盐酸克林霉素合成工艺说明书

克林霉素的合成

工艺设计

设计题目：克林霉素的合成工艺设计（十二）

组员：徐文涛王严磊吕功勋彭峰彭颖张盟专业班级：制药10-2班

指导老师：姚日升、王淮老师

设计时间：2012.02.23-2012.03.08

克林霉素合成工艺说明书

0前言

0.1 克林霉素简介

抗生素类药物。为林可霉素的衍生物，自1970年在我国上市。其用途主要用来对抗引起的各种感染性疾病。在应用中最常见的不良反应：过敏反应，注射局部刺激和肝功能异常，最严重的是伪膜性肠炎（PMC）。

其结构式为

通用名称：克林霉素

英文名称：Clindamycin

英文别名：Chlorodeoxylincomycin Hydrochloride、Cleocin、Clindamycin Hydrochloride 汉语拼音：Kelinmeisu Linsuanzhi Zhusheye

中文别名：林大霉素、氯洁霉素、氯林可霉素、氯林肯霉素、氯林霉素、盐酸克林霉素、盐酸氯洁霉素

CAS NO. 18323-44-9

EINECS 242-209-1

分子式C18H33CLN2O5S

分子量424.98

适应症1.本品适用于革兰氏阳性菌引起的下列各种感染性疾病：(1)扁桃体炎、 克林霉素氯化钠注射液

化脓性中耳炎、鼻窦炎等。(2)急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、肺脓肿和支气管扩张合并感染等。(3)皮肤和软组织感染：疖、痈、脓肿、蜂窝组织炎、创伤和手术后感染等。(4)泌尿系统感染：急性尿道炎、急性肾盂肾炎、前列腺炎等。(5)其它：骨髓炎、败血症、腹膜炎和口腔感染等。2.本品适用于厌氧菌引起的各种感染性疾病：(1)脓胸、肺脓肿、厌氧菌引起的肺部感染。(2)皮肤和软组织感染、败血症。(3)腹内感染：腹膜炎、腹腔内脓肿。(4)女性盆腔及生殖器感染：子宫内膜炎、非淋球菌性输卵管及卵巢脓肿、盆腔蜂窝组织炎及妇科手术后感染等.

1 工艺概述

任务书中给定的合成路线是以林可霉素为起始原料，先后经过Vilsmeier 试剂合成和氯化/醇合成盐两步反应将林可霉素制成克林霉素，其反应方程式为： Vilsmeier 试剂合成

DMF+Cl 3C O C O

O CCl

3

N

+

C

Cl

H +Cl 3C O C O

O C

OH Cl Cl

氯化/醇合成盐

N=C

Cl +

+ DMF

1,2-dichlorethane/BHT

Et

首先DMF 和三光气反应合成Vilsmeier 试剂，然后将得到的Vilsmeier 试剂与林可霉素、1，2—二氯乙烷反应生成克林霉素，产率为90%。

2 工艺设计

其工艺流程框图如下：

3 物料

3.1 恒算基本过程

资料查得实验具体步骤如下：

将1，2 －二氯乙烷（100 mL）和DMF（66ml）搅拌降温，在搅拌下，将固体光气（90克）溶入到二氯乙烷（250 ml）中，在0 ～5 ℃下，将固体光气的二氯乙烷溶液滴到上述1，2 －二氯乙烷和DMF的混合溶液中，反应0.5h，在0 ～5 ℃下加入盐酸林可霉素（60克），保温反应2 h。用2 h 自然升温到室温，然后采用阶梯升温的方式以3 ～4 h 时间范围内到60 ℃进行回流反应，保温反应10 h，反应液呈深黄色，TLC 检测至反应中原料点消失。将反应液用冰水缓慢降温到10℃以下，在20 ℃下缓慢滴加液体烧碱的水溶液（400 mL）直到pH = 10．5 ～11．0。在室温下继续水解2 h，然后用稀盐酸缓慢调到pH = 7 ～8 过夜。降温到10 ℃以下，用稀盐酸调到pH = 0．5 ～1．0，静置分层，留住水层(上层) ，二氯乙烷层( 下层) 用pH = 1 的酸水（100 mL）分别萃取2 遍，合并3 次的水层。加入二氯乙烷（200 ml），用液体烧碱的水溶液（400 mL）调pH = 10 ～11，静止2 h。上层( 水层) 用二氯乙烷（50 mL+50 mL）萃取分层。合并3 次二氯乙烷层，加入纯化水（200 ml）反洗，静置分层，合并二氯乙烷层，将合并的二氯乙烷层用饱和的食盐水洗至中性。加无水硫酸钠（10克）干燥澄清，过滤，50 ℃下用活性炭（3克）脱色30 min，过滤，在70 ℃和－0．09 ～－0．1MPa 条件下，减压蒸馏至浅黄色的粘稠状油状物，得到克林霉素游离碱。以上油状物用乙酸乙酯（100 mL）溶解，60 ℃下用活性炭（3 g）脱色0．5 h，加入无水乙醇（150 mL），滤液加浓盐酸调pH = 1 以下，生成白色沉淀，置冰箱过夜，析出白色的固体，滤饼用乙酸乙酯（70 mL）洗白，并在60 ℃下真空干燥得到白色克林霉素醇化物。盐酸克林霉素用0．7倍的水溶解醇化物，再2倍量的丙酮50 ℃下加热溶解，溶液加20倍的丙酮，冰箱放置过夜，析出白色结晶。抽滤，50 ℃真空干燥，得到盐酸克林霉素产品。

