究；多肽药物、蛋白药物、抗体药物靶向传递系统研究；治疗基因高效转染传递系统研究；生物大分子药物传递系统的评价体系及其相关问题研究；生物大分子药物、载体、人体组织细胞相互作用研究等。

生物大分子药物形态学及其稳定性基础研究

由于大分子药物分子结构多级化的复杂性,药物分子形态学的同质多晶行为更为突出，不同的晶体结构对于药物生物利用度、活性（治疗效果）及药物传送系统的实施功能有着极重要的影响。生物大分子药物高效化的研究中,在致力于传送系统的设计与建立的同时，药物本身和在传送系统制备与使用过程中如何维持最适当的结晶形态、最高的结构稳定和活性恢复，甚至有关的药代/药动学及药物在组织和器官上的分配特性等均为不可缺少的研究与考虑因素。

王静康教授在“生物大分子药物的形态学研究进展”的报告中，从晶体学角度分析指出，现今生物大分子因其多级结构学复杂性，其结晶学研究仍处于前期阶段，其结晶热力学行为近似I型结晶物系；其动力学特征，一次成核能垒很高，二次过程影响突出，成长速率比一般小分子药物低几个数量级。目前对其结晶方法学研究极不充分，重复性也不理想。也就是说，对于生物大分子药物本体，其各种形态药物的分子组装与构筑的基本规律与调控方法学，以及其药物分子形态与生物利用度及生物活性之间影响规律的研究，都还极不充分，亟待强化与提升。

天津大学孙彦教授在“生物大分子药物分离过程的高速化”的报告中指出，现代生物技术的发展历程表明，生物大分子的分离纯化是其生产过程的制约环节，分离过程的高速化以及药物在过程中的活性复收是生物大分子药物纯化研究的主要目标。

中科院过程工程所苏志国教授在“蛋白质的体外修饰与微囊化”的发言中指出，通过对蛋白质药物进行PEG的修饰可以提供保护的屏障，避免被蛋白水解酶和免疫系统所破坏。修饰以后还可以提高蛋白质的分子量，分子表面的电荷会发生改变，避免分子在血管壁或是一些特异性的位点聚集。

中科院生物物理所龚为民教授在“蛋白质结构的稳定性与运动性”的报告中指出，蛋白质晶体学在提高大分子药物效率方面的作用主要体现在提高蛋白质结构的稳定性（根据三维结构引入更多化学键）以及维持蛋白质结构必要的运动性（指导蛋白质化学修饰的位点）两个方面。

与会专家认为，对于生物大分子药物形态学及其稳定性（包括分离与复性），特别是对各种形态药物的分子组装与构筑的基本规律与调控方法学，以及形态学与药物稳定性相互影响规律的研究还极不充分，亟待深化研究与揭示，否则它会成为生物大分子药物及其新型传送系统高效化开拓创新的主要瓶颈之一。

在与会专家讨论的基础上，执行主席王静康教授对会议进行了小结，概括了生物大分子药物高效化研究所亟待研究和解决的基础研究课题，以及与会专家为开展上述研究、进一步推进工作所提出的建议：

（1）围绕“成药高效化”的重大科学需求，研究、设计与构建高效化的生物大分子药物不同途径的传送系统；

（2）根据现有生物大分子药物本身的缺陷问题，研究解决药物本身高效化的瓶颈的科学问题，如蛋白质与基因药物，其药物本身的分子结构及三维构型稳定化，以及在分离纯化过程中的高效复性也都是需要重点研究的科学问题。

专家建议：

（1）生物大分子药物高效化意义重大，建议国家加大对相关领域学科的支持力度，并加快针对生物大分子药物的审批制度的规范化以及标准化，以适应最新的世界生物大分子药物制药潮流。

（2）加强生物大分子药物相关研究领域、学科的交叉与融合，组织与凝聚一支强大的国际性专家组合的研究梯队；实现生物大分子药物及其传送系统的上下游规律的认知与融合；从生物大分子药物的制备、分离、纯化、药物及其传送系统和药代动力学方面,进行全程有序的“生物大分子药物高效化”的基础与应用基础研究。

（3）建议将生物大分子药物高效化的基础与应用基础研究纳入国家“973”计划，给予强有力的资金、政策等方面的支持,建立能获得突破性进展的基础研究平台，供以实现多学科交叉集成研究，奠定具有国际影响的科学基础，目标为抢先占领生物大分子药物高效化开拓创新研究的国际制高点。