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（收稿Ｆｊ期：ｚ００８一０８—１８）

海默病发病机制中的研究进展

朱洪山综述，晏勇审校

（重庆医科大学附属第一医院神经内科４０００１６）

关键词：阿尔茨海默病；脂质代谢；口一淀粉样蛋白；载脂蛋白；ｔａｕ蛋白

中图分类号：Ｒ７４５．１文献标识码：Ａ文章编号：１６７卜８３４８（２００９）０３—０３４７—０４

阿尔茨海默病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ７ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）是由多种病因引起的神经系统进行性退行性疾病．临床主要表现为记忆和认知功能损害、行为异常和人格改变等。主要病理学特征为老年斑（ＳＰ）、神经纤维缠结（ＮＦＴ）和神经元缺失。目前ＡＤ的发病机制仍未十分明确。围绕ＡＤ特征性病理改变进行的多种研究发现高龄、基因突变、胆同醇代谢异常、糖代谢异常…、氧化应激、炎症反应、胶质细胞激活、雌激素缺失、谷氨酸、单胺能、神经肽能神经递质功能缺损等多个环节均参与了ＡＤ的发病。近年来的研究提示脂质代谢与ｐ淀粉样蛋白（ａｍｙｌｏｉｄ－ｐｐｒｏ—ｔｅｉｎ，Ａ口）的形成与沉积和ｔａｕ蛋白异常磷酸化关系密切，本文对其研究进展综述如下。

ｌ脂质代谢

大脑中胆固醇含量约占人体总鼍的２５％，是人体内胆固醇含量最高的器官。脑内胆固醇主要以非酯化游离状态存在于髓鞘、星形胶质细胞及神经细胞膜。主要参与髓鞘的构成，具有调节细胞膜的通透性、流动性以及物质转运等功能。由于髓鞘更新率很低，因此这些胆固醇基本上是固定不变的。有少量胆固醇存在于神经元、神经胶质细胞的生物膜和细胞外脂蛋白

万方数据

上，参与并维持神经细胞的正常生理功能。由于血脑屏障（ＢＢＢ）的存在，通常认为脑内月日同醇主要在原ｆ靛自身合成，Ｄｉ—ｅｔｓｃｈｙ等对脯内崮醇类结合的氚的示踪研究亦证实这点。近年研究发现，中枢神经系统胆固醇主要由星彤胶质细胞原位牛成。神经元亦町合成少鞋胆崮醇－“。脑内胆固醇主要经胆同脖２４～羟化酶（ＣＹＰ４６）转化为２４孓羟胆固脖后越过ＢＢＢ入血，最后经肝脏代谢排出体外。唐雷等。研究提示ＣＹＰ４６基因Ｃ／Ｔ多念性与中国人晚发性ＡＤ发病村ｊ关，间时携带有载脂蛋白Ｅｅ４（ＡｐｏＥ￡４）和ＣＹＰ４６基因ＴＴ基因型者发生晚发件ＡＩ）的风险最高，提示ＡｐｏＥ￡４和【：ＹＰｌ６基因在晚发性ＡＤ发病机制中可能有协同作用。由于血浆中２４孓羟胆同醇主要来源于脑内胆固醇代谢，因此其水平町作为脑内胆崮醇代谢和早期诊断ＡＤ的生化学指标¨６］。

载脂蛋白Ｅ（ＡｐｏＥ）是血浆脂蛋白的主要组成成分，是脑内胆固醇最荦要的载体，在中枢神经系统中具有调节脂质代谢，维持胆固醇平衡及参与胆同醇和卵磷脂动员和再分布，同时在发育和损伤修复过程起重要作用。ＡｐｏＥ由２９９个氨基酸组成，分子量约３４ＫＤ。ＡｐｏＥ基因位于１９ｑ１３．２，在人类有３种等位基因：￡２，￡３和ｅ４，分别编码ＡｐｏＥ２、ＡｐｏＥ３和ＡｐｏＥ４三种异构体。ｅ２、ｅ３和￡４共构成６种不同的基因型：３种纯合型（ｅ２／ｅ２、￡３／￡３、ｅ４／￡４，分别占１％、６０％，２％）和三种杂合型（Ｅ３／￡４、Ｅ２／￡３、Ｅ２／￡４，分别占２２％、１３％、２％）表型。其基因频率因不问的种族和地区存在差异，在一般人群中，￡２约占８％，￡３约占７８％，ｅ４占１４％。大鼠原代细胞培养实验发现，￡２可降低胆固醇水平，ｅ３可能与低聚物ＡＢ结合促进Ａｐ的清除而抑制Ａ８的沉积，『『ｉｉ￡４则会增加ＡＤ的发病风险。因此，￡２和ｅ３具有减慢ＡＤ易感人群神经退行性变的作用，而￡４则具有相反作用［ｓ）。目前ＡｐｏＥｅ４基凶高表达已被公认为是ＡＤ最大的危险因素之一［６］。

