2021年早发型子痫前期

早发型子痫前期

欧阳光明（2021.03.07）

妊娠期高血压疾病是一种严重危害母婴健康的妊娠并发症，发病率为2%～7%，其中早发型重度子痫前期(early onset severe Pre-eclam psia,EOSP)约占妊娠期高血压疾病的0.9%。早发型子痫前期由于发病早、距离足月为时远、母体病情发展快、并发症重，新生儿孕周小、出生后并发症多、存活率低，成为产科医师面临的难题。到目前为止，对于早发型重度子痫前期尚无统一限定范围。由于围生医学的发展，孕34周以后重度子痫前期母婴预后明显改善，所以目前国内外多数以孕34周为界进行划分早发型和晚发型。

1 早发型重度子痫前期发病机制

1.1 基因多态性和表达异常：随着分子生物学研究的进展，基因的异常表达及其多态性在EOSP发病中的重要作用受到重视，EOSP发病有较强的遗传背景，倾向于多基因遗传，相关基因的研究涉及到免疫、血管活性物质失衡和血管内皮损伤、凝血和纤溶失调等。

1.2 胎盘形态学异常：Kadyrov等研究发现，早发型重度子痫前期患者的胎盘组织凋亡明显增加，滋养细胞侵入受限，胎盘着床较浅，螺旋型小动脉管腔狭窄。早发型重度子痫前期患者的胎盘重量轻，胎盘末端绒毛的体积和表面积明显小于晚发型和正常妊娠孕妇的胎盘。

1.3 胎盘毒性物质释放增加：研究发现早发型重度子痫前期血液中胎儿促肾上腺皮质激素释放激素mRNA明显增加。而晚发型患者增加不明显。母血中总的胎儿DNA、合体滋养细胞微粒在子痫前期患者中均有增加，但早发型增加更加明显，说明早发型存在更严重的细胞损伤和凋亡。

1.4 内皮细胞功能障碍和系统性炎性反应指标变化：血管内皮细胞功能受损的标志性产物在早发型重度子痫前期增加非常明显。

2 早发型重度子痫前期的临床特点

早发型重度子痫前期起病早、有较多并发症：1、妊娠早中期即发生收缩压及舒张压同时升高，随着疾病进展，常常表现为严重的高血压（≥160/110mmHg），且血压增高幅度较大。2、24小时尿蛋白>5g 或随意尿定性检测为3+，24小时尿量<500ml。3、常常伴有明显的自觉症状：如头痛、视觉障碍、踺反射亢进和消化系统症状及右上腹部疼痛，常合并低蛋白血症、血小板减少、肝肾功能异常、胎盘早剥、HELLP综合征、子痫、心力衰竭、肾功能衰竭、肺水肿、脑水肿、DIC、胎窘、胎死宫内等严重并发症。

3 早发型子痫前期的管理

由于迄今对重度子痫前期仍无有效且经济的预测和预防方法，如何处理早发型子痫前期成为了临床医师所要经常面对的问题。对于轻度早发型子痫前期的处理，继续监护和维持妊娠基本无争议，而对于重度早发型子痫前期既往的处理是不考虑孕龄大小均提倡立即

终止妊娠，结果导致了因胎儿不成熟所致的围产儿死亡率大大增加。今年来对于已经出现严重并发症者终止妊娠仍然不容置疑，但伴随产科重症医疗监测和护理的加强及新生儿重症监护中心的发展，同时有许多学者针对无并发症的早发型重度子痫前期提出了延迟分娩的保守治疗或所谓期待疗法，旨在延长孕龄，减少因胎儿不成熟而致的围产儿死亡。

如果选择对尚无严重并发症的重度子痫采取期待疗法，孕妇的各重要脏器的血流灌注继续下降，潜在的功能障碍将随时爆发，子痫、弥漫性血管内凝血、心衰、肾损害、高血压脑病、颅内出血、肝损害或伴发HELLP综合征、胎盘早剥和胎死宫内是极有可能出现的事件。由此可见，要做到有效监控和预防这些严重并发症的发生，每一个医生都应该熟知这些可能出现的严重并发症的先兆临床症状和体征，更应知晓如何进行临床和实验室的监测及其意义。要关心病人的精神状态、关心病人的吃喝拉撒睡让病人和家属充分了解病情获得他们完全的知情同意与你一同去寻找母儿双方利益的平衡点和你共同兢兢业业地“走钢丝”。如何严格选择病例确定病情程度、严格选择病例是采取保守治疗方案的第一步。对于每一个孕妇和胎儿都需要进行认真的评估。Bolte等曾经总结性提出可采取保守处理的对象包括：血压可以控制者；不论蛋白尿定量多少但病情属稳定者；虽入院前发生过子痫但得到了有效控制者；伴有HELLP但病情稳定不伴有消化系统症状和右上腹压痛者；B超监测显示胎儿继续生长和正相的脐带舒张末期血流波形具备可靠的胎心监护结果。已有许

