癌症的化学治疗

癌症的化学治疗

化院04级3班王恺

（谨以此文献给我敬爱的潘景浩先生，祝他早日康复，一生平安）

恶性肿瘤现已成为人类生命健康的一大威胁。世界目前癌症患者总数已逾600万，我国每年新增约120万，死亡90万。目前对肿瘤的治疗方法大致有手术，物理治疗（放射，冷冻，超声等）以及化学治疗。虽然肿瘤的发生机制还未明确，但综合应用上述方法，的确已经可以大大延长患者寿命，甚至对部分患者达到治愈的效果。医学对人类健康做出如此大的贡献，其中化学功不可没。

对癌症化学治疗的尝试始于二战中期，二十世纪四十年代后期第一批抗肿瘤药物正式投放临床。经过大半个世纪的发现、改造、筛选，抗癌药已经形成了多个体系，可以从多个方面抑制肿瘤细胞的增殖。目前的抗肿瘤药物大致可分为如下几类：烷化剂、DNA拓扑异构酶抑制剂、代谢抑制剂、抗肿瘤激素、有丝分裂抑制剂、以及其它杂类。

1. 烷化剂

烷化剂是最早进入研究的一类抗肿瘤药物。二战时期对军事毒气的研究中人们发现硫芥对血液及淋巴系统(它们都含有大量快速分裂的细胞)具有强大的破坏作用。但其对肌体的破坏作用太严重。于是采取广义的等电子体代换，合成了第一个具有临床意义的烷化剂——氮芥。

1.1氮芥类

与硫芥类似，氮芥的抗生物活性源自其吖丙啶离子中间体。其强烈的亲核性极易进攻DNA中的负电中心，如核糖羟基，磷酸羟基，碱基部分的羟基及氨基，尤其是鸟嘌呤的N —7及O—6部位，对其进行烷基化修饰，或者在相邻（异链或同链）碱基之间形成交联，破坏链间氢键，造成复制时的错配，或者直接DNA链断裂。这是烷化剂的一般作用机理。烷化剂亦会对蛋白质，多糖中类似靶点产生作用，这也是其效果的一部分。

然而氮芥的活性还是太高，对肌体其它正常细胞也具很强的杀伤力。副作用太大。于是变N原子上取代基为芳基（如苯丁酸氮芥等），使其孤电子对与芳环共轭，较难形成吖丙啶离子。同时取代部分可以改变药物动力学性质，使其在细胞内具有较高的浓度，或改变生物半衰期等，期以改变抗癌谱或增强药效。当时一个重要的设想，就是模仿肿瘤细胞分裂时大量需要的氨基酸，核苷碱基等物质的结构，“鱼目混珠”进入肿瘤细胞。如此可以提高药物对靶细胞的选择性，降低毒性，提高疗效。如溶肉瘤素（苯丙氨酸氮芥），氮甲，尿嘧啶氮芥，多潘（甲基尿嘧啶氮芥）等。

另一个提高选择性的方法是利用靶细胞内特殊的代谢倾向，设计无毒的化合物，使其在肿瘤细胞内特有的酶的作用下致毒。这也是药物设计的一个方法。一个好例子是环磷酰胺。

1.2吖丙啶类

既然氮芥是通过吖丙啶离子发挥效果，人们又发明了吖丙啶类烷化剂，直接将吖丙啶连接在合适的载体分子上制成药物。这类例子也不少，如噻替哌、亚胺醌、以及抗生素中的丝裂霉素。

1.3亚硝脲类

这是在广泛筛选中发现的一类抗肿瘤烷化剂。它发挥作用时需要通过水解，释放出重氮离子，它或者它失氮后形成的烃基碳正离子是有效的亲核试剂。这类药物有独特的抗癌谱，尤其是其中一部分可以透过血脑屏障，治疗中枢神经系统肿瘤。如环己亚硝脲，卡氮芥。1.4铂化合物

