药物新剂型制备技术.
【教学标准】
★掌握缓、控释制剂、经皮给药制剂、靶向制剂的基本概念、特点、类型、辅料和制备工艺。
▲熟悉缓、控释制剂、经皮给药制剂、靶向制剂的组成和各部分的作用。
●了解缓、控释制剂、经皮给药制剂、靶向制剂的试验方法。
缓释、控释制剂制备技术
一、概述
★缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到延长药效目的的制剂。其中药物释放主要是一级速度过程。
★控释制剂系指药物从制剂中按一定规律缓慢、恒速释放，使机体内药物浓度保持相对恒定，体内释药不受pH影响。其体外释放符合零级或接近零级过程。
★缓释、控释制剂具有以下特点：
1．对于半衰期短的需要频繁给药的药物，可以减少服药次数，使用方便，这样可以大大提高病人服药的依从性，特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者。
2．使血药浓度平稳，避免或减小峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。
3．可减少用药的总剂量，因此可以用最小剂量达到最大治疗效果。
4. 某些药物可减少首过效应。
▲二、缓释、控释制剂的释药原理
1、溶出
2、扩散
3、溶蚀、扩散与溶出相结合
4、渗透泵
5、离子交换
●三、缓释、控释制剂的主要类型
缓释、控释制剂根据其释药原理不同可分为：
1．骨架型缓、控释制剂（不溶性骨架片、凝胶骨架片、溶蚀性骨架片、缓、控释颗粒压制片、胃内滞留片、生物黏附片）
2．膜控型释、控释制剂（微孔膜包衣片、膜控释小片、肠溶膜控释片、膜控释小丸）
3．渗透泵控释制剂
4．植入型缓释、控释制剂
5．脉冲式释药系统（口服、结肠、注射剂型、埋植剂型、脉冲经皮、磁性控制、超声波控制的脉冲给药）
●四、缓释、控释制剂常见辅料
（1）阻滞剂或溶蚀性骨架材料：为疏水性的脂肪、蜡或及其酯类。常用的有硬脂酸、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、聚乙二醇单脂酸酯、甘油三酯和单硬脂酸甘油酯等。
（2）骨架材料：常用骨架材料有两类：①亲水凝胶骨架材料有羟丙甲纤维素（HPMC）、卡波普、羟丙基纤维素(HPC)及脱乙酰壳多糖等。②水不溶性骨架材料有无毒聚氯乙烯、聚乙烯、、乙基纤维素、聚硅氧烷、硅橡胶、乙烯－醋酸乙烯共聚物、EudragitRL或EudragitR和聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）等。
（3）缓释、控释包衣材料：常用疏水性和肠溶性材料加增塑剂：①疏水性包衣材料有乙基纤维素、醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）和甲基丙烯酸三甲铵乙酯-丙烯酸酯共聚物等；②肠溶材料如肠溶型Ⅱ号丙烯酸树脂（Eudragit L100）、肠溶型Ⅲ号丙烯酸树脂（Eudragit S100）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）、羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）。
（4）增塑剂：如丙二醇、聚乙二醇、蓖麻油、吐温-80、邻苯二甲酸二乙酯和柠檬酸三乙酯等
（5）致孔剂：常用的致孔剂为水溶性高分子聚合物有聚维酮（PVP）、聚乙烯醇（PVA）、羟丙甲纤维素HPMC、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、甲基纤维素（MC）和表面活性剂如十二烷基硫酸钠（SLS）和泊洛沙姆（Poloxamer）等。
▲五、常见缓控释制剂及制备工艺
1．亲水性凝胶骨架片制备工艺与普通片剂的相同，主要区别是所用辅料不同。这类骨架片的主要辅料为骨架材料羟丙甲纤维素(HPMC)，HPMC遇水后形成凝胶，用湿法制粒压片。
2．生物溶蚀性骨架片这类骨架片由水不溶但可溶蚀的蜡质材料制成。这类骨架片是通过孔道扩散与骨架溶蚀控制药物释放，部分药物被水不能穿透的蜡质膜包裹，释放速率会受到很大影响，通常可加入表面活性剂或润湿剂来调节药物的释放速率。常用的制备技术为熔融技术、溶剂蒸发技术等。
3．胃内滞留片系指一类能滞留于胃液中，延长药物在消化道内的释放时间，改善药物吸收，有利于提高药物生物利用度的片剂。它一般可在胃内滞留达5～6小时。此类片剂由药物和一种或多种亲水胶体及其他辅料制成，又称胃内漂浮片。为提高滞留能力，有时加入疏水性而相对密度小的酯类、脂肪醇类、脂肪酸类或蜡类等。另外，加入乳糖、甘露糖等可加快释药速率，加入聚丙烯酸酯II、III等可减缓释药速度。有时还加入十二烷基硫酸钠等表面活性剂增加制剂的亲水性。
4．微孔膜包衣片首先将水溶性药物按照一般片剂工艺要求制备成片芯（要求片芯一定硬度和较快的溶出速率以使药物的释放速率完全由微孔包衣膜来控制），包衣液包在普通片剂上即成微孔膜包衣片。
5．渗透泵片渗透泵片是由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组成。常用的半透膜材料有醋酸纤维素、乙基纤维素等；渗透压活性物质（渗透压促进剂）主要起调节药室内渗透压的作用，常用乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖的不同混合物；推动剂亦称为促渗透聚合物或助渗剂，能吸水膨胀，产生推动力，将药物层的药物推出释药小孔，常用聚羟甲基丙烯酸烷基酯和PVP等。除上述组成外，渗透泵片中还可加入助悬剂、黏合剂、润滑剂、润湿剂等。
制备过程包括片芯制备、包控释衣膜和激光打孔。
经皮给药制剂
一、概述
★经皮给药制剂（经皮吸收制剂）又称经皮给药系统（简称 TDDS，TTS)，系指经皮肤敷贴方式用药，药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度、实现治疗或预防疾病作用的一类制剂，又称为贴剂或贴片。
▲TDDS的优点：（1）避免了口服给药可能发生的肝脏首关效应及胃肠影响，提高了治疗效果。（2）维持恒定的血药浓度或生理效应，增强了治疗效果，减少
了胃肠给药的副作用。（3）延长作用时间，减少用药次数，改善患者用药顺应性。（4）患者可以自主用药，减少个体间差异和个体内差异，使用方便。（5）TDDS 局限性，如起效较慢；TDDS的剂量小；皮肤有刺激性和过敏性的药物也不宜设计成TDDS；生产工艺和条件也较复杂。
●经皮给药制剂的质量要求：①贴剂所用的材料及辅料应符合国家标准。
②贴剂根据需要可加入附加剂。③贴剂外观应完整光洁。④药物无泄漏。⑤压敏胶涂布应均匀。⑥采用乙醇等溶剂应在包装中注明。⑦贴剂的含量均匀度、释放度、黏附力等应符合要求。⑧除另有规定外，贴剂应密封贮存。⑨贴剂应在标签中注明每贴所含药物剂量、总的作用时间及药物释放的有效面积。
●经皮给药制剂的基本组成分为背衬层、药物贮库、控释膜、黏附层和保护层。
（1）背衬层：常用材料为复合铝箔膜。
（2）药物贮库：起贮存药物作用，主要由药物、高分子基质材料、透皮吸收促进剂等组成。高分子基质材料常用醋酸纤维素、聚乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯等。
（3）控释膜层：控释膜的主要由乙烯-醋酸乙烯共聚物或聚硅氧烷等膜材料、致孔剂组成。
（4）黏附层：主要起黏贴作用，有时也可起药库、控释等作用。常用的黏附层材料为压敏胶。
（5）保护层：常用的材料有聚乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯等高聚物的膜材。
▲渗透促进剂，常用的种类如下： 1．表面活性剂；2．氮酮类化合物； 3．醇类化合物
●常用的TDDS材料：1.骨架材料；2、控释膜材料；3、压敏胶；4、其他材料
二、经皮给药制剂的制备
★经皮给药制剂按可分为膜控释型、黏胶分散型、骨架扩散型和微贮库型，其制备工艺流程如下：
●（一）膜控释型TDDS工艺流程
▲（二）黏胶分散型TDDS工艺流程
▲（三）骨架扩散型TDDS工艺流程
▲（四）微贮库型TDDS工艺流程