低密度脂蛋白（ＬＤＬ）是血浆胆固醇主要载体之一，它易于通过动脉内膜并损伤血管内皮细胞，并在这螳细胞中形成大量胆同醇酯沉积。ＬＤＬ易被氧化修饰成氧化低密度脂蛋白（ｏｘ－Ｉ，ＤＩ。）。近年来研究发现，ｏｘ－ＬＤＬ不仅仅是致动脉粥样硬化的主要危险冈素之一，亦是ＡＤ发病的危险因素，ｏｘ－ＬＤＬ所介导的氧化应激反应参与ＡＤ发病过程。低密度脂蛋白受体相关蛋白（ＬＲＰ）是低密度脂蛋白受体家族中的一员，属于内吞性受体，能与多种配体结合从而参与疾病过程。在ＡＤ中，Ｉ，ＲＰ能与Ａｐ０Ｅ、淀粉样前体蛋白（ＡＰＰ）等结合并调节其代谢和功能从而参与老年斑（ＳＰ）的形成。

２脂质代谢与ＡＢ

２．１胆固醇与Ａｐ目前。ＡＢ毒性学说已成为ＡＤ研究的核心内容…。正常情况下，ＡＰＰ先经旷分泌酶作用产生较大的可溶性的Ｎ末端片段（ｓＡＰｐ肽）和跨膜片段（Ｃ８３），后者再经卜分泌酶作用产生ｐ３和另～胞内片段ＡＩＣＤ（ＡＰＰｉｎｔｒａｃｅｌｌｕ—ａｒｄｏｍａｉｎ）。而异常情况下，ＡＰＰ先经ｐ分泌酶作用产生一大的Ｎ末端（ｓＡＰＰ肽）和小的跨膜片段（Ｃ９９），后者再经ｒ分泌酶酶切作用产生Ａ８和另一胞内片段ＡＩＣＤ。由于ｒ分泌酶酶切位点不同，可形成Ａｐ。。、Ａｐ。：两种成分，而Ａｐ更易沉积聚集于细胞内形成老年斑“。

早在１９９４年，Ｓｐａｒｋｓ等发现高胆固醇饲养兔的海马神经元Ａｐ染色较对照组加深，并首先报道了胆固醇的摄入与Ａｐ沉积有相关性。随后Ｓｉｍｏｎｓ等通过使用他汀类药物和物理方法（甲基一ｐ环式糊精）处理培养的海马神经元．发现可降低海马神经细胞内７０％的胆固醇并显著抑制Ａｐ的生成，而不影响分泌型ＡＰＰ的生成。Ｒｅｆｏｌｏ等发现用高胆固醇高脂肪饲养的ＡＰＰ一。一一ｔｌＩ，和ＰＳＩＭＨ。ｖ转基因鼠的血浆和脑内胆崮醇均增高，而脑内ＡＢ表达亦增多。Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ等９研究认为，降低胞内胆同醇的水平可以抑制ＡＢ聚合形成寡聚物。目前多项流行病学调查、细胞学和动物实验证明，胆同孵代谢异常可能通过促进Ａ＿Ｂ的牛成和聚集而成为ＡＤ的病因Ｉｌ…。

