分子对接和基于结构的药物设计策略
分子的立体构型(高考总复习)
分子的立体构型 写出下列物质分子的电子式和结构式，并根据键角确定其分子构型： 分子类型化学式电子式结构式键角分子立体构型 三原子分子 CO2O==C==O180°直线形 H2O105°V形 四原子分子 CH2O约120°平面三角形 NH3107°三角锥形 五原子分子CH4109°28′正四面体形 (1) 分子类型键角立体构型实例 AB2 180°直线形CO2、BeCl2、CS2 <180°V形H2O、H2S AB3 120°平面三角形BF3、BCl3 <120°三角锥形NH3、H3O＋、PH3 AB4109°28′正四面体形CH4、NH＋4、CCl4 (2)典型有机物分子的立体结构：C2H4、苯(C6H6)、CH2==CH—CH==CH2(1，3-丁二烯)、CH2==CH—C≡CH(乙烯基乙炔)等都是平面形分子；C2H2为直线形分子。 例1(2017·衡水中学高二调考)下列有关键角与分子立体构型的说法不正确的是() A.键角为180°的分子，立体构型是直线形 B.键角为120°的分子，立体构型是平面三角形 C.键角为60°的分子，立体构型可能是正四面体形 D.键角为90°～109°28′之间的分子，立体构型可能是V形 【考点】常见分子的立体构型 【题点】键角与分子立体构型的关系 答案B 解析键角为180°的分子，立体构型是直线形，例如CO2分子是直线形分子，A正确；苯分
子的键角为120°，但其立体构型是平面正六边形，B错误；白磷分子的键角为60°，立体构 型为正四面体形，C正确；水分子的键角为105°，立体构型为V 形，D正确。 例2下列各组分子中所有原子都可能处于同一平面的是() A.CH4、CS2、BF3 B.CO2、H2O、NH3 C.C2H4、C2H2、C6H6 https://www.360docs.net/doc/5a6359605.html,l4、BeCl2、PH3 【考点】常见分子的立体构型 【题点】常见分子立体构型的综合判断 答案C 解析题中的CH4和CCl4为正四面体形分子，NH3和PH3为三角锥形分子，这几种分子的所有原子不可能都在同一平面上。CS2、CO2、C2H2和BeCl2为直线形分子，C2H4为平面形分子，C6H6为平面正六边形分子，这些分子都是平面形结构。故选C项。 1.价层电子对互斥理论 分子中的价层电子对包括σ键电子对和中心原子上的孤电子对，由于价层电子对相互排斥的作用，尽可能趋向彼此远离。 2.价层电子对的计算 (1)中心原子价层电子对数＝σ键电子对数＋孤电子对数。 (2)σ键电子对数的计算 由分子式确定，即中心原子形成几个σ键，就有几对σ键电子对。如H2O分子中，O有2对σ键电子对。NH3分子中，N有3对σ键电子对。 (3)中心原子上的孤电子对数的计算 中心原子上的孤电子对数＝1 2(a－xb) ①a表示中心原子的价电子数； 对主族元素：a＝最外层电子数； 对于阳离子：a＝价电子数－离子电荷数； 对于阴离子：a＝价电子数＋离子电荷数。 ②x表示与中心原子结合的原子数。 ③b表示与中心原子结合的原子最多能接受的电子数，氢为1，其他原子＝8－该原子的价电子数。 实例σ键电 子对数 孤电子 对数 价层电 子对数 电子对的排 列方式 VSEPR模型 分子的立体 构型 BeCl2、CO2202直线形直线形 BF3、BCl330 3平面三角形 平面三角形SO221V形
药物分子设计的策略_药理活性与成药性
药物分子设计的策略: 药理活性与成药性 郭宗儒* (中国医学科学院药物研究所, 北京 100050) 摘要: 化合物的内在活性和成药性是创新药物的两个基本要素, 活性是药物的基础和核心, 成药性是辅佐 活性发挥药效的必要条件, 两者互为依存。药物在体内的药剂相、药代动力相和药效相可概括为活性和成药性 的展示过程。成药性是药物除活性外的其他所有性质, 包括物理化学性质、生物化学性质、药代动力学性质和 毒副作用, 这是在不同层次上表征药物的性质和行为, 但又相互关联与制约。活性与成药性由化学结构所决定, 体现在微观结构与宏观性质的结合上, 寓于分子的结构之中。先导物的优化是对活性、物化、生化、药代和安 全性等性质的多维空间的分子操作, 因而具有丰富的药物化学内涵。 关键词: 分子设计; 内在活性; 成药性; 先导物优化 中图分类号: R916 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2010) 05-0539-09 Strategy of molecular drug design: activity and druggability GUO Zong-ru* (Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100050, China) Abstract: Intrinsic activity and druggability represent two essences of innovative drugs. Activity is the fundamental and core virtue of a drug, whereas druggability is essential to translate activity to therapeutic usefulness. Activity and druggability are interconnected natures residing in molecular structure. The pharma-ceutical, pharmacokinetic and pharmacodynamic phases in vivo can be conceived as an overall