●（五）常用制剂设备
SK2006-130膏药生产线、切片机、巴布贴设备等
★三、经皮给药制剂的质量评价
1.含量均匀度
2.释放度
3.黏附力
贴剂为敷贴于皮肤表面的制剂，其与皮肤的黏附力的大小直接影响制剂药品的安全性和有效性，因此应进行控制。通常贴剂的压敏胶与皮肤作用的黏附力可用三个指标来衡量，既初黏力、持黏力及剥离强度。
（1）初黏力：表示压敏胶与皮肤轻轻地快速接触时表现出对皮肤的粘接能力，即通常所谓的手感黏性。
（2）持黏力：表示压敏胶的内聚力大小，既压敏胶抵抗持久性剪切外力所引起蠕变破坏的能力。
（3）剥离强度：表示压敏胶粘接力的大小
靶向制剂制备技术
一、概述
★靶向制剂又称靶向给药系统(targeting drug system ,TDS)，是指载体将药物通过局部给药或全身血液循环，选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。
★（二）靶向制剂的分类
1．被动靶向制剂
2．主动靶向制剂
3．物理化学靶向制剂
二、被动靶向制剂常用载体
★被动靶向制剂系利用药物载体，即可将药物导向特定部位的生物惰性物质，使药物被生理过程自然吞噬而实现靶向作用。常见的被动靶向制剂的载体有脂质体、乳剂、微球和纳米粒等。
（一）脂质体
★脂质体系指将药物包封于类脂质双分子层的材料内形成的微型泡囊，亦称类脂小球或液晶微囊。
●1．脂质体的组成和结构
脂质体由双分子层所组成，胶束则由单分子层组成。
●2. 脂质体的分类
脂质体可因其结构不同分为单室脂质体和多室脂质体：①单室脂质体，由一层脂质双分子层构成，粒径约0.1～1μm，凡经超声波分散的脂质体混悬液，绝大部分为单室脂质体；②多室脂质体，由多层脂质双分子层构成，粒径约1～5μm。
▲3. 脂质体的特点：靶向性和淋巴定向性；缓释性；细胞亲和性与组织相容性；降低药物毒性；保护药物提高稳定性。
●4.制备脂质体的材料
制备脂质体常用的膜材有：1．磷脂类、2．胆固醇
●5.脂质体的制备：
（1）薄膜分散法将磷脂、胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于氯仿（或其他有机溶剂）中，然后将氯仿溶液在玻璃瓶中旋转蒸发，使在烧瓶内壁上形成薄膜；将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中，加入烧瓶中不断搅拌，即得脂质体。
（2）注入法将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物共溶于有机溶剂中（一般多采用乙醚）；然后将此药液经注射器缓缓注入加热至50℃～60℃（磁力搅拌下）的磷酸盐缓冲液（可含有水溶性药物）中，加完后，不断搅拌至乙醚除尽为止，即制得脂质体，其粒径较大，；不适宜静脉注射。再将脂质体混悬液通过高压乳匀机二次，则所得的成品，大多为单室脂质体，少数为多室脂质体，粒径绝大多数在2μm以下。
（3）超声波分散法将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液，加入磷脂、胆固醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂的溶液，搅拌蒸发除去有机溶剂，残液经超声波处理，然后分离出脂质体，再混悬于磷酸盐缓冲液中，制成脂质体混悬型注射剂。凡经超声波分散的脂质体混悬液，绝大部分为单室脂质体。
（4）逆相蒸发法逆向蒸发法系将磷脂等膜材溶于有机溶剂如氯仿、乙醚中，加入待包封药物的水溶液（水溶液∶有机溶剂=1∶3～1∶6）进行短时超声，直到形成稳定的W/O型乳剂，然后减压蒸发除去有机溶剂，达到胶态后，滴加缓冲液，旋转使器壁上的凝胶脱落，室温减压下继续蒸发，制得水溶性混悬液，通过凝胶色谱法或超速离心法，除去未包入的药物，即得大单室脂质体。本法特点是包封的药物量大，体积包封率可大于超声波分散法30倍，它适合于包封水溶性药物及大分子生物活性物质。
（5）冷冻干燥法将磷脂经超声处理高度分散于缓冲盐溶液中，加入冻结保护剂（如甘露醇、葡萄糖、海藻酸等）冷冻干燥后，再将干燥物分散到含药物的缓冲盐溶液或其他水性介质中，即可形成脂质体。此法适合包封对热敏感的药物。
此外，制备脂质体的方法还有复乳法、熔融法、表面活性剂处理法、离心法、前体脂质体法和钙融合法等。
● 6.脂质体制剂的质量评价
（1）形态、粒径及其分布脂质体的形态为封闭的多层囊状或多层圆球。其粒径大小可用显微镜法测定，小于2μm时须用扫描电镜或透射电镜。也可用电感应法（如Coulter计数器）、光感应法（如粒度分布光度测定仪）、激光散射法或激光粒度测定法测定脂质体粒径及其分布。
（2）包封率的测定对处于液态介质中的脂质体制剂，可通过适当的方法分离脂质体，分别测定介质和脂质体中的药量，按下式计算包封率：包封率=[脂质体中的药量/（介质中的药量+脂质体中的药量）]×100%
（3）渗漏率的测定脂质体不稳定的主要表现为渗漏。渗漏率表示脂质体在液态介质中贮存期间包封率的变化，可由下式计算：
渗漏率=（贮藏一定时间后渗漏到介质中的药量/包封的药量）×100%
（4）药物体内分布的测定通常可以小鼠为受试对象，将脂质体静注给药，测定不同时间血药浓度，并定时处死剖取脏器组织，捣碎分离取样，以同剂量药物作对照，比较各组织的滞留量，进行动力学处理，以评价脂质体在动物体内的分布。
（二）乳剂
●乳剂包括普通乳、亚微乳、复乳和微乳等。
▲1．微乳是由油相、水相、表面活性剂及助表面活性剂组成的一种外观澄明或微呈乳光的液体，在一定温度下长时间放置、离心都很稳定，属热力学及动力学都很稳定的体系。微乳从结构上可分为水包油型（O/W）、油包水型（W/O）及双连续型。其优点包括：①增大难溶于水的药物的溶解性。②提高易水解药物的稳定性。③可作为缓释给药系统或靶向给药系统。
▲ 2．微乳的制备
（1）微乳的处方组成通常是油、水、表面活性剂（即乳化剂）和助表面活性剂。
（2）制备O/W型微乳的基本步骤是：①选择油相及亲油性乳化剂，将该表面活性剂溶于油相中。②在搅拌下将溶有表面活性剂的油相加入水相中，如已知
助表面活性剂的用量，则可将其加入水相中。③如不知助表面活性剂的用量，可用助表面活性剂滴定油水混合物，至形成透明的O/W型微乳即可。
●（3）影响成乳的因素：助表面活性剂的影响；表面活性剂的修饰
（三）微球
★微球（microsphere）系指药物溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体。亦即基质型骨架微粒。微球通常粒径在1～250μm之间。
●1、微球的特性：靶向性、释药特性
●2、微球的制备
若药物能溶解或分散在材料溶液中，就可用于制备微球。
（1）乳化－固化法可将药物饱和溶液（或混悬液）及适当的植物油或有机溶剂(可加或不加乳化剂)做成W/O型乳状液，再固化和分离微球。固化的方法包括加热固化和用化学交联（如戊二醛）固化。
（2）喷雾干燥法制备将药物与辅料的混悬液或溶液，经蠕动泵输入喷雾干燥器，物料同干燥热气流进入的方向一致，溶液蒸发后得微球。根据释药要求，所得微球可进一步加热固化，该法可避免使用有机溶剂或化学交联剂。
（3）液中干燥法制备明胶微球亦可通过两步法制备，即首先制备空白明胶微球，再选择既能溶解药物、又能浸入空白明胶微球的适当溶剂系统，用药物溶液浸泡空白微球后干燥即得。两步法适用于对水相和油相都有一定溶解度的药物。
（四）纳米囊和纳米球
★纳米囊（nanocapsule）属药库膜壳型，纳米球（nanosphere）属基质骨架型，它们均是高分子物质组成的固态胶体粒子，粒径多在10～1000nm范围内，可分散在水中形成近似胶体溶液。纳米囊和纳米球的特点：具有缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作用等。
●1、纳米囊或纳米球的材料
（1）合成高分子材料常用有聚氰基丙烯酸烷酯、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、聚己内酯、DL－丙交酯/乙交酯共聚物[LP（DL）LG]等。
（2）天然高分子材料明胶、白蛋白和多糖类等。
●2.纳米囊或纳米球制备方法