在牛物膜上存在富含月日固醇与鞘磷脂的微结构域，称为脂质筏（１ｉｐｉｄｒａｆｔ），足ＡＰＰ和Ｂ－分泌酶共同存在的区域。Ｅｈｅ—ｈａｈ等一１１发现ＡＢ的牛成依赖于脂质筏。ＡＰＰ在脂质筏内被胪分泌酶酶切而在脂质筏外被ａ一分泌酶酶切。多项研究显示，脂质筏胆崮醇含母增高时，可通过对Ｂ一分泌酶糖基磷酸化ｍ显著提高其活性，从而促进ＡＰＰ经Ｂ及７一分泌酶酶切途径生成Ａ口。而降低膜胆固醇含量町以引起分泌型ＡＰＰ生成增多和ＡＧ生成减少。综合日前研究结果表明，影响ＡＰＰ代谢途径及ＡＢ产生的是胆崮醇在细胞内的分布。而与胆固醇总量无关。另有研究发现，当胞内胆忙ｄ醇酯水平升高时，Ａ口的水平也娃著升高。脂酰辅酶Ａ（ａｃｙｌ—ｃｏｅｎｚｙｍｅＡ，ＡＣＡＴ）是一种存在于内质网上的胆崮醇乙酰转移酶。催化胆固醇形成胆圊醇酯。在抑制ＡＣＡＴ表达的ＡＰＰ７５１转基因鼠中胆崮醇酯含量相应降低，并显著抑制Ａ８生成［１”。经ＡｃＡＴ抑制剂处理的小鼠中枢神经系统内ＡＢ生成及淀粉样斑块聚集亦明显减少［１“。而在ＡＣＡＴ完全缺陷的突变细胞中，存在过量胆固醇而无胆固醇酯，此时Ａ８的的生成亦几乎完全受阻ｒｌ“。因此，町能是胆同醇酯而不是胆固醇影响ＡＢ的产牛。但日前仍待解决的关键问题是ＡｃＡＴ在ＡＩ’Ｐ代谢过程中具体分子机制如何？胆固醇与胆固醇酯处于何种比例口『以影响ＡＢ生成以及胆同醇酯的具体作用机制是什么？

研究提示Ａｐ亦可影响胆圈醇代谢平衡，Ａｐ可与胆崮醇形成Ａｐ一酯类颗粒从而干扰细胞正常的胆同醇代谢。且Ａｐ亦可能通过胞膜卜胆固醇介导而产生神经毒性损伤。而胆同睥又与Ａｐ生成及沉积关系密切，正是胆同醇与Ａ８这种相互作用，可能形成恶性循环并加剧神经元的损伤过程。

２．２ＡｐｏＥ与ＡＢ研究发现老年斑和神经纤维缠结中有ＡｐｏＥ聚集，提示ＡｐｏＥ可能直接与ＡＤ发病机制有关１“］。目前研究结果提示：（１）ＡｐｏＥ尤其是ＡｐｏＥ４能促进Ａ８产生增加：在大鼠神经母细胞瘤细胞株Ｂ１０３中令其稳定表达人野生型ＡＰＰ６９５蛋白，在无脂质情况下ＡｐｏＥ４可使ＡＢ产生增加６０％，而ＡｐｏＥ３仅使其增加３０％。其町能的原冈为ＡｐｏＥ４具有与ＡｐｏＥ２、ＡｐｏＥ３所不同特征性结构。目前已知ＡｐｏＥ３氨基放第１１２位为半胱氨酸（Ｃｙｓ），第１５８位为精氨酸（Ａｒｇ），而ＡｐｏＥ２均为半胱氨酸，ＡｐｏＥ４均为精氨酸。通过Ｘ线衍射研究发现ＡｐｏＥ４存在的Ａｒｇ—１１２使得Ａｒｇ一６１的侧链从螺旋结构中伸出，而ＡｐｏＥ４的Ａｒｇ一６１却折叠枉螺旋结构中。如果将ＡｐｏＥ４的Ａｒｇ－６ｌ替换为Ｔｈｒ一６１．将会阻碍结构域的反应，并阻碍ＡｐｏＥ４对ＡＢ产生的促进作用，故ＡｐｏＥ４特征性结构呵能是促进Ａｐ产生的原因之一。（２）ＡｐｏＥ能促进ＡＢ的沉积：在表达人ＡＰＰ””Ｆ＋７一的转基因小鼠（ＰＤＡＰＰ小鼠）中，ＡｐｏＥ促进Ａｐ的沉积，且Ａｐ沉积量与ＡｐｏＥ表达水平呈剂量依赖关系：ＡｐｏＥ基因杂合的ＰＤＡＰＰ小鼠淀粉样沉积减少３６％，而纯合的ＡｐｏＥ基因敲除小鼠脑组织中则无ＡＢ的生成。ＡｐｏＥ促进Ａｐ沉积的可能机制为：ＡｐｏＥ４与可溶性ＡＢ结合形成复合物，再经历ＬＤＬ受体相关蛋白（ＬＤＬｒｅｃｅＤｔｏｒｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ，ＬＲＰ）介导的内吞作用。在溶酶体中，ＡＢ可能不完全降解从而聚集在胞内，并以微纤维或更有毒的形式分泌出来。