exhibition of activity and druggability. Druggability actually involves all properties, except for intrinsic activity, of a drug. It embraces physico-chemical, bio-chemical, pharmacokinetic and toxicological characteristics, which are inter-twined properties determining the attributes and behaviors of a drug in different aspects. Activity and drugga-bility of a drug are endowed in the chemical structure and reflected in the microscopic structure and macroscopic property of a drug molecule. The lead optimization implicates molecular manipulation in multidimensional space covering activity, physicochemistry, biochemistry, pharmacokinetics and safety, and embodies abundant contents of medicinal chemistry. Key words: drug design; intrinsic activity; druggability; lead optimization 研发有机小分子药物的药物化学模式, 大都是针对某药物靶标发现苗头化合物 (hit), 将苗头物演化成先导物 (hit-to-lead) 以确定先导物 (lead discovery), 经优化 (lead optimization) 确定候选药物 (drug candidate), 最终达到临床应用的目的。这个全过程是通过结构变换和改造将活性化合物发展成患者可使用的药物, 从分子水平由非药向成药的演 收稿日期: 2009-11-30. *通讯作者Tel / Fax: 86-10-83155752, E-mail: zrguo@https://www.360docs.net/doc/5a6359605.html, 化。笔者已从不同侧面阐述了药物分子设计的策略内涵[1?3], 本文以药物的活性和成药性的视角, 讨论构建药物化学结构应注重的问题。 1 类药性和成药性 类药性 (drug-like) 是对苗头物和先导物结构的基本要求, 是Lipinski分析了临床大量口服药物的分子结构, 归纳和提炼出的经验性特征, 类药5原则(Rule of five) 成为筛选苗头和先导物、构建化合物库的重要标准[4], 开阔了人们研发新药的理念。然而, ·综述·
虚拟药物筛选与药物分子设计教程与实战
药物分子设计前沿 摘要：近些年来，各种各样的新型疾病依次出现。因此，寻找可以治愈这些疾病的药物对人们来说至关重要。随着计算机技术的高速发展，运用计算机进行新药的模拟实验已经成为一种新的方法。本文就对这些方法做一个总的综述来介绍这些方法在新药设计过程中的应用过程。计算机辅助药物设计方法(CADD)是药物分子设计的基础。从2O世纪6O年代构效关系方法(QSAR)提出以后．经过40多年的努力和探索，CADD方法已经发展成为一门完善和新兴的研究领域。计算机辅助药物设计是应用量子力学、分子动力学、构效关系等基础理论数据研究药物对酶、受体等作用的药效模型，从而达到药物设计之目的。计算机辅助药物设计方法(CADD)大体可以分为三类：基于小分子的药物分子设计方法、基于受体结构的药物分子设计方法、计算组合方法。计算机辅助药物设计是研究与开发新药的一种崭新技术，它大大加快了新药设计的速度，节省了创创新药工作的人力和物力，使药物学家能够以理论作指导，有目的地开发新药。 关键词：药物分子设计计算机模拟分子模拟活性位点分析法 ABSTRACT：In those past years, a variety of new diseases were appeared. So, it’s vary essential for us to find the drugs that can cure these diseases. And with the fast development of computer technology, the applying of computer in the simulations of these new drugs has become a new method. In this paper, I will draw a general overview of those methods to introduce the applications in the design process of the new drugs. The method of Computer Aided Drug Design(℃ADD)was the basis 0f drugs molecule design which was proposed in 1960．During the last 40 years，the CADD method has been widely applied as a burgeoning and potential research area．