（1）乳化聚合法系在含葡聚糖或表面活性剂的酸性溶液中，机械搅拌下加入水不溶性单体如聚氰基丙烯酸烷酯，。其聚合机理为水中单体遇引发剂OH-1或其他引发剂或经高能辐射发生聚合。将单体分散于含乳化剂的水相中的胶束内或乳滴中，可避免使用有机溶剂。
（2）液中干燥法液中干燥法（in-liquid drying）也称溶剂挥发法，该法既可包裹水溶性药物，也可包裹水不溶性药物。即将材料溶于可挥发，在水中可适当溶解的有机溶剂中，制成O/W型乳状液，再挥发、除去有机溶剂而得纳米球。纳米球的粒径取决于溶剂蒸发之前形成的乳滴的粒径，可通过搅拌速率、分散剂的种类和用量、有机相及水相的量和黏度、容器及搅拌器的形状和温度等因素，来控制纳米球粒径。
（3）盐析固化法将药物和包封材料如明胶溶于水中，在表面活性剂存在下，高速搅拌，徐徐加入盐类沉淀剂（如硫酸钠溶液）使盐析，加少量如乙醇、异丙醇溶剂，至浑浊消失，继续搅拌加入固化剂（如戊二醛溶液），固化，经透析或经葡聚糖凝胶柱除去盐类制得。
（4）胶束聚合法系将聚合物水溶液单体及药物溶解于水中，在表面活性剂存在下经搅拌分散至大量疏水介质中（如正己烷），然后加入引发剂或γ-射线、紫外光或可见光照射下发生聚合反应。
（5）界面聚合法系将药物与聚氰基丙烯酸烷酯溶于乙醇中，搅拌下缓缓加入表面活性剂的水溶液而得。
三、主动靶向制剂
★主动靶向制剂包括经过修饰的药物载体和前体药物两大类。修饰的药物载体有修饰脂质体、修饰微乳、修饰微球、修饰纳米球、免疫纳米球等；前体药物包括抗癌药前体药物、脑部位和结肠部位的前体药物等。
（一）修饰的药物载体
药物载体经化学修饰后可将疏水表面由亲水表面代替，就可以减少或避免单核-巨噬细胞系统的吞噬作用，有利于进入缺少单核-巨噬细胞系统的组织，起到靶向作用。利用抗体修饰后，可将药物制成定向于细胞表面抗原的免疫靶向制剂。
●1．修饰的脂质体
（1）长循环脂质体：脂质体表面经适当修饰后，可避免单核－巨噬细胞系
统吞噬，延长在体内循环系统的时间，称为长循环脂质体。
（2）免疫脂质体：在脂质体表面接上某种抗体，具有对靶细胞分子水平上的识别能力，可提高脂质体的专一靶向性。
●2．修饰的微球：用聚合物将抗原或抗体吸附或交联形成的微球称为免疫微球。
●3．免疫纳米球
●（二）前体药物
前体药物是活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。
1．抗癌药前体药物
2．脑靶向前体药物
3．结肠靶向前体药物
四、物理化学靶向制剂
●物理化学靶向制剂是采用某些物理化学方法将药物传输到特定部位发挥药效。
（一）磁性靶向制剂
（二）栓塞靶向制剂
（三）热敏靶向制剂
1．热敏脂质体
2．热敏免疫脂质体
（四）pH敏感的靶向制剂
我国药物新剂型的研究进展
我国药物新剂型的研究进展 一、纳米制剂 一般将粒径在1-1000 nm的纳米分子（如药质体、聚合物纳米囊、纳米球、纳米乳、脂质纳米粒、聚合物胶束等）称为纳米粒。以纳米粒为载体，加载纳米药物，所形成的制剂就是纳米制剂。纳米制剂可以作为药物传递的载体，还是较好的磁共振成像显影剂，并且能够有效改善药性和药效，特别是近些年已经被成功应用于肿瘤的治疗。 1.高分子材料载体 高分子材料是用于制备纳米给药系统的主要材料之一，主要包括壳聚糖、透明质酸、海藻酸钠、聚乳酸、聚氰基丙烯酸烷酯、多肽等。陈婷等[1]以明胶及壳聚糖为载体辅料，采用静电自组装的方法制备表没食子儿茶素没食子酸酯-明胶-壳聚糖（EGCG-Gel-Cs）纳米粒，以包封率为指标，通过Box-Behnken设计-效应面法优化纳米粒的制备处方及工艺，再将经戊二醛活化的麦胚凝集素（WGA）修饰到纳米粒表面。采用差示扫描量热分析药物在纳米粒中的存在状态，采用细胞毒性及细胞凋亡实验，比较研究纳米粒与原料药的体外抗肿瘤活性，结果发现纳米粒对HT-29细胞的细胞毒性和细胞凋亡率显著高于原料药。 2.蛋白质载体 蛋白质的分子链上结合有羟基、氨基、羧基等官能团，且具有良好的亲水性，因此可以作为药物载体。乳铁蛋白、人/牛血清蛋白等是常用的药物载体。卿红等[2]以香豆素-6示踪白蛋白纳米粒，采用激光共聚焦显微镜与流式细胞术法考察人急性早幼粒白血病NB4 细胞对纳米粒的摄取行为，进而以MTT 比色法评价载二氢丹参酮Ⅰ白蛋白纳米粒对细胞的增殖抑制作用，来研究白血病NB4细胞对白蛋白纳米粒的摄取行为，探讨其靶向给药白血病细胞的可行性。结果发现，与游离药物香豆素-6、二氢丹参酮Ⅰ相比，白蛋白纳米粒可显著增加药物细胞对药物的摄取，增强其对NB4细胞的增殖抑制作用。 二、微球 微球是指药物分散或溶解于基质中形成微小球体（粒径为1-40?m），粒径介于10-1000nm之间的球体被称为纳米球。刘侃等[3]采用正交试验设计对纳米SiO2 微球各组分因素的不同水平进行优化组合，将各水平组合制备成相应的微球，以微球SiO2 含量为评价指标筛选出最佳组分因素的水平组合。通过考察、表征和比较这些微球的粒径、载药量和包封率等指标，同时结合载药微球-利福平纳米二氧化硅微球的释放试验，分别进行纳米SiO2 微球组分对微球制备、微球表征和药物释放影响的评价。获取的最佳水平组合纳米SiO2 粒径10 nm、PLA 80 mg/mL、明胶40 mg/mL和二氯甲烷：丙酮=2∶2。该水平组合制备的利福平纳米SiO2 微球外观圆整，大小均匀，粒径可控，其载药量、包封率均在60%
药剂学-第22章生物技术药物制剂
第十九章生物技术药物制剂 一、概念与名词解释 1．生物技术药物 2．生物活性检测 3．蛋白质分子得构象 4．BCA测定法 二、判断题(正确得划A，错误得打B) 1．生物技术药物结构稳定，不易变质。( ) 2．生物技术药物对酶比较敏感，而且不易穿透胃黏膜，故一般只能注射给药。( ) 3．蛋白质得肽链结构包括氨基酸组成、氨基酸排列顺序、肽链数目、末端组成、二 硫键得位置及其空间结构。( ) 4．蛋白质结构可分为一、二、三、四级结构，其中一、二级结构为初级结构，三、四级结构为高级结构。( ) 5．形成稳定得蛋白质分子构象得作用力有氢键、疏水作用力、离子键、范德华力、二硫键与配位键。( ) 6．维持蛋白质二级结构中仅螺旋与B折叠得作用力就是疏水键。( ) 7．圆二光谱可用于测定蛋白质得二级结构。( ) 8．超临界溶液快速膨胀技术(RESS)系将药物与高分子材料溶解于有机溶剂中，将此溶液与液态二氧化碳混合，载有药物得高分子材料则析出形成微球。( ) 9．超临界气体反溶剂技术(GAS)系将药物与高分子材料溶解于有机溶剂中，将此溶液与液态二氧化碳混合，载有药物得高分子材料则析出形成微球。( ) 10．鼻黏膜给药常会产生肝脏首过效应。( ) 11．两个氨基酸缩合成得肽称为二肽，由三个以上氨基酸组成得肽称多肽。( ) 三、填空题 1．现代生物技术主要包括、、与。2．生物技术药物主要有、与类药物。 3．蛋白质分子旋光性通常就是，蛋白质变性，螺旋结构松开，则其增大。 4．由于共价键引起得蛋白质不稳定性主要包括、、 与。 5．蛋白质类药物评价分析方法主要包括、、、与。 6．液体剂型中蛋白质药物得稳定剂有、、与 等类型。 7．蛋白质类药物冻干过程中常加入某些冻干保护剂，如、、、等，以改善产品得外观与稳定性。 8．PLGA叫作，其结构中改变与得比例或分子量，可得到不同时间生物可降解性质得材料。 9．蛋白质与多肽类药物得非注射给药方式主要包括、、、等给药。 四、单项选择题 1．以下哪一种不就是常用得蛋白类药物得稳定剂 A．吐温80 B．蔗糖C．阿拉伯胶D．聚乙二醇 2．蛋白质得高级结构就是指蛋白质得
眼部给药新剂型