万方数据

此外ＡｐｏＥ亦有口Ｔ能通过影响胆固醇代谢平衡或改变胆固醇的稳定性来促进Ａ８的生成及沉积。

２．３ＬＲＰ与Ａ日在ＡＤ患者及ＡＤ动物模型研究中都发现ＬＲＰ表达增加，Ａ口水平增高．ＬＲＰ与其眦体ＡｐｏＥ、ＡＰＰ等在ＡＤ患者老年斑中同时表达。ＬＲＰ参与脑内Ａ８的内吞清除和转运清除。在胞外，可溶性ＡＢ与ＡｐｏＥ结合形成复合物，再经Ｉ。ＲＰ介导的内存作用，进入胞内溶酶体降解。脑内绝大多数Ａｐ经ＢＢＢ转运，亦有１０％～１５％的Ａ８经非特异性脑间质液（ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｆｌｕｉｄ，ＩｓＦ）泵流到腩脊液（ＣＳＦ）后进人血液而清除ｌｌ“。Ｉ。ＲＰ不仅介导脑内Ａ８经ＢＢＢ的外流转运，亦参与ＩｓＦ泵流的清除过程。此外，亦有研究发现Ｉ。ＲＰ可能参与ＡＢ的产生。在缺乏Ｉ，ＲＰ表达的细胞内加入Ｉ。ＲＰ后，ＡＢ生成明显增加。而在预孵育的细胞中加入Ｉ，ＲＰ拈抗物受体相关蛋白（ｒｅｃｅｐｔｏｒ＇ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ，ＲＡＰ）或小干扰ＲＮＡ降低ＬＲＰ的表达可导致Ａｐ产生减少。研究发现ＬＲＰ参与Ａｐ的产生过程与ＡＰＰ有关［１“。ＡＰＰ具有Ｋｕｎｉｔｚ蛋白酶抑制剂（ｋｕｎｉｔｚｐｒｏｔｅａｓｅｉｎｈｉｂ“ｏｒ，ＫＰＩ）结构，是ＬＲＰ的最适配位结构，Ｉ。ＲＰ与ＫＰＩ结合相互作用，通过改变ＡＰＰ的运输和代谢过程而促进ＡＢ的产生。ＬＲＰ正是基于与配体ＡｐｏＥ、ＡＰＰ等的相互作用而介导Ａｐ的摄取、降解及清除，亦町能直接影响．Ａｐ的产生。３脂质代谢与ｔａｕ蛋白

３．１胆同脖与ｔａｕ蛋白Ｔａｕ蛋白是一种微管相关蛋白，对于微管的构成和保持稳定性起关键作用。Ｔａｕ蛋白含有７９个潜在丝、苏氨酸磷酸化位点．正常ｔａｕ蛋白已检测到３０个磷酸化位点【１“，其磷酸化水平的改变将影响ｔａｕ蛋白的生理功能。正常生理条件下，人体ｔａｕ蛋白磷酸化／去磷酸化处于平衡状态，而ＡＤ患者的ｔａｕ蛋白发生磷酸化与去磷酸化失去平衡，过度磷酸化的ｔａｕ蛋白聚集形成成对双螺旋细丝，并移位至神经元胞体和树突沉积形成神经纤维缠结。