The aim of CADD is to design drug according to the pharmacodynamic model between the drugs and the enzyme or receptor which is applied the quantum mechanics．molecular dynamics，and quantitative structure—activity relationship．The CADD includes three methods：method basing on the ligand，method basing on the receptor，and combinatorial chemistry method．The CADD is a new technology to research drug which can accelerate the speed of drug design，economize the manpower and material resources． KEY WORDS：Drug molecular design；computer simulation; molecular simulation；active site analysis 引言 传统药物设计从总体上来讲，缺乏成熟完善的发现途径，具有很大的盲目性，一般平均要筛选10000种以上的化合物才能得到一种新药，因此开发效率很低。随着计算机技术及计算化学、分子生物学和药物化学的发展，药物设计进入了理性阶段，其中药物分子设计是目前新药发现的主要方向。它是依据生物化学、酶学、分子生物学以及遗传学等生命科学的研究成果，针对这些基础研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道及核酸等潜在的药物设计靶点，并参考其它类源性配体或天然产物的化学结构特征，设计出合理的药物分子。运用计算机模拟来进行新药的分子结构设计主要有三种方法：分子对接设计、遗传算法以及计算机辅助
-合理药物设计
合理药物设计 合理药物设计(rational drug design)是依据与药物作用的靶点即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、抗原、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。主要通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平上全面准确地了解，进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构功能与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识进行基于机理的药物设计。合理药物设计是化学、生物学、数学、物理学以及计算机科学交叉的产物,是在社会对医药需求的强大推动下逐步发展起来的,主要应用各种理论计算方法和分子图形模拟技术来进行合理药物设计。合理药物设计方法包括3类：①基于配体的药物设计②基于受体结构的药物设计③基于药物作用机理的药物设计。 1.基于配体的药物设计方法 合理药物分子设计必须在已知受体结构模型的条件下才能进行但到目前为止许多已知药物作用的受体结构是未知的在未知受体结构时应用合理药物设计的原理和概念开始药物设计也有了不少的尝试,这方面的研究大致可分为两类；探索系列小分子药物三维结构与活性的关系---主要有3D-QSAR；根据已知药物结构反推受体结构模型,再行合理药物设计，如药效团模型(Pharmacophore Modeling)方法。 1.1定量构效关系(3D-QSAR) 从对药物与受体相互作用的研究可以知道药物的作用是依赖自身空间形状的,其与受体的作用一般为非共价性质虽然在未知受体结
构时无法进行常规意义上的合理药物设计,但可以在对已知药物研究的基础上进行受体形状推测（receptor-mapping）,将与药物本身形状有关的参数引入到定量构效关系中,称之为3D-QSAR。该方法是基于被研究的分子结合在同一个靶标生物大分子的相同部位的基本假定，将药物的结构信息、理化参数与生物活性进行拟合计算，建立合理的定量关系的数学模型，再以此关系设计新的化合物。不同方法采用不同的结构性质来确定构效关系。 利用小分子三维结构作为参数的三维定量构效关系方法在预测小分子与生物大分子的相互作用时非常有用，各种在化合物三维结构基础上进行三维定量构效关系研究的方法(3D-QSAR)，在药物研究中己经越来越广泛地应用。主要方法为距离几何(Distance Geometry, DG)、分子形状分析(Molecular Shape Analysis, MSA)、比较分子场分析(Comparative Molecular Field Analysis, CoMFA)以及虚拟受体(Pseudo Receptor)方法。 在3D-QSAR中，CoMFA是目前应用最为广泛的方法，它采用化合物周围的静电场、范德华力场等的空间分布作为化合物结构描述变量，通过最小二乘法建立化合物的生物活性与化台物周围各种力场空间分布之间关系的模型。CoMFA是在不了解受体结构的情况下，通过将分子势场图示到网格点上来表示分子的周围环境，比较它们与药物分子的生物活性定量关系，用以推测受体的某些性质，并可依次建立起作用模型来设计新的化合物，定量地预测其活性强度。 1.2药效基团模型方法
(完整版)10分钟教你掌握分子对接模拟软件(医药向)