眼部给药新剂型 赵玲0743085096 摘要：由于眼部生理结构复杂和诸多屏障的存在，许多药物对眼部疾病的治疗作用甚微。为了更好地使治疗药物进入眼内发挥疗效，眼部给药的途径也是药剂学研究的热点之一。本文就近年来凝胶系统、胶粒系统、微粒系统、植入剂等眼用给药途径的研究进展作一综述。关键词：眼部、给药、制剂、剂型、进展 眼睛是人体最敏感的器官之一，因此，制剂学上对眼用制剂的要求并不亚于注射剂。现临床应用的剂型中以滴眼液为主，占上市产品的70％左右，其中62..4％为溶液型，8．7％为混悬型；还有少量的软膏剂，占17．4％。与其它给药途径相比，眼部给药系统的研究进展十分缓慢，主要原因在于眼部高度的敏感性和独特的生理功能，限制了很多眼部给药剂型的临床应用。综合近年来的文献报道，在胶粒系统、微粒系统、凝胶系统、眼部插入剂和植入剂、给药装置等领域的研究有较大进展，但亦存在很多问题，现简述如下。 一、眼部的给药屏障 1．1 眼部结构 眼部的生理结构可以分为前段和后段，眼的前段主要包括角膜、结膜、虹膜、房水、睫状体等结构，后段主要包括玻璃体、视网膜、脉络膜、巩膜等结构(图1)。 图 1 眼部结构和药物分布代谢途径的示意图 1.2 给药屏障 （1）泪液屏障 眼部的生理屏障包括角膜和结膜屏障，血房水屏障，血视网膜屏障，其中角膜和视网膜为药物不易透过的屏障。 泪液更新速率仅有 1 IxL ·min-1，多余的药液在数分钟之内流人鼻泪管。此外另一种药物清除方式为全身吸收，可直接通过结膜囊经局部毛细血管吸收或在溶液流人鼻腔后吸收。一般而言，大部分小分子药物在数分钟内快速吸收进入全身循环。因此，药物在眼部的生物利用度往往小于5％。 （2）角膜和结膜屏障 角膜屏障是由成熟的上皮细胞组成，它们由角膜的边缘向中心迁移，并到达角膜顶端。
药物新剂型发展概况
药物新剂型发展概况 药剂学界习惯把剂型划分为传统剂型(第一代) 、常规剂型(第二代) 、缓控释剂型(第三代) 、靶向剂型(第四代) 、时间脉冲释药剂型(第五代) 。正在孕育的随症调控式个体化给药剂型可谓之第六代。第三至第六代剂型是药物新剂型的主要内容,也可统称为控制给药系统。其中可分为速度性控释、方向性控释[1 ]、时间性控释和随症调控式个体化给药系统系统。 1.速度性控释给药系统 速度性控释剂型是指用任何的化学、物理或机械等可能的方法,控制药物进入体内中央室或直接进入有关组织速度的给药系统。这是发展最快的日趋成熟的给药系统,这类给药系统的上市产品数量每年几乎以指数速度递增,它包括速释性剂型和缓控速释性剂型。 2.方向性控释给药系统 方向性控释剂型又称靶向给药系统,是指药物与载体结合或被载体包埋,形成可在体内可动性地指向靶组织释药的给药体系。Widder (1979)提出靶向含义有 3 级:1 级是制剂特异性地分布于特定的器官;2 级是选择性地指向器官的特殊(病变)部位;3 级是指向病变细胞内输送药物。目前正在开始研究的指向细胞核修复缺损或异常基因的靶向基因治疗系统可称为4 级。根据系统的靶向作用可分为:局部靶向、物理机械靶向、生物物理靶向、生物化学靶向、生物特异性
靶向和复合型靶向。 微粒体系等。 3 .时间性控释给药系统 速度性和方向性控释给药系统的设计主要考虑药物的疗效只与血中或靶位药物浓度有关,而与时间无关。但时辰生理学研究表明人体心率、体温、血流量和内源性物质的分泌等都存在明显的日内节律变化,导致一些疾病(如哮喘、心绞痛、高血压)节律性发作,按照生理和病理节律的需要设计的释药方式符合节律变化的药物制剂,以适应生理和治疗的要求。这种药物制剂称为时间性控释给药系统,又 称时间脉冲给药系统。一般分外调式和自调式控制脉冲,又可分单次脉冲、多次脉冲、自调式脉冲。 4.口服缓释和控释系统 由于制剂技术的进步，许多对口服缓释及控释制剂药物的选择限制已被打破。①首次作用强的药物中有不少被研制成缓释及控释制剂，如普奈洛尔、美多洛尔、普罗帕酮等。②一些半衰期很短或很长的药物也被制备成缓释或控释制剂。③一些成瘾性药物制成缓释制剂以适应特殊医疗应用。为减少癌症患者的痛苦，吗啡、可待因等麻醉药物将被制成缓释的单方或复方品种，如吗啡控释片。一般认为，该系统基本符合零级释放动力学规律。制剂释放速率与体内药物的吸收速度有一定相关。目前已上市和正口服缓释和控释系统的优势5.口服定速释放给药系统
小谈药物新剂型
小谈药物新剂型——植入缓控释制剂技术，应用及产业化研 究发展 植入缓控释制剂是经手术植入皮下或经针头导入皮下的控制释药制剂，是一种大有前途，值得产业化生产新剂型。这个剂型的特点在于可以消除因间歇给药和药量不均匀而产生的峰谷效应，并在特定的作用部位以恒定的速率持续释药且维持治疗浓度，使得较小的治疗剂量即可达到疗效；可以避免口服用药造成的胃肠道因素影响和肝脏的首过效应，获得较一致的生物利用度；植入型控释制剂的释药速率通常为限速过程，因而能得到较平稳的血药浓度。同时，由于植入型给药制剂通过植入皮下或脏体内释放药物起到治疗作用，因此不存在表皮吸收障碍，能很快到达体循环；药物准确作用于靶位，可避免对体内其他组织的副作用。并且，还可以避免一些药物的迅速代谢，延长其体内的半衰期。特别适用于难以用其他途径给药的药物。植入型制剂通常作用时间较长，这样一来，也就避免了频繁注射给药。比起其他缓控释制剂，还有在使用过程中若发现有严重过敏反应或副作用可随时中止治疗的优点。综上，植入剂在避孕、抗癌、抗菌、抗风湿痛和降血糖方面有着非常可人的开发前景。 植入缓控释制剂最开始在1937年，就是以避孕为治疗目的而出现的。一直到1975年美国人口理事会国际避孕药研究委员会（ICCR）研制出了第一个用于避孕的皮下植入剂，由芬兰的Leiras药厂生产的Norplant。Kristina Gemzell-Danielsson等就年龄的影响，平价和身体质量指数的疗效，安全性及配置，通过调查相关的用户满意度和分析一个III期临床试验的亚组数据，进行了两低剂量左炔诺孕酮宫内避孕系统的研究。最后得出不论年龄或奇偶校验的安全性和耐受性，LNG-IUS 8和LNG-IUS 13都非常的有效[1]。 常言道，药用辅料，制备工艺和仪器设备乃药物制剂发展的三大支柱。 植入缓控释机制的产业化发展离不开药用辅料的发展，其中应用广泛的生物可降解材料的研发和注册，作为一条支线一直默默推动着注入缓控释制剂的产业化发展。属于生物可降解材料的动物源性医疗器械如羊肠线、胶原蛋白、胶原海绵、人体生物敷料等，从1992年起FDA就开始对用于医疗产品的牛提取物做出了相应的指导建议，于1998年颁布了“FDA评审和行业指南：含动物源性材料
第十九章 药物新剂型与新技术
第十九章药物新剂型与新技术 学习要点 1、熟悉缓释制剂、控释制剂的含义、特点、类型及其释药基本原理。 2、熟悉包合技术、微型包囊及固体分散技术的含义、特点及其在中药药剂中的应用。 3、了解脂质体和磁性制剂的概念与特点。 4、了解毫微囊、靶向给药乳剂及前体药物制剂的概念与应用。 A型题 1.影响渗透泵式控释制剂的释药速度的因素不包括（） A膜的厚度 B释药小孔的直径 CPH值 D片心的处方 E膜的孔率 2.不属于物理化学靶向制剂的是（） A磁性制剂 BPH敏感的靶向制剂 C靶向给药乳剂 D栓塞靶向制剂 E热敏靶向制剂 3.下列哪种方法不宜作为环糊精的包合方法（） A饱和水溶液法 B重结晶法 C沸腾干燥法 D冷冻干燥法 E喷雾干燥法 4.固体分散技术中药物的存在状态不包括（） A分子 B离子 C胶态 D微晶 E无定形 5.制备固体分散体时液体药物在固体分散体中所占比例不宜超过（） A1：5 B1：6 C1：7 D1：8 E1：10 6.下列关于β-CD包合物的叙述错误的是（） A液体药物粉末化B释药迅速 C无蓄积、无毒D能增加药物的溶解度 E能增加药物的稳定性 7.下列关于微囊特点的叙述错误的为（） A改变药物的物理特性 B提高稳定性 C掩盖不良气味D加快药物的释放 E降低在胃肠道中的副作用 8.可作为复凝聚法制备微囊的囊材为（） A阿拉伯胶-海藻酸钠 B阿拉伯胶-桃胶 C桃胶-海藻酸钠D明胶-阿拉伯胶 E果胶-CMC 9.单相脂质体的制备方法不包括（） A熔融法 B注入法 C超声波分散法 D薄膜分散法 E冷冻干燥法
10.按分散系统分类，脂质体属于（） A乳浊液 B、混悬液 C固体剂型 D、胶体微粒体系 E真溶液剂 11.关于控释制剂特点中，错误的论述是（） A释药速度接近一级速度 B、可使药物释药速度平稳 C可减少给药次数 D、可减少药物的副作用 E称为控释给药体系 12.聚乙二醇在固体分散体中的主要作用是（） A增塑剂 B、促进其溶化 C载体 D、粘合剂 E润滑剂 13.采用单凝聚法，以明胶做囊材制备微囊时可采用作凝聚剂的是（） A石油醚 B、乙醚 C甲醛 D、丙酮 E甲酸 14.用明胶与阿拉伯胶作囊材以复凝聚法制备微囊时，应将PH调到（） A4－4.5 B5－5.5 C6－6.5 D7－7.5 E8－9 15.用单凝聚法制备微囊，加入硫酸铵的作用是（） A作固化剂 B调节PH C增加胶体的溶解度 D作凝聚剂 E降低溶液的粘性 B型题 （1－4） A速效制剂 B缓释制剂 C控释制剂 D靶向制剂 E前体药物制剂 1．在人体中经生物转化，释放出母体药物的制剂属（） 2．水溶性骨架片剂属（） 3．胃内漂浮片剂属（） 4．渗透泵型片剂属（） （5－8） A熔融法 B超声波分散法 C天然高分子法 D离子交换法 E一步乳化法 5.单相脂质体用（） 6.多相脂质体用（） 7.毫微囊用（） 8.复乳用（） （9－12） A将药物分散于囊材的水溶液中，以电解质或强亲水性非电解质为凝聚剂，使囊材凝聚包封于药物表面而形成微囊