ｃ型尼曼一匹克病（Ｎｅｉｍａｎｎ—ＰｉｃｋｔｙｐｅＣ，ＮＰＣ）是一种致命性脂质沉积和神经变性疾病。Ｋａｗａｒａｂａｙａｓｈｉ等［１９Ｊ研究发现ＮＰＣ患者大脑内存在胆崮醇代谢异常，亦同时在其脑内发现大量与ＡＤ病极为相似的神经纤维缠结，提示ＡＤ患者ｔａｕ蛋白过度磷酸化可能与胆同醇代谢异常有关。他们还发现在神经纤维缠结的神经元中存在胆同醇聚集，进一步提示胞内胆固醇增高口『能与ｔａｕ蛋白异常磷酸化存在关联。Ｓｈｏｊｉ等报道在Ｔ９２５７６模型鼠的ｃＲＤｓ区发现磷酸化ｔａｕ蛋白含量增高，提示该区域存在与ｔａｕ蛋白异常磷酸化有关的信号。因此，有学者提出，ｔａｕ蛋白磷酸化与细胞内游离胆固醇含量无关，而是受细胞的特殊区域（如脂质筏）的调控。尽管具体机制不十分清楚，但卜述研究提示胆固醇代谢异常与ｔａｕ蛋白异常磷酸化存在某种关联。

３．２ＡｐｏＥ与ｔａｕ蛋白Ｔｅｓｓｅｕｒ等实验表明，神经元过度表达ＡｐｏＥ４可导致ｔａｕ蛋白过度磷酸化。体外研究发现ＡｐｏＥ３和ＡｐｏＥ４对ｔａｕ蛋白磷酸化、凝集的效果不同。在体外，ＡｐｏＥ３和ＡｐｏＥ４均不能与已磷酸化的ｔａｕ蛋白结合，而ＡｐｏＥ４能与非磷酸化的ｔａｕ蛋白结合并阻止其继续磷酸化，ＡｐｏＥ４则无类似效应。相对ＡｐｏＥ４而言，ＡｐｏＥ３能抑制ｔａｕ蛋白过度磷酸化而产生保护作用。此外，对ＡｐｏＥ水解片段的研究显示．Ｃ一末端被切除的ＡｐｏＥ片段存在于ＡＤ的神经元纤维缠结中。并与高度磷酸化的ｔａｕ蛋白组成复合物。ｃ－末端被切除的ＡｐｏＥ片段具有诱导神经元纤维缠结样结构形成的能力，而ＡｐｏＥ４片段诱导神经元纤维缠结样结构形成的能力远大于ＡｐｏＥ３片段。上述研究均支持ＡｐｏＥ４与ｔａｕ蛋白异常磷酸化有关，但其具．体机制仍待深入研究。

目前ＡＤ的发病病因及机制仍未十分清楚。近年来对脂代谢异常，尤其是月日固醇、ＡｐｏＥ与ＡＤ关系的研究已成为热点，并可能为ＡＤ的早期顶防和治疗提供一种新的途径。现有临床研究已经初步证实他汀类药物能预防痴呆的发生和发展，而ＡＣＡＴ抑制荆体外研究也显示能调节ＡＢ的生物合成。相信将来随着脂代谢异常与ＡＤ发病机制进一步的阐明，将为ＡＤ的治疗及预防提供更广阔的前景。

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（收稿几期：２００８一０８—１８）

有限元法在颌骨生物力学研究中的应用研究进展

雷涛，张纲综述，谭颖徽△审校

（第三军医大学新桥医院口腔科，重庆４０００３７）

关键词：有限元法；颌骨；生物力学

中图分类号：Ｒ７８２；Ｒ３１８．０１文献标识码：Ａ文章编号：１６７１～８３４８（２００９）０３一０３５０—０３

生物力学是力学与生理学、医学等学科相互渗透形成的边缘科学，用力学方法定量的研究和分析形态结构和功能之间的关系［１】。颌骨位于面中下部．担负着咀嚼、发音、维持面部外型等重要作用，全面地认识口腔颌面部颌骨的生物力学行为，了解其结构本身、结构改变以及状态改变对生物力学特性的影响，一直是口腔临床医生和研究者们共同关心的问题ｆｚ］。然而，由于颌面部解剖结构复杂，生物力学性能复杂多样，传统的研究方法往往因耗时、耗材不能重复、数据测量不精确及全面，使得颌骨生物力学研究困难莺重。