铂化合物不是经典意义上的“烷化剂”，但其发挥作用的机理也是在相邻的碱基（尤其是鸟嘌呤N－1或N－7）之间形成交联。故一并讨论。

这类药物中最著名的应当算是顺铂，起初是偶然发现其具有抑制大肠杆菌分裂的作用，后来用于肿瘤化疗。分子以中性形体进入细胞，在细胞内由于氯离子浓度低，氯离子解离而形成具活性的二氨二水合铂（II）离子。进而与DNA中的N原子配位，水分子离去，形成链内交联。这是一个简单的化合物，但居然以如此巧妙而复杂的手段出色完成了进入细胞――活化――生效的过程，实在是让人惊叹！反式异构体由于活性键之间距离及角度的原因，无生物活性。而其它类似的顺式配位铂化合物也可能有相似的作用，如临床现在应用的卡铂等。目前这类药物研究的方向在采用新的配体，或试验其它金属，期以改善治疗效果。

1.5其它烷化剂

烷化剂还包含磺酸酯类（如马利兰），卤代糖类（先脱卤化氢，转化为环氧化合物而起效，如二溴甘露醇）等。

烷化剂是一类古老的抗肿瘤药物，至今仍发挥着重要的作用。但其也有缺点，除了抗肿瘤药物一般的副作用外，它对DNA的伤害亦会诱发突变，直接的结果是突变导致抗药细胞株的出现。远期产生第二原发肿瘤也是一个严重的问题。

2. DNA拓扑异构酶抑制剂

这是一类新兴的针对DNA的抗肿瘤药物。DNA在复制时须要将螺旋拧松，方可形成单链，并暴露酶类结合位点。DNA损伤修复时也须经历这一过程。拓扑异构酶就是起这个作用。它可以切断DNA链，将其旋转后再重新连接。抑制剂可以破坏这一过程，然而往往不是简单的抑制切割，而是稳定DNA－TOPO复合物，加速切割或者阻止重新连接，使DNA 链断裂。

2.1 TOPOI 抑制剂

喜树碱是一个早已证明具有抗癌活性的物质，但其本身水溶性低，毒性大，临床应用受到很大限制。近年来发现了它如此独特的抗癌机理，使得人们重新关注这个化合物。经过半合成改造，获得了一系列新型易溶，低毒，高效的TOPOI抑制剂，现广泛应用于临床。2.2 TOPOII抑制剂

含多环结构（尤以蒽环为常见）的抗癌药物多属此类。它们的线形稠环类似一对碱基，可以插入DNA的核糖磷酸链间，从而破坏TOPOII的功能。环上的侧链可以通过氢键锚定在DNA沟内，使结合更稳定。这类药物的代表有阿霉素，柔红霉素，放线菌素D，以及合成的米托蒽醌等等。鬼臼苷类衍生物是另一类TOPOII抑制剂。但原始的鬼臼毒抑制的是微管形成。

2.3 博莱霉素族

这是一个较小的家族，但由于其破坏DNA的方法较为特殊，故单独列出。

博莱霉素的活性在于它结构中的嘧啶环及附近的大量氨基。这些基团可以和金属离子络合。它一般以铜络合物形式进入细胞，之后被铁代换。铁处于这样的配位环境内，其行为类似于细胞色素氧化酶，先接受氧分子配位，形成强氧化性中间体，而后破坏DNA。其结构中的其它部分又可以与DNA以盐键，氢键等结合，起到识别靶分子的作用。

3.代谢抑制剂

在叶酸对造血系统作用的研究中，人们发现了叶酸类似物抗白血病的作用。后来诞生了第一个应用于临床的代谢抑制剂――氨基喋呤。此类药物的共同点在于其结构类似于代谢过程（尤其是核酸合成）中的某个重要物质，降低相应酶的活性，抑制正常代谢过程。

3.1叶酸类似物

氨喋呤就是用一个氨基代换了叶酸喋啶环上的羟基。等电子体代换是合成类似物的一般方法。但氨喋呤毒性严重，后来又发展出氨甲喋呤。它们的共同靶点是二氢叶酸还原酶。而此酶的正常产物四氢叶酸是碱基合成中一碳单位转移的载体。

3.2核苷及碱基类似物

这是阻止核酸合成更简单，更直接的想法。这方面产生了大量成功的药物。核苷类似物一般在磷酸化后抑制DNA聚合酶，或掺入核酸合成，生成无效产物。如阿糖胞苷，其结构仅比脱氧胞苷糖部分多一个羟基。碱基类似物较难直接干预核酸合成，而是干扰各种核苷合成途径。如5－氟尿嘧啶，6－巯基嘌呤等。