药物新型给药系统与制剂新技术
第十七章药物新型给药系统与制剂新技术 第一节药物新型给药系统 一、缓释、控释制剂 缓释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性的制剂。 控释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的顺应性的制剂。 1.缓释、控释制剂具有以下特点： （1）药物治疗作用持久、毒副作用小、用药次数显著减少。 （2）药物可缓慢地释放进入体内，血药浓度的“峰谷”波动小，可避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用，又能保持在有效浓度治疗范围（治疗窗）之内以维持疗效。 2.不宜制成缓释、控释制剂的药物 （1）生物半衰期（t 1/2）很短（小于1h）或很长（大于24h）的药物。 （2）单服剂量很大（大于1g）的药物。 （3）药效剧烈、溶解度小、吸收无规律或吸收差或吸收易受影响的药物。 （4）在肠中需在特定部位主动吸收的药物。 3.缓释、控释制剂的释药原理 缓释、控释制剂的释药原理主要有控制溶出、扩散、溶蚀或扩散与溶出相结合，也可利用渗透压或离子交换机制。 4.缓释、控释制剂的类型 按照给药途径不同，缓释、控释制剂的类型主要有以口服给药为主的缓释、控释制剂，同时也包括眼用、鼻腔、耳道、阴道、直肠、口腔或牙用、透皮或皮下、肌内注射及皮下植入等缓释、控释制剂。 根据延缓、控制药物释放原理的不同，缓释、控释制剂的类型又可分为骨架分散型、膜控包衣型、乳剂分散型、注射用油溶液或混悬液以及缓释膜剂等。 常见的缓释制剂类型有： （1）骨架分散型缓释制剂：水溶性骨架、脂溶性骨架、不溶性骨架。 （2）膜控型缓释制剂：薄膜包衣缓释制剂、缓释微囊剂。 （3）缓释乳剂：水溶性药物制成W/O型乳剂可达到缓释目的。 （4）注射用缓释制剂：油溶液型和混悬型注射剂。 （5）缓释膜剂 常见的控释制剂类型有：（1）渗透泵式控释制剂（2）膜控释制剂（3）胃驻留控释制剂最佳选择题 以接近零级释药速度为主要特征的制剂是（） A.被动靶向制剂 B.前体药物制剂 C.磁性微球制剂 D.渗透泵控释片 E.膜控缓释胶囊 『正确答案』D 二、靶向制剂 （一）靶向制剂特点靶向制剂可使药物浓集于或接近靶组织、靶器官、靶细胞，提高疗效并显著降低对其他组织、器官及全身的毒副作用。 （二）靶向制剂类型 1.根据靶向制剂释药情况分类 （1）一级靶向制剂：系指进入靶部位的毛细血管床释药。 （2）二级靶向制剂：系指进入靶部位的特殊细胞（如肿瘤细胞）释药，而不作用于正常细胞。 （3）三级靶向制剂：系指作用于细胞内的一定部位释药。
药物新技术与新剂型大纲
《药物新剂型与新技术》课程设计 第九单元透皮给药制剂（4学时） 一、教学目标 教学重点：透皮给药制剂的概念；制剂的特点；透皮给药制剂的基本组成；透皮给药制剂的分类。 能力要求：对透皮给药制剂的制备方法、处方设计有一定认识和了解。 二、教学设计 实践性设计：案例教学列举严达正骨贴、散结消瘤巴布剂，配有药品图片，制备工艺过程，逐一分析剂型特点。 知识体系：系统介绍透皮给药制剂的制备方法，研究的技术手段等。 多元性设计：大部分学生能理解纸透皮给药制剂的应用原理，制剂的组成、特点； 制剂的技术要点和制备的主要方法；质量评价方法。 教学安排： 教师活动:课堂讲授，PPT文稿显示重点内容，课堂设问，问题引导，透皮给药制剂常见剂型出发，由浅入深，循序渐进，经由透皮给药技术制备的药物在治疗中的意义，进而提出透皮给药制剂的制备方法。最后，布置课后思考题，并回答学生的相关提问。 学生活动:课堂听讲，用核心技术引导学生创新思维，鼓励学生课堂提问，对常见透皮给药技术制备药物过程中可能存在的问题进行讨论。 第一节透皮给药制剂概述 透皮给药系统或经皮治疗系统定义；透皮给药制剂应具备的条件；TDDS的发展与特点；皮肤的基本生理构造与吸收途径；透皮给药制剂的分类 第二节透皮给药制剂的研究技术 影响药物透皮吸收的因素；TDDS中常用的透皮吸收促进剂；促进药物透皮吸收的新技术；研制透皮给药系统的步骤；体外透皮渗透的研究； 第三节透皮给药制剂的制备 膜材的加工、改进、复合和成型；制备工艺流程；透皮给药制剂用高分子材料；透皮给药制剂的质量控制
三、教学手段 动式教学：讨论生活中常见的透皮给药制剂有种类，和口服制剂相比，透皮给药制剂的治疗优势。 教学讲授：教学内容以讲授为主，辅助讨论式教学和案例式教学。 多媒体教学：通过多媒体展示不同的透皮给药制剂的图片。 四、教学分析 教学效果预测：准确理解和把握教学内容，运用讨论式教学和案例式教学等多种动式教学手段，师生互动积极有效，课程教学时间安排合理，学生的 学习效果良好，实现课堂教学目标。 教学效果反馈：课堂教学环节中教师通过观察讲授教学、讨论式教学、案例式教学中学生学习的自主性与参与程度，通过提问等形式考察学生的学 习、分析、理解、应用等各阶段的学习效果、课外教学环节中通过检 查笔记、师生讨论与交流，批阅作业等手段检验课程教学效果，将课 上定性评价与课外定量评价相结合。 分析标准：绥化学院课堂教学质量评估标准（理论教学类） 绥化学院课外教学环节评估指标
药物新剂型的研究进展
药物新剂型的研究进展 一、 1.近几十年来，随着各专业学科的迅速发展，药物 制剂的研究与生产也相应发展迅速，新工艺、新设备不断出现。各种剂型品种数量猛增，产品的纯度质量、稳定性有了提高，同时，随着科学与人民生活水平的不断提高，原有的剂型和制剂已不能满足用药水平提高的要求，如高效、长效、低毒和控释等。但药物的新剂型可以改善它们的有效性，延长药物作用时间，提高药物对作用部位的选择性，减少病人必须同时服用药物的数量,从而提高了药物的有效性及安全性。 2.药物剂型的发展经历了五个阶段:传统剂型,常规剂型, 缓控剂型,靶向剂型,时间定时释药剂型.后三阶段是近二三十年才发展起来的药物新剂型,也可以称为控释给药系统 二.目前,药物的新剂型主要有以下几种. 1.、微型胶囊剂：简称微囊剂，系用天然或合成的高分子材料将固体或液体药物包裹而成的直经为1～500微米的微小胶囊。微型胶囊剂有很多优点，首先，经微囊化处理的药物，外层覆盖着一层高分子膜，减少了药物与外界接触的机会，对于遇空气易氧化变质的物质可起到
保护作用，利于贮存，同时也遮盖了药物的不良气味。其次药物用高分子物质包裹后，在消化道中一般不被消化液溶解，药物释放时首先体液渗入微囊，溶解囊内的药物，然后顺着囊膜内外的浓度差向外扩散，直至内外浓度达到平衡，这可达到延长药物疗效的作用时间。 2、透皮给药系统：是指将药物制成可贴于皮肤的控释剂型，药物经皮肤吸收而起全身治疗作用，该系统给药方便，不受胃肠道因素的影响，药物的吸收代谢个体差异较小，有利于设计给药剂量，并可随时终止给药，病人乐于接受。 3、气雾剂：系指将药物制成液体、混悬剂或乳浊液与适宜的压缩气体（如氟利昂、二氧化碳及氮气等）装于具有阀门系统的耐压密闭容器中，使用时借气体压力将内容物呈雾粒喷出的制剂。如治疗哮喘的喘乐宁气雾剂，使用时只要将喷射口对准口腔，在吸气时按动阀门，药物即可被吸入气道。 4、膜剂：系将药物溶解或均匀分散在成膜材料中制成薄膜状剂型，可供口服、口含、舌下给药，眼结膜囊内及体内植入。多用于皮肤及粘膜创伤、烧伤或炎症表面的覆盖等。膜剂的特点为药物含量准确、稳定性好、重量轻、体积小、应用方便，可适合多种给药途径应用。 5、脂质体：或称类脂小球，是将药物包封于类似脂质双分子层形成的薄膜中间所制成的超微球载体制剂。
药物新剂型制备技术.