在此基础知识上，我们象征性的进行工艺放大设计。根据年产100t，一年工作250天，一天为一次生产单位，我们进行一些物料衡算有：

最终我们每次生产单元：得到产物克林霉素400kg。

设：资料上的90%为上述反应的反应产率，中间的损耗分析有：

整个物料衡算中，设相同步骤的损耗相同，各操作步骤里的具体损耗有：

在我们的反应体系中，3次过滤，2次结晶，6次在反应釜中反应，1次水收集 盐酸克林霉素M=461.44 盐酸林可霉素分子量M=442.99 DMF 分子量M=73.10 BTC 分子量M=61.04

中间损耗百分率为：3

2

6

%0.9950.990.9980.990.944w =???=

盐酸林可霉素用量：

442.99400

90%426.68461.44

kg ?÷=

DMF 用量： 426.681000

66469.460

L ??=

三光气用量： 426.68100090

640.0860

kg

??= 1，2-二氯乙烷用量：()

426.6810001002502489.260

L

??+= 中间具体投料计算有：(各化学物按药用标准) 按实验数据比率放大有：

3426.6810711260

?==放大倍数

各步反应具体情况如下： 1、氯化：

克林霉素 :426.68

424.98409.33442.99kg

?=

HCl ：426.68

36.4535.11442.99kg

?=

1，2-二氯乙烷：426.68

278.31268.07442.99kg

?=

2、水解

（1）NaOH 与HCl 反应

HCl:挥发90%，剩余 10%35.11 3.51kg ?=

10%NaOH 用量：

3.51

40.01 3.85,3.85103%38.5

856.4kg kg ÷=?= NaCl 生成量： 3.51

58.45 5.6336.45kg

?=

H 2O 生成量： 3.51

18.02 1.7336.48kg

?=

（2）NaOH 与DMF 反应 DMF 用量:

0.94397/,0.94397469.4442.64g ml m kg ρ==?=

NaOH 用量: 442.64

40.01242.3073.09kg

?=

甲酸钠生成量：442.64

68.01411.8873.09kg

?=

二甲胺：442.64

45.08273.0173.09kg

?=

（3）调节PH 值及其它

NaOH 用量：426.681000400 1.05

38.5242.432705.96601000

kg

???--= HCl 密度及用量：

1.17/g ml ρ=

3、萃取

进料量：426.681000

:0.11000.0012142.2360

HCl L

?????

= 426.681000426.681000

:2000.0011.052000.0012915.656060

NaOH kg

?????+??= 426.68

200+25000012133.40kg

60

???=二氯乙烷:().

33:2474.15948.3CH COClH kg ?=

出料量：克林霉素：424.98kg

干燥：3

34

426.6810101071.1160NaSO kg -???= 脱色：活性炭

3

3426.681031021.3360

kg -???= 蒸馏：95%409.33388.86kg ?=

2705.96

36.452465.1940.01

kg

?=

3426.681000

0.902170101090.4560

kg -????

=乙酸乙酯：

3426.681000

1500.789510842.1660

kg -????=无水乙醇：

3426.681000

0.136.4510 6.4860

kg -?????=HCl ：150

产品

2474.150.7331.90x kg =H O ： 33:2474.15948.3CH COClH kg ?=

3.2 物料平衡图

物料进出反应器的示意图如下：

工艺过程中总物料平衡图如下：

3.3

计算反应容器

有实验数据得该反应的反应时间为2h ，每天规定的产量为88kg ，每批辅助操作时间为5h ，已知：

克林霉素的相对分子量M=420； 克林霉素前体相对分子量M=801； 苯甲醚相对分子量M=108；

克林霉素前体和苯甲醚的投料比为1:8.6； 每小时前体用量为：

h kg /4.15

1

8012442088=???

每小时处理的总原料量为：

h kg /8.2)1086.7801

4

.1(

4.1=??+ 每小时处理的原料体积为：（由于缺乏对反应物料详细组分的分析，而水在液体物料中占绝大比例，所以在此我们估算物料密度约为水的密度)

h m V h /75.16

.18

.23==

故反应容积为：

3

3'4.1485

.025

.1225.12)52(75.1)(m V V m V V R

T h R ==

=

=+?=+=?