首先介绍一下自己吧，本人毕业于南方某知名211大学药学系，目前于澳门科技大学攻读硕士研究生。从本科开始自己就在接触CADD（计算机辅助药物设计）方面的软件知识，在此将分享一些自己的纯干货！下面将以一个实例操作带大家迅速认识和掌握分子模拟对接，希望给各位从事医药行业和药物化学合成的同学带来帮助。 话不多说，下面进入正题。 首先我们搞清楚一个概念：什么是分子模拟对接。分子模拟对接简单来说就是利用电脑软件将受体蛋白与配体分子进行模拟对接，计算它们的结合能（KJ/MOL）大小来判断结合是否紧密，若结合效果比较理想，那么该蛋白受体或配体则是我们理想的分子，可以进一步进行实验室操作，避免盲目实验带来的人力经济损失。 接下来我将介绍一下本篇文章的主角，也是我们所要用到的软件PyRx、Chemdraw、AutodockTools以及PyMol。为了便于理解，简要概括之：Chemdraw为化合物分子绘图软件；PyRx为Autodock Vina算法搭载软件，能够调用其算法直接进行模拟对接；AutodockTools是PyMol为对接结果成像软件，可以进一步分析其结构。 下面正式进入正题，我将大致分为三个板块来进行推进：受体配体的准备；分子对接；结果分析。研究类型为：已知若干配体分子结构，通过受体蛋白测试配体分子活性。 本次筛选意在以COMT酶为受体，从20种与常见氨基酸形成环二肽的目标化合物中筛选出与COMT酶受体结合最为紧密的一种环二肽结构，大大减少了随机筛选的盲目性，有利于进一步研究该类化合物分子的生物学活性与改造成抗帕金森疾病前药的可能。图1展示了20种不同环二肽结构物质的统一结构，随着R基团的不同，所对应的氨基酸也不同。而表1则展示了20种不同环二肽的分子式。 图1 Cycol[DOPA（6-NO2）-AA]
药物分子设计简介
药物分子设计简介 传统药物设计从总体上来讲，缺乏成熟完善的发现途径，具有很大的盲目性，一般平均要筛选10000种化合物以上才能得到一种新药，因此开发效率很低，很难迅速得到合适的新药来治疗越来越多的疑难杂症。 随着计算机技术及计算化学、分子生物学和药物化学的发展，药物设计进入了理性阶段，其中药物分子设计是目前新药发现的主要方向。它是依据生物化学、酶学、分子生物学以及遗传学等生命科学的研究成果，针对这些基础研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道及核酸等潜在的药物设计靶点，并参考其它类源性配体或天然产物的化学结构特征，设计出合理的药物分子。计算机辅助药物设计方法（cadd）是药物分子设计的基础。从20世纪60年代构效关系方法（qsar）提出以后，经过40多年的努力和探索，尤其是20世纪90年代以后，随着多种新的方法的出现，cadd方法已经发展成为一门完善和新兴的研究领域，它大大提高了药物开发的效率，为人们攻克一些顽症提供了崭新的思路和成功的希望。 计算机辅助药物设计方法（cadd）大体可以分为三类： 1.基于小分子的药物分子设计方法，这类方法主要是针对受体结构未知的药物分子，主要包括定量构效方法和药效团模型方法； 2.基于受体结构的药物分子设计方法。随着分子生物学和结构生物学的发展，越来越多的生物大分子结构被解析。因此对于一些未知三维结构的受体大分子，它们的结构常常也可以通过同源蛋白质建模的方法得到。在这种情况下，就可以采用基于受体结构的药物分子设计方法来寻找新的先导化合物。基于受体结构的药物分子设计方法的思路是通过研究受体结构的特征以及受体和药物分子之间的相互作用方式来进行药物设计。常用的方法是分子对接方法和从头设计方法； 3.计算组合方法。主要包括两部分的内容，一方面是采用计算机技术设计合成组合库的构造块，通过计算机生成包含足够分子多样性的虚拟组合库；另一方面则是把得到的虚拟组合库和其它分子设计方法结合起来进行药物分子设计。当然上面介绍的这些方法之间也并不是完全独立的。对于某个体系常常会采用多种药物设计方法进行先导化合物的设计。如知道了蛋白质和药物分子相互结合的复合物结构时，可以从蛋白质结构出发用基于分子对接的数据库搜索方法进行先导化合物的寻找；也可以从复合物的相互作用信息，得到药效团模型，然后从药效团模型出发进行药物设计；同时还可以从蛋白质结构出发，用片断生长的方法进行全新药物分子的设计[也就是从头设计方法]。 计算机辅助药物设计方法（cadd）中目前还有几个难题： 1.受体和配体之间自由能的评估，因为分子活性的大小常常是由受体和药物分子之间的结合自由能来决定的，所以体系的自由能得计算非常重要。虽然目前已有很多方法，如线性相互作用能方法等，但总的来看结合自由能的评估还需要做大量的工作； 2.大分子的构象问题。确定构象的方法有两种：实验方法和理论计算方法。用实验方法解析的大分子结构的数目有限，而常用的构象分析方法，如系统搜索方法、距离几何方法、
分子的立体构型
分子的立体构型 第1课时价层电子对互斥理论 [目标定位] 1.认识共价分子结构的多样性和复杂性。2.理解价层电子对互斥理论的含义。3.能根据有关理论判断简单分子或离子的构型。 一、常见分子的立体构型 1．写出下列物质分子的电子式和结构式，并根据键角确定其分子构型： 2.归纳总结分子的立体构型与键角的关系：
分子的立体构型 (1)分子构型不同的原因：共价键的方向性与饱和性，由此产生的键长、键角不同。 (2)依据元素周期律推测立体结构相似的分子，如CO2与CS2、H2O与H2S、NH3与PH3、CH4与CCl4等；CH4和CCl4都是五原子型正四面体，CH3Cl、CH2Cl2、CHCl3是四面体构型但不是正四面体，而白磷是四原子型正四面体，它与CH4等五原子型正四面体的构型、键角是不同的(P4分子中的键角为60°)。 (3)典型有机物分子的立体结构：C2H4、苯(C6H6)、CH2===CH—CH===CH2(丁二烯)、CH2===CH—C≡CH(乙烯基乙炔)等都是平面形分子；C2H2为直线形分子。 1．硫化氢(H2S)分子中，两个H—S键夹角都接近90°，说明H2S分子的立体构型为__________；二氧化碳(CO2)分子中，两个C===O键夹角是180°，说明CO2分子的立体构型为__________；四氯化碳(CCl4)分子中，任意两个C—Cl键的夹角都是109°28′，说明CCl4分子的立体构型为____________。 