【教学标准】 ★掌握缓、控释制剂、经皮给药制剂、靶向制剂的基本概念、特点、类型、辅料和制备工艺。 ▲熟悉缓、控释制剂、经皮给药制剂、靶向制剂的组成和各部分的作用。 ●了解缓、控释制剂、经皮给药制剂、靶向制剂的试验方法。 缓释、控释制剂制备技术 一、概述 ★缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到延长药效目的的制剂。其中药物释放主要是一级速度过程。 ★控释制剂系指药物从制剂中按一定规律缓慢、恒速释放，使机体内药物浓度保持相对恒定，体内释药不受pH影响。其体外释放符合零级或接近零级过程。 ★缓释、控释制剂具有以下特点： 1．对于半衰期短的需要频繁给药的药物，可以减少服药次数，使用方便，这样可以大大提高病人服药的依从性，特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者。 2．使血药浓度平稳，避免或减小峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。 3．可减少用药的总剂量，因此可以用最小剂量达到最大治疗效果。 4. 某些药物可减少首过效应。 ▲二、缓释、控释制剂的释药原理 1、溶出 2、扩散 3、溶蚀、扩散与溶出相结合 4、渗透泵 5、离子交换 ●三、缓释、控释制剂的主要类型 缓释、控释制剂根据其释药原理不同可分为： 1．骨架型缓、控释制剂（不溶性骨架片、凝胶骨架片、溶蚀性骨架片、缓、控释颗粒压制片、胃内滞留片、生物黏附片）
2．膜控型释、控释制剂（微孔膜包衣片、膜控释小片、肠溶膜控释片、膜控释小丸） 3．渗透泵控释制剂 4．植入型缓释、控释制剂 5．脉冲式释药系统（口服、结肠、注射剂型、埋植剂型、脉冲经皮、磁性控制、超声波控制的脉冲给药） ●四、缓释、控释制剂常见辅料 （1）阻滞剂或溶蚀性骨架材料：为疏水性的脂肪、蜡或及其酯类。常用的有硬脂酸、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、聚乙二醇单脂酸酯、甘油三酯和单硬脂酸甘油酯等。 （2）骨架材料：常用骨架材料有两类：①亲水凝胶骨架材料有羟丙甲纤维素（HPMC）、卡波普、羟丙基纤维素(HPC)及脱乙酰壳多糖等。②水不溶性骨架材料有无毒聚氯乙烯、聚乙烯、、乙基纤维素、聚硅氧烷、硅橡胶、乙烯－醋酸乙烯共聚物、EudragitRL或EudragitR和聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）等。 （3）缓释、控释包衣材料：常用疏水性和肠溶性材料加增塑剂：①疏水性包衣材料有乙基纤维素、醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）和甲基丙烯酸三甲铵乙酯-丙烯酸酯共聚物等；②肠溶材料如肠溶型Ⅱ号丙烯酸树脂（Eudragit L100）、肠溶型Ⅲ号丙烯酸树脂（Eudragit S100）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）、羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）。 （4）增塑剂：如丙二醇、聚乙二醇、蓖麻油、吐温-80、邻苯二甲酸二乙酯和柠檬酸三乙酯等 （5）致孔剂：常用的致孔剂为水溶性高分子聚合物有聚维酮（PVP）、聚乙烯醇（PVA）、羟丙甲纤维素HPMC、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、甲基纤维素（MC）和表面活性剂如十二烷基硫酸钠（SLS）和泊洛沙姆（Poloxamer）等。 ▲五、常见缓控释制剂及制备工艺 1．亲水性凝胶骨架片制备工艺与普通片剂的相同，主要区别是所用辅料不同。这类骨架片的主要辅料为骨架材料羟丙甲纤维素(HPMC)，HPMC遇水后形成凝胶，用湿法制粒压片。
药物剂型的发展
药物剂型的发展 朱盛山 剂型的起源和药和膳的起源应该是同步的神农尝百草尝 采摘捣碎虽然原始尝 但这是剂型萌芽阶段的药材修治和制剂加工原汁剂咀嚼剂等利用煨煅炙煮和炖等方法制备熟药制剂矿物的烧炼制品 公元前2140-1760年伊尹汤液 最初的制剂定型有可能是以物象为基础的丸剂仿鸡蛋黄大豆芥子等杯剂饼剂 将药物加工成一定形状和大小的制剂这是生力的发展和长期实践的总结 公元前220-公元220年中医药发展到了一个重要的阶段 载有汤散膏剂等剂型五十二病方散丹胶炙熏剂等剂型 张仲景收载剂型有丸膏汤酒张氏总结了当时医药成果 晋公元281-341年肘后方唐公元 581-683千金方宋由官方组织陈师文等人编写等等 名著收载方剂的同时丰富了剂型的内容李时珍 总结了十六世纪以前制药和用药经验制剂辅料200多种制剂剂型近130种[1]????30种仍在延用 什么药物宜加工什么剂型 神农本草经药性有宜丸者宜水煎者宜膏煎者并随药性金公元1180-1251年汤者荡也散者散也
丸者缓也 病人和民间的个体摸索 唯本草类和方剂学著作序例中能找到丸汤 传至近代改进极少 记载了公元前16世纪古埃及就已应用煎剂散剂栓剂等剂型 Hippocrates?ú????×÷?D????á?èí?à?á é￠?áμè?à???áDíGalen?ú×ü?á?°è??-?éμ??ù′?é?è?′×?á?t?à?áμè ê???êà?í?÷·????§oí1¤òμ??ê???2a·￠?1 ???á×￠é??á ±ê??×?ò????áDí·￠?1μ?á?D?ê±?ú Mohr3?°?á?êà??é?μúò?±?óD1?ò??????áר?? ×￠é??á°2ê3???ì·¨新中国成立后洋为中用 又引进格林制剂和片剂胶囊剂等 20世纪50-60年代 陈思义制剂学1956冉小峰 等药剂学1963?ù±?é?·′ó3á?1ú?úía??àíò??á?§???? 50-70年代临床药理学药效学和分析技术的发展与应用 将剂型设计和研制推进生物药剂学和临床药剂学时代 生物技术信息技术 大大拓宽了剂型的设计思路制备工艺和临床应用进入了系统化诞生了给药系统 二十几年来 其中以时辰生物学和时辰药理学为基础的生物反馈调节的
执业药师考试药剂学练习题第九章药物新剂型和新技术
第九章药物新剂型和新技术 [A型题] 1 渗透泵型片剂控释的基本原理是 A减少溶出 B减慢扩散 C片外渗透压大于片内,将片内药物压出 D片剂膜渗透压大于片剂膜外，将药物从细孔压出 E片剂外面包控释膜，使药物衡速释出 答案 2 药物透皮吸收是指 A药物通过表皮到达深组织 B药物主要通过毛囊和皮脂腺到达体内 C药物通过表皮在用药部位发挥作用 D药物通过表皮，被毛细血管和淋巴吸收进入体循环的过程 E药物通过破损的皮肤，进入体内的过程 答案 3 头皮吸收制剂中加入“Azone”的目的是 A增加塑性 B产生微孔 C促进主药吸收 D增加主药的稳定性 E起分散作用 答案 4 现已制成缓释钾制剂市售品（如slow-K®），这是通过以下哪种方法实现的 A利用一种缓慢溶解的碳酸钾盐 B用肠溶衣包多层氯化钾 C用蜡纸骨架做片芯，使钾缓慢溶解 D外层是快速溶解的氯化钾而片芯是缓慢溶解的葡萄糖酸钾 E把一系列包有肠溶衣的氯化钾颗粒压制成片剂 答案 5 下列关于固体分散体的叙述哪一项是错误的 A药物在固态溶液中是以分子状态分散的 B共沉淀物中的药物是以稳定晶型存在的 C药物在简单低共溶混合物中仅以较细微的晶体形式分散于载体中 D固体分散体也存在者某些缺点，例如储存过程中老化、溶出速度变慢等 E固体分散体可以促进药物溶出