此外，伴随目前对肿瘤代谢特点的深入研究，代谢抑制剂有了新的发展。例如大部分慢性粒细胞性白血病细胞都具有ph1染色体，易位基因整合成一个高度表达的酪氨酸激酶基因，导致酶活性上升，细胞癌变。新开发的酪氨酸激酶抑制剂就是针对于此，并取得了良好的疗效。相信随着对肿瘤代谢的进一步研究，更多具有高特异性的代谢抑制剂将被开发应用于临床。

4.作用于微管的药物

细胞通过分裂而增殖，抑制分裂是控制癌症的另一个方法。细胞分裂过程中，微管扮演着关键的作用。它形成纺锤体，牵拉染色单体移向细胞两极，之后使细胞中部收缩而缢裂为二。破坏了微管的正常作用，就等于破坏了细胞分裂的过程。这类药物多数来源于植物。

秋水仙素是细胞学中常用的试剂，能抑制微管聚合，使有丝分裂停止在早中期。但将其作为抗肿瘤药物的尝试基本上失败了，现在转而作为抗痛风药物。它的酰胺毒性较小，抗癌谱也较广，还在作为化疗药物使用。长春花生物碱很早被应用于癌症治疗。后来认识了它的作用机理，是与微管蛋白单体结合，阻止其装配成有功能的微管。目前应用的包括天然的长春花碱，长春新碱，以及半合成的长春横滨，等等。

紫杉醇是一个有些奇特的药物。它不是抑制微管蛋白装配，而是促进之，或者是抑制微管解聚。不正常聚合同样使细胞周期无法完成。紫杉醇天然资源极少，过度开发会造成严重的破坏，人们转向两条道路，一是通过细胞培养获得产品；二是寻找结构类似但较易得的天然产物，再加以半合成改造，如此又得到了紫杉特尔，它的活性甚至还略高于紫杉醇。

5. 抗肿瘤激素

激素能对抗人体某些器官或组织的生长，这是最初被观察到的事实。如雌激素对抗前列腺，雄激素对抗乳腺、子宫内膜，大剂量肾上腺皮质激素对抗淋巴系统。于是人们设想利用这些对抗作用进行癌症化疗。这些方法的确经常有效，在长期成熟的应用下挽救了许多患者的生命。但激素治疗的适用范围有限，而且大剂量长期应用激素会对身体产生严重的副作用。目前，对激素结构的改造将使其具有更好的选择性，尽量减少对靶以外其它器官的影响。这条道路在未来还会具有极强的生命力。

6. 其它类别及研究前沿

癌细胞是低分化的细胞，癌变是脱分化的过程。如果有药物能促使癌细胞分化，就可以使之“改恶从善”。维生素A最初被发现有这样的作用，之后的维甲酸效用更强。它们不仅可以治疗癌症，对防止某些癌前病变继续发展也有良好的效果。

蛋白激酶是研究的一个前沿。它涉及细胞内信号传导，从而调节细胞的增殖。它在肿瘤细胞中常常被过量表达，新的一些抗癌药物可以抑制其活性，使肿瘤细胞分裂受阻碍。

实体肿瘤的生长强烈依赖于充足的血流供应。肿瘤血管内皮细胞的更新速度远远超过正常组织。许多新开发的药物可抑制肿瘤内新生血管的生长，将肿瘤“饿死”。同时也能大大降低肿瘤血行扩散的可能性。

反义核苷酸是基于碱基序列识别的专一性药物。它针对靶细胞内特异的一段基因，合成它的互补链，根据碱基互配原理与靶基因结合，抑制其表达。但通常的核苷酸链由于其生理条件下大量的负电荷，难以透过细胞膜；磷酸二酯键又极易被细胞内酶类降解。因此必须对其进行修饰。目前对此的研究还很不足，但这的确是一个很有潜力的发展方向。

综上所述，自上世纪四十年代，氮芥用于肿瘤化疗，几十年来抗肿瘤药物已经有了长足的发展。通过多靶点联合化疗，极大地延长了恶性肿瘤患者的生命。随着医学生物学研究的深入，相信会有更多更具针对性的抗肿瘤药物诞生，让化学为人类健康做出更大的贡献。