答案V形直线形正四面体形 解析用键角可直接判断分子的立体构型。三原子分子键角为180°时为直线形，小于180°时为V形。S、O同主族，因此H2S和H2O分子的立体构型相似，为V形。由甲烷分子的立体构型可判断CCl4的分子构型。 2．下列各组分子中所有原子都可能处于同一平面的是() A．CH4、CS2、BF3B．CO2、H2O、NH3 C．C2H4、C2H2、C6H6D．CCl4、BeCl2、PH3 答案 C 解析题中的CH4和CCl4为正四面体形分子，NH3和PH3为三角锥形分子，这几种分子的所有原子不可能都在同一平面上。CS2、CO2、C2H2和BeCl2为直线形分子，C2H4为平面形分子，C6H6为平面正六边形分子，这些分子都是平面形结构。故选C项。 二、价层电子对互斥理论 1．价层电子对互斥理论的基本内容：分子中的价电子对——成键电子对和孤电子对由于相互排斥作用，尽可能趋向彼此远离。 (1)当中心原子的价电子全部参与成键时，为使价电子斥力最小，就要求尽可能采取对称结构。
药物分子设计的发展
药物分子设计的发展 陈凯先Ξ 罗小民 蒋华良 (上海药物研究所 上海 200031) 摘要 简要回顾了药物分子设计的发展,重点评述了间接药物设计方法和直接药物 设计方法,并列举了若干药物分子设计的成功例子,最后提出了该领域在21世纪的 发展前景。 关键词 药物分子设计,发展,展望 新药的寻找迄今为止仍是一件耗资巨大而效率很低的工作,迫切需要应用新的理论方法和技术加以改进。药物分子设计就是在这种社会需求的强大推动下逐步发展起来的。 药物分子设计作为一个独立和明确的研究领域,始于20世纪60年代,迄今已有40年。值此世纪交替之际,谨就药物分子设计的发展,作一简单的回顾和展望。 很久以前,药物分子设计就已成为人们的美好梦想。但是,直到物理学、化学、计算机科学和现代生物学有了充分的发展之后,药物分子设计才具有现实的可能性。 1 药物分子设计的发展 1894年,Emil Fischer提出了药物作用的“锁钥原理”,即药物作用于体内特定部位,有如钥匙与锁的关系。这一思想虽然过于简单粗糙,但是其基本思路至今仍然富有活力和价值。 从20世纪60年代以来,经过40年的不断探索和努力,现代药物设计的策略和方法已经大为丰富,基本可以分成两大类:间接药物设计和直接药物设计。 1.1 间接药物设计 这类方法是从一组小分子(例如几十个)化合物的结构和生物活性数据出发,研究其结构2活性关系的规律,在此基础上预测新化合物的生物活性(药效)和进行高活性分子的结构设计。在药物设计研究的早期(60—80年代),人们对于药物作用的靶标分子大多缺乏了解,只能从药物小分子化合物的结构和活性出发,去归纳和认识药物分子的构2效关系,因此,间接药物设计成为这一时期药物设计研究的主要方法。 定量构效关系(Quantitative Structure-Activity Relationship,QS AR)是一种重要的间接药物设计方法。最早的QS AR方法由Hansch于1962年提出。它对一组小分子化合物的理化参数2000年 中国科学院 院 刊 第4期Ξ中国科学院院士,上海药物研究所所长 收稿日期:2000年6月20日
合理药物设计药物开发策略
合理药物设计(rational drug design) 依据与药物作用的靶点即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、抗原、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。主要通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平上全面准确地了解，进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构功能与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识进行基于机理的药物设计。合理药物设计是化学、生物学、数学、物理学以及计算机科学交叉的产物,是在社会对医药需求的强大推动下逐步发展起来的,主要应用各种理论计算方法和分子图形模拟技术来进行合理药物设计。合理药物设计方法包括3 类：①基于配体的药物设计②基于受体结构的药物设计③基于药物作用机理的药物设计。 1. 基于配体的药物设计方法 合理药物分子设计必须在已知受体结构模型的条件下才能进行但到目前为止许多已知药物作用的受体结构是未知的在未知受体结构时应用合理药物设计的原理和概念开始药物设计也有了不少的尝试, 这方面的研究大致可分为两类；探索系列小分子药物三维结构与活性的关系---主要有3D-QSAR；根据已知药物结构反推受体结构模型, 再行合理药物设计，如药效团模型(Pharmacophore Modeling)方法。 1.1 定量构效关系(3D-QSAR) 从对药物与受体相互作用的研究可以知道药物的作用是依赖自身空间形状的, 其与受体的作用一般为非共价性质虽然在未知受体结构时无法进行常规意义上的合理药物设计, 但可以在对已知药物研究的基础上进行受体形状推测（receptor-mapping）, 将与药物本身形状有关的参数引入到定量构效关系中, 称之为3D-QSAR。该方法是基于被研究的分子结合在同一个靶标生物大分子的相同部位的基本假定，将药物的结构信息、理化参数与生物活性进行拟合计算，建立合理的定量关系的数学模型，再以此关系设计新的化合物。不同方法采用不同的结构性质来确定构效关系。
计算机辅助药物分子设计