答案 6 亲水性凝胶骨架片的材料为 A硅橡胶 B蜡类 C海藻酸钠 D聚氯乙烯 E脂肪 答案 7 以下不是以减少扩散速度为主要原理制备缓、控释制剂的工艺为 A胃内滞留型 B包衣 C制成微囊 D制成植入剂 E制成药树脂 答案 8 常用做控释给药系统中控释膜材料的物质是 A聚丙烯 B聚乳酸 C氢化蓖麻油 D乙烯-醋酸乙烯共聚物 E聚硅氧烷 答案 9 下列关于骨架片的叙述中，哪一条是错误的 A是以一种含无毒的惰性物质作为释放组滞剂的片剂 B药品自骨架中释放的速度低于普通片 C本品要通过溶出度检查，不需要通过崩解度检查 D药物自剂型中按零级速率方式释药 E骨架片一般有三种类型 答案 10 下列有关渗透泵的叙述哪一条是错误的 A渗透泵是一种由半透膜性质的包衣和易溶于水的药物为片芯所组成的片剂 B为了药物的释放，片衣上用激光打出若干个微孔 C服药后，水分子通过半透膜进入片芯，溶解药物后由微孔流出而为机体所吸收D本剂型具有控释性质，释药均匀、缓慢，药物溶液态释放可减轻局部刺激性 E释药不受pH值影响 答案 1 2 3 4 5 6 下页
生物的技术药物制剂
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第十八章生物技术药物制剂 第一节概述 一、生物技术的基本概念 1、生物技术或称生物工程（biotechnology），是应用生物体（包括微生物、动物细胞， 植物细胞）或其组成部分（细胞器和酶），在最适条件下，生产有价值的产物或进行有益过程的技术。 2、现代生物技术主要包括基因工程、细胞工程与酶工程、发酵工程（微生物工程）与生 化工程。 二、生物技术药物的结构特点与理化性质 （一）蛋白质的结构特点 蛋白质的组成和一般结构（一、二、三、四级结构） （二）蛋白质的理化性质 1．蛋白质的一般理化性质：旋光性、紫外吸收、蛋白质两性本质与电学性质 （1）旋光性：蛋白质分子总体旋光性由构成氨基酸各个旋光度的总和决定，通常是右旋，它由螺旋结构引起。蛋白质变性，螺旋结构松开，则其左旋性增大。 （2）紫外吸收：大部分蛋白质均含有带苯核的苯丙氨酸、酪氨酸与色氨酸，苯核在紫外280nm有最大吸收。氨基酸在紫外230nm显示强吸收。 （3）蛋白质两性本质与电学性质：蛋白质除了肽链N-末端有自由的氨基和C-末端有自由的羧基外，在氨基酸的侧链上还有很多解离基团，如赖氨酸的 -氨基，谷氨酸的γ羧基等。这些基团在一定pH条件下都能发生解离而带电。因此蛋白质是两性电解质，在不同
pH条件下蛋白质会成为阳离子、阴离子或二性离子。 2．蛋白质的不稳定性 （1）由于共价键引起的不稳定性：水解、氧化和消旋化，此外还有蛋白质的特有反应，即二硫键的断裂与交换 （2）由非共价键引起的不稳定性：聚集（aggregation）、宏观沉淀、表面吸附与蛋白质变性 （三）蛋白质类药物的评价方法： 多种分析方法：液相色谱法、光谱法、电泳、生物活性测定与免疫测定 第二节蛋白质类药物制剂的处方与工艺（注射剂型） 一、蛋白质类药物的一般处方组成：一类为溶液型注射剂，另一类是冻干粉注射剂 二、液体剂型中蛋白质类药物的稳定化：①改造其结构；②加入适宜辅料 蛋白类药物的稳定剂：缓冲液、表面活性剂、糖和多元醇、盐类、聚乙二醇类、大分子化合物、组氨酸、甘氨酸、谷氨酸和赖氨酸的盐酸盐等、金属离子 1．缓冲液因为蛋白质的物理化学稳定性与pH值有关，通常蛋白质的稳定pH值范围很窄，应采用适当的缓冲系统，以提高蛋白质在溶液中的稳定性。例如红细胞生成素采用枸橼酸钠-枸橼酸缓冲剂，而α-N3干扰素则用磷酸盐缓冲系统，人生长激素在5mmol／L 的磷酸盐缓冲液可减少聚集。缓冲盐类除了影响蛋白质的稳定性外，其浓度对蛋白质的溶解度与聚集均有很大影响。组织溶纤酶原激活素在最稳定的pH条件下，药物的溶解度不足以产生治疗效果，因此加入带正电荷的精氨酸以增加蛋白质在所需pH值下的溶解度。 2．表面活性剂由于离子型表面活性剂会引起蛋白质的变性，所以在蛋白质药物，
药物剂型的分类和使用方法
药物剂型的分类 药物剂型：任何药物在供给临床使用前，均必须制成适合于医疗和预防应用的形式，这种形式称为药物的剂型，简称药剂。为了达到最佳的治疗效果，根据用药途径不同，同一种药物还可加工成不同的剂型供临床使用。药物制成不同的剂型后，患者使用方便，易于接受，不仅药物用量准确，同时增加了药物的稳定性，有时还可减少毒副作用，也便于药物的贮存、运输和携带。 按给药途径分类 这种分类方法，将给药途径相同的剂型，作为一类，与临床使用密切相关。 一、经胃肠道给药剂型，是指药物制剂经口服用后进入胃肠道，起局部或经吸收而发挥全身作用的剂型，如常用的散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂等。容易受胃肠道中的酸或酶破坏的药物一般不能采用这类简单剂型。口腔粘膜吸收的剂型不属于胃肠道给药剂型。 二、非经胃肠道给药剂型，是指除口服给药途径以外的所有其他剂型，这些剂型，可在给药部位起局部作用或被吸收后发挥全身作用： 1、注射给药剂型：如注射剂，包括静脉注射、肌内注射、皮下注射、皮内注射及腔内注射等多种注射途径。 2、呼吸道给药剂型：如喷雾剂、气雾剂、粉雾剂等。 3、皮肤给药剂型：如外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂等。 4、粘膜给药剂型：如滴眼剂、滴鼻剂、眼用软膏剂、含漱剂、舌下片剂、粘贴片及贴膜剂等。 5、腔道给药剂型：如栓剂、气雾剂、泡腾片、滴剂及滴丸剂等，用于直肠、阴道、尿道、鼻腔、耳道等。
常用药物剂型的使用方法 一、滴丸 服用滴丸时，应仔细看好药物的服法，剂量不能过大；宜以少量温开水送服，有些可直接舌下含服。滴丸在保存中不宜受热。 二、泡腾片 1、供口服的泡腾片一般宜用100-150ml凉开水或温开水浸泡，可迅速崩解和释放药物， 应待完全溶解或气泡消失后再饮用 2、不应让幼儿自行服用 3、严禁直接服用或含服 4、药液中有不溶物、沉淀、絮状物时不宜服用 三、舌下片 1、给药时宜迅速，含服时把药片放于舌下 2、含服时间一般控制在5分钟左右，以保证药物充分吸收 3、不能用舌头在嘴中移动舌下片宜加速溶解，不要咀嚼或吞咽药物，不要吸烟、进食、 嚼口香糖，保持安静，不宜多说话 4、含后30分钟不宜吃东西饮水 四、咀嚼片 1、在口腔内的咀嚼时间宜充分，如胃舒平、氢氧化铝片，嚼碎后进入胃中很快的在胃 壁上形成一层保护膜，从而减轻胃内容物对胃壁溃疡的刺激；如酵母片，因其含有 粘性物质较多，如不嚼碎易在胃内形成粘性团块，影响药物作用 2、咀嚼后可用少量温开水送服 3、用于中和胃酸时，宜在餐后1-2小时服用 五、软膏剂、乳膏剂 1、涂敷前将皮肤清洗干净 2、对有破损、溃烂、渗出的部位一般不要涂敷。如急性湿疹，在渗出期采用湿敷方法 可收到显著的疗效，若用软膏反而使炎症加剧、渗出增加。对急性无渗出性糜烂则 宜用粉剂或软膏剂 3、涂布部位有烧灼或瘙痒、发红、肿胀、出疹等反应，应立即停药，并将局部药物洗 净 4、部分药物，如尿素，涂后采用封包（即用塑料膜、胶布包裹皮肤）可提高角质层的 含水量，封包条件下的角质层含水量可由15%增至50%，增加药物的吸收，提高疗 效 5、涂敷后轻轻按摩可提高疗效 6、不宜涂敷于口腔、眼结膜 六、含漱剂 1、含漱剂中的成分多为消毒防腐药，含漱时不宜咽下或吞下 2、对幼儿、恶心、呕吐者暂时不宜含漱 3、按说明书的要求稀释浓溶液 4、含漱后不宜马上饮水和进食，以保持口腔内药物浓度 七、滴眼剂 （1）使用步骤： 1、清洁双手，将头部后仰，眼向上望，用食指轻轻将下眼睑拉开成一钩袋状 2、将药液从眼角侧滴入眼袋内，一次滴1-2滴。滴药时应距眼脸2-3厘米，勿使滴管