多临床研究显示，不论是尿蛋白的增长速率还是尿蛋白的含量都未影响孕妇和围产儿结局，认为重度子痫前期只伴有24小时尿蛋白定量5克并非终止妊娠的指征。不过，最近的ACOG Practice Bulletin 将原来的24小时尿蛋白定量2克的标准提升为5克但仍然将其列为重度子痫前期的诊断标准。胎儿宫内生长受限是由于重度子痫前期的胎盘缺血的基本病理变化所决定的，我们和国外其他学者的研究均揭示早发型重度子痫前期伴有较高的胎儿宫内生长受限发生率。对于孕龄小于32周的重度子痫前期伴有胎儿宫内生长受限者，若胎儿监护显示状况较好，Errol等建议可以继续妊娠以达所期望的孕龄。不过对这样的病例每日的胎儿状况评估和监测将是必不可少。对早发型重度子痫前期的监测多数学者强调，应严密观察母亲终末器官受累的症状、体征和相应实验室结果的变化及其发生时间，同时严密监测胎儿宫内安危和生长情况。孕妇应住在三级医疗保健机构的高危产科病房进行严密监护。依据病情进行①每日严密的医疗护理和临床观察、系列的血压监测和尿蛋白定性检测②每周1-2次甚至每日进行的24小时尿蛋白总量测定③每周1-2次甚至每日进行的包括肝肾功能的生物化学检测包括ALT ASTLDH ⑤包括血色素、血小板和血球压积在内的血象检查⑥凝血功能检测。对胎儿的监测包括①每日的胎动和胎心率②每周甚至每日的无负荷试验NST③每周或每隔周一次的超声检查胎儿生长情况和多普勒脐带血流变化。

对早发型重度子痫前期的处理包括卧床休息，富含优质蛋白的饮食，静脉给予硫酸镁，抗高血压药物的应用，肾上腺糖皮质激素促

胎肺成熟。目前已经有人提出了更为严密的监护措施。以往在临床上一直较为注重舒张期血压的控制，当舒张期血压>110mmHg时就需要应用抗高血压药物。Errol等提出收缩期血压与脑血管出血有密切关系，虽然至今还没有明确的抗高血压药物应用的收缩期血压阈值，但一般建议将收缩期血压 170mmHg作为抗高血压药物应用的界值。临床上还应该注意规范的应用抗高血压药物，如果未经严格规范的抗高血压药物的治疗，无从定论血压的可控制性和不可控制性。每15分钟调整一次血压和药物剂量直至血压稳定并维持在160/105mmHg，以后每小时或相应延长检测时间，在对血压的检测中要注意保证病人夜间的充分休息。此外值得提出的是当合并有严重的低蛋白血症时，补充白蛋白和维持血浆胶体渗透压可以稳定微循环是保守治疗的另一重要环节，尤其是在伴有HELLP的病例中。体液再分布、血液浓缩以及不当的液体输入都是导致肺水肿、脑水肿的病理生理基础。而对于胎儿的状况评估和监测更需要依据具体病情决定。在Odendaal、 Pattinson和Chari等的保守治疗中分别实施一日两次和一日三次的NST。现在已知脐动脉舒张末期血流波形是一种无创的胎儿安危监护手段，当出现脐动脉舒张末期血流无波形或返流波形时表明宫内环境已经不利于胎儿，则继续保守治疗已经无意义。许多临床研究已经证明了肾上腺皮质激素corticosteroids 促进胎肺成熟的作用，明显降低新生儿RDS发生率及其严重程度以及包括降低了脑室出血和小肠坏死等的新生儿发病率，并未见有感染增加。目前推荐的是单疗程应用方案。不过近来已经有人建议如