计算机辅助药物分子设计 计算机辅助药物分子设计的方法开始于20世纪８0年代早期。当今，随着人类基因组计划的完成、蛋白组学的迅猛发展,以及大量与人类疾病相关基因的发现,药物作用的靶标分子急剧增加；同时，在计算机技术推动下,计算机药物辅助设计在近几年取得了巨大的进展。 计算机辅助药物设计（computer aｉdｅｄｄrｕｇ deｓign）是以计算机化学为基础,通过计算机的模拟、计算和预算药物与受体生物大分子之间的关系，设计和优化先导化合物的方法。计算机辅助药物设计实际上就是通过模拟和计算受体与配体的这种相互作用,进行先导化合物的优化与设计,从而达到防治疾病、纠正失调的机体内环境的目的。 那么，要做好药物分子设计，需要掌握哪些知识呢? （1）理论基础的学习,主要来自书籍和文献。 （2）软件的学习和使用,主要来自各个软件的说明书或者使用手册。 （3）来自和相关方向研究者的交流，另外还需要掌握一些生物学方面的知识。 原理: 计算机辅助药物设计的一般原理是，首先通过X-单晶衍射等技术获得受体大分子结合部位的结构，并且采用分子模拟软件分析结合部位的结构性质,如静电场、疏水场、氢键作用位点分
布等信息。然后再运用数据库搜寻或者全新药物分子设计技术，识别得到分子形状和理化性质与受体作用位点相匹配的分子,合成并测试这些分子的生物活性,经过几轮循环,即可以发现新的先导化合物。因此，计算机辅助药物分子设计大致包括活性位点分析法、数据库搜寻、全新药物设计。 １．活性位点分析法 该方法可以用来探测与生物大分子的活性位点较好地相互作用的原子或者基团。用于分析的探针可以是一些简单的分子或者碎片,例如水或者苯环,通过分析探针与活性位点的相互作用情况,最终可以找到这些分子或碎片在活性部位中的可能结合位置。由活性位点分析得到的有关受体结合的信息对于全新药物的设计具有指导性。目前，活性位点分析软件有DRID、GＲＥＥN、HSITE 等。另外还有一些基于蒙特卡罗、模拟退火技术的软件如MCSS、HIＮT、ＢUＣＫETＳ等。 2. 数据库搜寻 目前数据库搜寻方法分为两类。一类是基于配体的，即根据药效基团模型进行三维结构数据库搜寻。该类方法一般需先建立一系列活性分子的药效构象,抽提出共有的药效基团,进而在现有的数据库中寻找符合药效基团模型的化合物。该类方法中比较著名的软件有Caｔalyst和Unｉｔy,而以前者应用更普遍。另一类方法是基于受体的,也称为分子对接法，即将小分子配体对接到受体的活性位点，并搜寻其合理的取向和构象,使得配体与受体的形
药物分子设计论文
药物设计综述 学院求是学部专业化工材料年级2010 姓名杨昊 2013年11 月23 日
目录 摘要................................................................................................ - 1 - 1、药物设计的发展 ............................................................................. - 1 - 2.药物设计的方法和原理 .................................................................... - 2 -2.1 前药原理......................................................................................... - 2 - 2.1.1构建前药的设计策略 ............................................................ - 2 - 2.1.2 适宜衍生化的功能基及衍生化物 ....................................... - 2 - 2.1.3应用与举例 ............................................................................ - 3 -2.2.软药设计.......................................................................................... - 3 - 2.2.1 软药设计的基本原则 ........................................................... - 4 - 2.2.2 软药设计策略方案与举例 ................................................... - 4 -2.3 生物电子等排原理 ........................................................................ - 5 - 2.3.1 经典的生物电子等排体 ....................................................... - 5 - 2.3.2 非经典的生物电子等排体 ................................................... - 6 -2.4 模拟肽原理 .................................................................................... - 6 - 2.4.1 在原有肽骨架（主链）的基础上进行改造 ....................... - 7 - 2.4.2 把肽结构变换成非肽分子 ................................................... - 7 - 3 结语.................................................................................................... - 8 -参考文献................................................................................................ - 8 -