药物剂型的发展
《药学导论作业》 我国药物剂型的现状与展望 摘要：随着科学的进步和药剂学的发展，我们有理由相信，更多种类的新剂型 将会相继出现，这将对帮助患者摆脱病痛折磨，维护身体人类健康有着很重要的意义 关键词：药剂学、药物制剂、新剂型、新技术 一．药剂学基本概念
药剂学（pharmaceutics）是一门研究药物剂型和药物制剂的设计理论、处方工艺、生产技术、质量控制和合理应用等综合性应用技术的科学。研究药物制剂生产工艺理论的科学称为制剂学。研究方剂的配制、服用等有关技术和理论的科学称为调剂学。制剂学和调剂学总称为药剂学。① 药剂学研究的核心内容是将药物制备成适用于疾病的治疗、预防或诊断的药物剂型。药物（drugs）是指能够用于治疗、预防或诊断人类和动物疾病以及对机体生理功能产生影响的物质。药物最基本的特征是具有防治的活性，故在药物研发的上游阶段又称之为活性物质（active ingredients）。根据来源，可将药物分为三大类：中药与天然药物、化学药物和生物技术药物。中药（Chinese herbal drugs）是指在中医理论指导下，来源于我国民间经典收载的中药材、中成药和草药等。化学药物（chemical drugs），即通常所说的西药，是通过化学合成途径而得到了具有治疗或诊断的化合物。生物技术药物（biotechnicals drugs）系指通过基因重组、发酵、核酸合成等生物技术获得的药物，如细胞因子药物、核酸疫苗、反义核酸等。 药物剂型（drug dosage forms）是适合于疾病的诊断、治疗或预防的需要而制备的不同给药形式，简称剂型。无论哪一种药物，都不能直接应用于患者，它们在应用于临床之前，都必须制成具有一定形状和性质的药物剂型，才能充分发挥药效、减少毒副作用、便于使用与保存等。一种药物制成何种剂型主要由药物的性质、医疗需要及应用、保管与运输等方面的要求决定。剂型是药物临床使用的最终形式，是所有基本制剂形式的集合名词，如片剂、注射剂、胶囊剂、粉针剂、软膏剂、栓剂等。《中华人民共和国药典》（ATgN《中国药典》）药物制剂（drug preparations，简称制剂）是指剂型确定以后的具体药物品种。例如注射用青霉素钠、地高辛片、阿莫西林胶囊、重组人胰岛素注射液、牛黄解毒丸、银翘解毒片等。药物制剂具有一定的质量标准，应符合《中华人民共和国药典》或国家颁布的相关标准。显而易见，在制剂中除了具有活性成分的药物外，还包括其他成分，这些成分统称为辅料或赋形剂（excipients）。如在片剂中用到的填充剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂等，一些液体制剂中用到的溶剂、增溶 二．药剂学的任务② 药剂学的基本任务是将药物制成适合于临床应用、符合各项质量标准的制剂，保证临床用药的安全有效。药剂学的主要任务为: （一）研究药剂学的基本理论 (二)开发新剂型 （三）研究药物制剂生产技术 （四）研究与开发新辅料 （五）研究与开发中药新剂型 （六）研究与开发制剂新机械和新设备。
《药物新剂型》课程设计
院系：食品与制药工程学院 课程名称：药物新技术与新剂型教师姓名：苏适
《药物新剂型与新技术》课程设计 第一单元绪论（4学时） 一、教学目标 教学重点：现代药物制剂的发展历程；药物制剂不同时期的主要剂型以及各自的特点，未来剂型发展的方向。 能力要求：对药物新剂型的研发概况，。 二、教学设计 实践性设计：案例教学介绍药物制剂，六味地黄丸、感冒胶囊、布洛芬缓释片、凝胶剂、纳米药物，复乳注射剂等药物制剂对药物制剂的发展进行 总体介绍。 知识体系：系统讲授药物发展不同历程的剂型分类；制备的主要工艺方法；辅料的研究；分析检测方法的研究；药物新剂型主要的研究方向；药物 制剂的基础理论知识。 多元性设计：大部分学生能理解药物制剂对于治疗的意义以及药物新剂型的发展历程和应用情况。少部分学生可理解药物新剂型在疾病治疗中的作 用机制。 教学安排： 启发提问： 1.哪些药物剂型属于新剂型？ 2.在药店有哪些新的药物剂型在售。 3.你是否服用过新剂型的药物。 教师活动:课堂讲授，PPT文稿显示重点内容，课堂设问，问题引导，从常见药物剂型出发，由浅入深，循序渐进，引入在疾病治疗中，具有特殊治疗意义的药物新剂型，进而提出核心学习内容。最后，布置思考题，并回答学生的相关提问。学生活动:课堂听讲，用核心技术引导学生创新思维，鼓励学生课堂提问，对常见药物新剂型以及未问世的药物剂型进行讨论。 第一节概述 概念；药物制剂的作用；药物制剂的分类（形态分类+分散系统+给药途径+制备
方法） 第二节剂型的发展历史 发展阶段；第一代剂型；第二代剂型；第三代剂型；第四代剂型；第五代剂型；微第六代剂型；近代新剂型研究内容 第三节制剂研究的基础理论 基本理论研究；药物的物理化学稳定性；溶解度的提高；粉体学性质；压片成型理论；流体力学理论 三、教学手段 动式教学：讨论将药物制备成不同的药物剂型的在疾病治疗过程中的意义，以及不同剂型之间的差异和特点，通过讨论，提问了解学生对于药物新 剂型的了解情况。 教学讲授：教学内容以讲授为主，辅助讨论式教学和案例式教学。 多媒体教学：通过多媒体展示不同类型、剂型药物的图片，不同发展阶段药物的图片。 四、教学分析 教学效果预测：准确理解和把握教学内容，运用讨论式教学和案例式教学等多种动式教学手段，师生互动积极有效，课程教学时间安排合理，学生的 学习效果良好，实现课堂教学目标。 教学效果反馈：课堂教学环节中教师通过观察讲授教学、布置讨论题目讨论式教学、案例式教学中学生学习的自主性与参与程度，通过提问等形式考 察学生的学习、分析、理解、应用等各阶段的学习效果、课外教学环 节中通过检查笔记、师生讨论与交流，批阅作业等手段检验课程教学 效果，将课上定性评价与课外定量评价相结合。 分析标准：绥化学院课堂教学质量评估标准（理论教学类） 绥化学院课外教学环节评估指标
眼部给药新剂型
自2001年加入WTO以来，中国一直是世界上贸易额增长最快的国家。从2004年起至2008年，中国的进出口贸易总额连年升高，由1.15万亿美元分别增至1.42万亿美元，2万亿美元，2.17万亿美元，到2008年跃至2.6万亿美元。如今，中国的贸易增速超过了其它任何一个发展中国家，成为继欧盟和美国之后的第三大贸易实体。入世带来的进出口壁垒的大幅降低使中国迅速成长为一个贸易大国，现在，中国已成为所有发展中国家里贸易壁垒最低的一个。据统计，入世以来，中国经济增长对世界经济增长的平均贡献率达到了13%。 一、眼部的给药屏障 1．1 眼部结构 眼部的生理结构可以分为前段和后段，眼的前段主要包括角膜、结膜、虹膜、房水、睫状体等结构，后段主要包括玻璃体、视网膜、脉络膜、巩膜等结构(图1)。 图 1 眼部结构和药物分布代谢途径的示意图 1.2 给药屏障 （1）泪液屏障 眼部的生理屏障包括角膜和结膜屏障，血房水屏障，血视网膜屏障，其中角膜和视网膜为药物不易透过的屏障。 泪液更新速率仅有 1 IxL ·min-1，多余的药液在数分钟之内流人鼻泪管。此外另一种药物清除方式为全身吸收，可直接通过结膜囊经局部毛细血管吸收或在溶液流人鼻腔后吸收。一般而言，大部分小分子药物在数分钟内快速吸收进入全身循环。因此，药物在眼部的生物利用度往往小于5％。 （2）角膜和结膜屏障 角膜屏障是由成熟的上皮细胞组成，它们由角膜的边缘向中心迁移，并到达角膜顶端。最顶端的角膜上皮细胞形成紧密连接，限制了细胞间的药物渗透。非角膜途径中药物主要通过结膜和巩膜渗透进入眼内组织，结膜的上皮细胞较角膜易渗漏，表面积也较角膜大得多。但是此途径中药物较易从脉络膜的血流中快速消除。因此这一吸收机制曾被认为是无效的。