果肾上腺皮质激素的应用较早例如在孕28周之前，那么在孕34周前终止者的单次挽救剂量应用是有益的。

早发型重度子痫前期患者期待治疗的原则(1)基本治疗:休息、营养、镇静、解痉、降压,必要时利尿、合理扩容,对症治疗各种并发症,糖皮质激素促胎肺成熟。解痉首选硫酸镁,首剂以5g冲击量,继以(1~2)g/h静滴维持,24h用量可达(20~30)g。当收缩压≥160mmHg、舒张压≥110 mmHg时,给予口服降压药物(拉贝洛尔、硝苯地平),血压控制不满意者酌情应用酚妥拉明等静脉降压药物,维持血压(140~150)/(90~100)mmHg水平保持平稳,减少血压波动。当血压过高而快速降压药不能奏效、合并心衰、肺水肿、子痫合并颅内高压时可选择呋塞米利尿。对于早发型子痫前期者,在血容量急剧减少或出现降压治疗过度低血压危险时,考虑适度扩容。(2)抗凝治疗:孕产期血液处于高凝状态,凝血系统和纤溶系统失衡,是子痫前期发病机制中重要的环节,与病情的严重程度、并发症的发生有明显的相关性。改善孕妇妊娠期的凝血功能可能对子痫前期有防治作用,因此抗凝药物被尝试用于子痫前期的治疗,主要有低分子肝素(LMWH)、丹参、阿司匹林等药物。在经典的解痉、降压、利尿的基础上,抗凝治疗成为崭新的里程碑。低分子肝素是通过改善血管内皮细胞损伤以及异常高凝状态(外源性凝血系统、凝血酶),从而延缓早发型子痫前期的病情;明显降低有血液高凝倾向,或有子痫前期史的妇女再次妊娠期间子痫前期的复发率,或子痫前期的复发率未降低但能延长妊娠时间,降低新生儿窒息率,有效改善妊娠结局。在临床研究中,低分子肝素是

安全的。但是,低分子肝素只能在一定程度上改善妊娠期高血压疾病的治疗结果,仍不能完全终止病情的发展。

下列情况下不利于保守处理需要终止妊娠：出现不能控制的严重高血压，尤其是舒张期血压持续大于110mmHg；出现肺水肿；子痫反复发作；HELLP伴有消化系统症状和右上腹压痛；胎盘早剥；出现持续性头疼和视觉障碍；胎心监护显示反复晚期减速和重度变异减速；B超评估胎儿体重小于第5百分位数或现实1-2周无增长；舒张末期脐带血流反向。在严格挑选病例并经严密监测下重度子痫前期者可以继续妊娠以增加胎儿成熟度而并不增加母亲的并发症。目前随着临床医疗监测手段的提高以及新生儿重症监护中心的建立和对极低体重儿、超低体重儿救治水平的不断提高，许多临床研究显示经严格挑选病情稳定的病例实施母儿状况严密监测，对于早发型重度子痫前期的保守处理是可行的。在保守处理期间若病情控制平稳，无母儿并发症发生，多数学者期望继续维持妊娠达到34孕周。若出现孕妇病情恶化或产科并发症则应及时终止妊娠。

结束妊娠是治愈重度子痫前期的方法。发生较晚的重度子痫前期胎儿基本成熟或接近成熟，临床医师通常是不难做出终止妊娠的决定。但面对早发型重度子痫前期时情景则不然。由于早发型重度子痫前期极低体重儿和超低体重儿的死亡率仍较高，在这样的病例剖宫产并非是最佳选择，在某些病例剖宫产还会增加孕产妇的危险。当胎儿窘迫存在时剖宫产的指征相当清楚。倘若不存在产科指征将

如何取舍剖宫产抑或阴道分娩呢？此时应对孕妇的整体状况进行评估，胎儿的成熟度不是唯一影响决策的因素，所具备的医疗条件和危重儿、早产儿救治水平也是不容忽视的影响因素。

然而,过长的期待治疗并不能改善新生儿结局,反而会增加胎儿窘迫、胎死宫内、小于胎龄儿的发生率。这可能与重度子痫前期胎盘功能不全、并随着妊娠时间的延长加重,从而进一步加重了胎儿宫内缺氧或胎儿生长受限有关。由于小于胎龄儿体格和智力发育明显滞后于正常胎儿、这也从另一侧面表明过长的期待治疗不利于新生儿以后身体的发育。过长的期待治疗也增加了孕妇重要脏器功能受损的危险性。期待治疗有相应的治疗期限,必要时应该适时终止妊娠。