ττ

4 设备选型 4.1 设备选型概述

设备选型是工业设计的重要内容，在各种设备的型号选择上应坚持按GMP 的要求，力求质量可靠、选择合理、安全经济。

新版GMP 第五章对设备的设计、选型、安装和维护作出了原则性规定，为了保证药品质量，更好地执行GMP 规范，在设备选型及安装方面应注意以下几点：

（1）设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。

（2）应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。 （3）应当建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录。

（4）生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应

当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。

（5）应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。

（6）应当选择适当的清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源。

（7）设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。

（8）生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应当制定相应操作规程，设专人专柜保管，并有相应记录。

4.2具体设备选型

本设计所涉及的单元操作包括：液体混合反应、液固相分离过滤、静止分层重结晶、干燥等，需要用到的主要设备包括：液体混合式反应釜、搅拌装置、过滤器、干燥器。

4.2.1 反应釜

4.2.1.a 制备中间体的反应釜（Ⅰ）

由物料恒算可知，反应釜（Ⅰ）每天的处理量为含有303Kg克林霉素前体的液体物理和其他液体共5000L～6000L的物料量，处理量较大，因此选用三台容积偏小的液-液混合反应釜。这种反应釜的特点是混合叶搅拌轮繁多，物料混合均匀，反应速度快，散热也较快等。反应釜结构有釜体、釜盖、夹套、搅拌器、传动装置、轴封装置、支撑等部件。搅拌形式一般有锚式、浆式、涡轮式、推进式等。

本设计采用开式平盖式反应釜，公称容积1500L，实际容量1480L，夹套容量90L，电机功率7.5KW，搅拌转速80，由于本反应是在-40oC～-60oC条件下反应，需要低温，通入液氮制冷，夹套内通入液氮保温，且反应釜材料为耐低温合金钢。

4.2.1.b制备克林霉素的反应釜（Ⅱ）

由于该反应各种物料量与上反应差别不大，因此选用开式平盖式反应釜，材质为不锈钢，公称容量1500L，实际容量1480L，夹套容量90L，电机功率7.5KW，搅拌转速80，附图如下

4.2.2物料储槽

本工艺过程中物料储槽较多，根据物料恒算的结果，选用5个容量为5000L的卧式椭圆形封头储槽，材质为不锈钢，3个容量为800L的卧式椭圆形封头储槽，材质为不锈钢。

4.2.3 过滤机

本分离过程选用现阶段应用较广泛的SS系列三足过滤离心机，此种类的过滤机适用于化工、制药、食品、轻工业等行业。选用SS1500型号三足过滤离心机，转速为600r/min,工作容积360L，分离因素300W/g,外形尺寸为L*b*h 2640*1850*1100，其附图如下：

4.2.4 结晶分离器

由于本工艺过程物料量较多，用于冷却结晶的容量可选用5000L，材质为普通的不锈钢。结晶后的过滤可采用简单的真空过滤。

4.2.5 干燥器

本工艺选用现阶段较实用的气流式干燥器，该种干燥器的优点是干燥速度快、干燥强度大、自动化程度高、产品质量好、热源可选用等。

选用GQZ1000气流干燥器，蒸发量为1000Kg/h，送风温度120～650oC,出风温度65～150oC，材质为不锈钢，装机功率92KW，热源选用水蒸气。其附图如下：

5质量监控

5.1参考GMP规范：

第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；

（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；

第四十七条生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量

控制操作发生遗漏或差错。

第七十一条设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。

第七十二条应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。

第七十四条生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。

第七十五条应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。

第九十六条制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。

第九十七条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。

第九十八条纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。

5.2根据GMP规范设计的质量监控方案

1、克林霉素前体中加入三氯化铝的硝基甲烷溶液过程，釜内连接温度传感器，将温度控制在-60℃，滴加完毕后，反应釜搅拌过程，控制温度在-40℃。

2、加入钯碳和氯化镁过程，连接压力传感器保证500KPa的条件。

3、所加辅料（钯碳、氯化镁、甲醇等）应严格执行GMP相应原辅料标准，以减少杂质出现和不可控反应的发生。

4、在流程的最后阶段，是克林霉素产品产出阶段，严格的无菌洁净区，过滤离心机、重结晶釜、和气流干燥器都在隔离的无菌的洁净区里操作和维修以及清洗。

5、无菌洁净区里的原料试剂都要严格的医用无菌高纯度的试剂，其中包括水、冷却甲醇，水-异丙醇重结晶剂。

6、在获取最后产品时，严格遵循GMP规范，避免细菌污染，产品干燥，包装，检验，运输，储存，每一步都需实现无菌化。