通过分子对接确定并优化先导化合物-2019年文档资料
通过分子对接确定并优化先导化合物 ： The determination of lead compounds is an extremely important link in the new drug development chain. Molecular docking is an important means of drug design. Through molecular docking， a large number of drug small molecules with physiological activities are screened out. These small molecules are used as lead compounds and then docked repeatedly with receptor target molecules after many rounds of docking. The structure is constantly optimized to produce potential candidates for proprietary medicines. Keywords： lead compounds； optimization； candidate drugs 1 先?Щ?合物 先导化合物（lead compound），是通过各种途径、方法和 手段得到的具有某种生物活性和化学结构的化合物，先导化合物能与受体分子结合形成契合态的配体分子，用于进一步的结构改造和修饰，以减少毒性和副作用，使其转变为一种新药的化合物。 先导化合物是药物设计学研究的主要对象，是现代新药研究的出发点，发现先导化合物是药物发现的笫一步，一经通过基因组学和药理学方法发现和证实了一个新化学实体（NCE）有一定 生物活性，具有进一步研究价值，则通过程序研究。可制出具有
分子的立体构型(1)
新课标人教版选修三物质结构与性质 第二章 分子结构与性质 第二节 分子的立体结构 第一课时 一、形形色色的分子 【投影展示】CO 2、H 2O 、NH 3、CH 2O 、CH 4分子的球辊模型（或比例模型）； 1、 三原子分子 化学式 结构式 分子的立体结构模型 分子的空间构型 键角 直线形 180° V 形 105° 2、 四原子分子 化学式 结构式 分子的立体结构模型 平面三角形 120° 三角锥形 107° 3、五原子分子 正四面体形 109°28’ 4、其他分子 5、资料卡片 CH 3 COOH C 8H 8 CH 3OH C 6H 6 CH 3CH 2 OH
分子世界如此形形色色，异彩纷呈，美不胜收，常使人流连忘返。 分子立体构型与其稳定性有关。例如，上图S 83像皇冠，如果把其中一个向上的硫原子倒转向下，尽管也可以存在，却不如皇冠是稳定；又如椅式C 6H 6比船式C 6H 6稳定 【问题】1、什么是分子的立体构型？ 答：分子的立体构型是指分子中原子的空间排布。 那么分子结构又是怎么测定的呢？可以用现代手段测定。 【阅读】 选修3 P37——科学视野分子的立体结构的测定: 红外线光谱 【问题】 3、 同为三原子分子的CO 2和H 2O ，四原子分子的NH 3和CH 2O ，它们的立体结构却不同，为什么？ 分子中的原子 分子立体构型 红外线 分析
二、价层电子对互斥模型（VSEPR 模型） 1、价层电子对互斥模型： 1940年美国的Sidgwick NV 等人相继提出了价层电子对互斥理论，简称VSEPR 法，该法适用于主族元素间形成的ABn 型分子或离子。 该理论认为：一个共价分子或离子中，中心原子A 周围所配置的原子B （配位原子）的几何构型，主要决定于中 心原子的价电子层中各电子对间的相互排斥作用。 a:中心原子的价电子数（最外层电子数） ① 对于阳离子价电子数＝最外层电子数－电荷数 ② 对于阴离子价电子数＝最外层电子数＋电荷数 x :与中心原子相结合的原子数 b ：与中心原子相结合的原子能得到的电子数 例如：CO 2： CO 2 孤电子对＝1/2(4－2×2) ＝0 H 2O ： O 上孤电子对数＝1/2(6 －2×1) ＝2 CO 32-： C 上孤电子对数＝1/2(4 ＋2 －3×2) ＝0 学生活动：填写下表内容 分子或离子中的价层电子对在空间的分布（即含孤电子对的VSEPR 模型） 分子真实 构型 中心原子上孤电子对＝1/2(a －x b)
分子对接和基于结构的药物设计策略分析
题目分子对接和基于结构的药物设计策略姓名________ ________ ____ 学号____________________________ 专业________________________