有限元法（ｆｉｎｉｔｅｅｌｅｍｅｎｔｍｅｔｈｏｄ，ＦＥＭ）是当今工程分析中广泛应用于分析结构应力应变的一种数值算法［３］。它是借助于电子计算机进行运算的数值计算方法，将待分析的连续实体离散成有限个单元，以各单元的结合体代替原连续体并逐个研究每个单元的力学性质，建立单元的刚度方程，然后根据给定的载荷条件将其组集成总体刚度方程，按照给定的边界位移条件求解总体刚度方程组，得到单元所有节点的位移。并据此计算单元的内力和应力。由于其通用性和有效性，伴随着计算机科学和技术的快速发展，现已成为计算机辅助设计（ＣＡＤ）和计算机辅助制作（ＣＡＭ）的重要组成部分ｎ］。国内有限元法在医学领域应用较晚，但发展较快，Ｚｈａｎｇ等［５］继美国、韩国之后完成７中国首例数字化可视人体三维有限元图像数据，对中国的医学有限元分析具有巨大的推动作用。自１９７３年Ｔｈｒｅｓｈｅｒ首先将有限元法应用于口腔医学，有限元法已经成为口腔生物力学研究领域中～种有效分析工具，特别是对于颌骨生物力学方面的研究有着巨大的帮助［６］。Ｍａｕｒｅ等［７１认沩：有限元法适用于颌面部骨组织复杂的机械应力分析，避免了动物实验的不足，既节约时间．结果又可靠。本文综述了有限元法在颌骨力学分析应用的研究进展。

ｌ在正常颌骨生物力学研究的应用

对于正常颌骨结构的研究是颌骨生物力学研究的前提和△通讯作者。基础，它为临床研究提供必须的各项参数及指标，并指导临床诊断和治疗。自从１９９２年Ｈａｒｔ等建立下颌骨的三维有限元模型后，上下颌骨有限元模型重建和生物力学分析成为国内外学者的重要研究内容。

Ｂａｓｃｉｆｔｃｉ等¨］运用有限元法分析下颌骨发育时正中骨形成时发现下颌骨中切牙及尖牙部位成骨应力最大，成骨也较多，各有４．４５～５．ｏｍｍ、４．０９～４．９２ｍｍ成骨，而下颌角和升支变化则不明显，下颌骨将会向前并轻微向下改变。其最高的应力主要分布于髁状突下方，较高的应力也分布于下颌升支。Ｔａｋａｄａ等ｆ９１发现有下颌第３磨牙存在的时候下颌角骨折概率比没有下颌第３磨牙时大。在利用螺旋ＣＴ重建有和没有第３磨牙的下颌骨三维有限元模型并用有限元法进行力学分析后发现第３磨牙的下颌骨应力主要集中在磨牙牙根处并向下颌角骨折处传送，因此在有下颌骨第３磨牙阻生的情况下应力传播途径和集中部位都发生了较大改变，从而使下颌角骨折概率增加。Ｉ。ｉｎ等口们运用有限元法对下颌骨颌骨受到创伤时的震动频率进行分析后表示：人下颌骨在干燥和潮湿情况下固有震动频率为５６７Ｈｚ和５０１Ｈｚ。在人下颌骨受到外力撞击时其弯曲震动节点处不易发生骨折，而在高频震动区域（如骨形成、再建部位）则更加容易导致骨折。并建｝义将下颌骨震动频率作为对颌骨创伤机制研究的一项参数。Ｍａｋｉ等［１１１利用三维成像技术快速对１２４名健康人建立三维有限元模型进行力学分析后认为不同的人咬合力的分布是不同的，应力的分布也因具体颌骨结构的不同而不同．这种快速三维成像技术能够为Ｉ临床治疗提供较大的帮助．并提高对动态和静态力的分析能力。

２在颌骨骨折修复生物力学研究的应用

颌骨由于位置突出，发牛骨折的概率大。颌面部骨折直接影响到患者的咀嚼和语言等功能，外形障碍。特别足下颌在发生骨折时，由于其正常的肌力线和牙力线发生中断，使得其生物力学行为与正常下颌骨的大不相同。所以颌骨骨折时及修

万方数据