分子对接和基于结构的药物设计策略 摘要：药物研究已经成功地将丰富的分子建模方法应用于很多研究复杂的生物和化学体系的药物研究项目中。计算和实验策略的整合，在新的有前途的化合物的识别和开发中具有重要价值。分子对接是研究分子间（如配体和受体）相互作用并预测其结合模式和亲合力的一种理论模拟方法。近年来分子对接方法已成为计算机辅助药物研究领域的一项重要技术，在数据库搜寻、组合库设计及蛋白作用研究方面得到了广泛发展。 关键词：药物研究、分子建模方法、分子对接、计算机辅助药物、AutoDock 1引言 计算机辅助药物设计（computer-aided drug design, CADD）是利用计算机化学基本原理，通过模拟药物与受体生物大分子的相互作用或通过分析已知药物结构与活性在关系，合理设计新型结构先导化合物的药物设计方法。基于受体结构的药物设计(structure-based drug design，SBDD)是计算机辅助药物设计的重要分支，随着X-射线衍射以及核磁共振等技术的发展，越来越多的生物大分子的三维结构被测定出来，SBDD也就更具现实意义。基于受体三维结构的药物设计方法有：全新药物设计(de novo drug design)和分子对接法(dock)，有人也将分子对接当作诸多全新药物设计方法中的一种。
2分子对接 2.1分子对接简介 分子对接（molecular docking）是通过研究小分子配体与受体大分子相互作用，预测其结合模式和亲和力进而实现基于结构的药物设计的一种重要方法。根据配体与受体作用的“锁钥原理”（lock and key principle），分子对接可以有效地确定与靶受体活性部位空间和电性特征互补匹配的小分子化合物。 分子对接法将小分子配体放置于受体的活性位点处，并寻找其合理的取向和构象，使得配体与受体的形状和相互作用的匹配最佳。在药物设计中，分子对接方法主要用来从小分子数据库中搜寻与受体生物大分子有较好结合性的小分子，进行药理测试，从中发现新的先导化合物。 2.2分子对接理论 2.2.1化学机理 配体-受体相互作用有许多决定因素。当配体和受体充分接近，配体可以慢慢对接到受体的活性位点。这需要配体和受体的相互识别。这种识别可能由配体和受体之间的静电相互作用促成，然后被氢键和德华相互作用加强。结合时，水分子将被替换，当然有一些水分子可能会保留在接口部分影响到对接。此外，配体和受体的结合通常还伴随着整个蛋白质分子中部分原子的小围移动。 配体-受体相互作用常常描述成焓-熵补偿，其中焓驱动紧密结合，熵驱动松弛结合。焓的驱动包括静电、氢键和德华相互作用。熵驱动有几种产生原因，如配体-受体结合时伴随的熵减过程，包括平动熵和转动熵。此外，由于结合过程存在配体-受体相互作用和配体-溶剂、受体-溶剂相互作用之间的竞争。因此，配体和受体周围的溶剂对于他们的结合也有非常重要的影响，通常在极性溶液和非
《药物设计学》复习题
滨州医学院继续教育学院课程 考试 药物设计学》复习题 一、名词解释 1. ADMET 2. 受体 3. 酶 4. Mee-too Drug 5. 生物电子等排体 6. 过渡态类似物抑制剂 7. QSAR 8. 高内涵筛选技术 9. 多底物类似物 10. 占领学说 11. 第三信使 12. 诱导契合学说 13. 组合化学 14. 同源蛋白 15. 模板定位法 16. 表观分布容积 、简答题 简述活性片段的检测技术中，磁共振技术的检测原理和分类。 简述酶的激活方式。 简述以核酸为靶点的药物设计类别。 简述反向化学基因组学的定义及其研究方法。 根据化合物库的来源不同，发现先导化合物的方法有哪些？ 简述前药设计的目的。 基于片段的药物设计中，片段库的建立需要注意哪些问题？ 简述药物研发失败率较高的原因。 可以从哪些方面考虑进行专利边缘的创新药物设计？ 10. 引起药物毒性的因素有哪些？ 11. 试述蛋白质在信号转导功能中的变化。 12. 在前药设计时一般应考虑哪些因素？ 13. 试述钙离子成为胞内信使的基础。 14. 试述基于类药性的药物设计策略。 三、论述题 1、有的知识，论述先导化合物发现的预测方法。 2、论述下列化合物的设计原理和特点 （1） 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.
(2) 2 CH 2 COONa NH N 先导化合物 3、根据已有的知识，论述从片段到先导化合物的设计方法并解释各类方法的原理。
滨州医学院继续教育学院课程考试 药物设计学》复习题答案 一、名词解释 1.ADMET 药物的吸收、分布、代谢、排谢、毒性 2.受体 是细胞在进化过程中形成的生物大分子成分，能识别周围环境中极微量的某些化学物质，并与之结合，引发生理反应或药理效应。 3. 酶是由活体细胞分泌，对其特异底物具有高效催化作用的蛋白质。 4.Mee-too Drug 将已知药物的化学结构作局部改变，具有相似的药理作用，药物结构不受专利的保护，使该类模仿药快速投放市场。 5. 生物电子等排体 指具有相同价电子数，并且具有相近理化性质，能产生相似或相反生物活性的分子或基团。 6. 过渡态类似物抑制剂 酶与过渡态之间的亲和力高于酶同底物或产物的亲和力，酶可以降低这种能量壁垒，使反应速率提高。过渡态类似物抑制剂是一类特异的竞争性抑制剂，其结构类似于反应中不稳定过渡态的底物部分。 7. QSAR 一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄、毒性等生理相关性质的方法。 8.高内涵筛选技术 在保持细胞结构和功能完整性的前提下，尽可能同时检测被筛选样品对细胞生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号转导等多个环节的影响，从单一实验中获取大量相关信息，确定其生物活性和潜在毒性。 9.多底物类似物 模拟同时结合在酶的活性位点的两个或多个底物的结构，通过共价键把两个或多个底物或底物类似物结合在一起。与靶酶结合力大大增强，并且特异性更高。 10.占领学说 认为药理效应与受体被药物结合的数量成正比，而且这种结合是可逆的，其剂量和效应的关系符合质量作用定律。 11.第三信使 又称为DNA 结合蛋白，负责细胞核内外信息传递的物质。 12.诱导契合学说 当药物与受体接触时，由于分子间的各种键力，诱导受体作用部位的构象可逆性改变，以与药物更相适应地契合，进而使整个受体分子构象呈可逆性改变，于是影响相邻部位酶的活性改变或生化反应，从而产生相应的药理效应。