细胞免疫治疗同步全身化疗在晚期肺癌治疗效果研究
细胞免疫治疗同步全身化疗在晚期肺癌治疗效果研究
摘要目的研究分析细胞免疫治疗同步全身化疗在晚期肺癌治疗上的临床效果。方法60例晚期非小细胞癌患者，随机分为观察组和对照组，每组30例。观察组采用细胞免疫治疗同步全身化疗的方法，对照组只进行全身化疗的方法。比较两组的临床疗效。结果观察组总有效率为70.0%，高于对照组43.3%（P＜0.05）；观察组患者在生活质量以及免疫功能上明显优于对照组（P＜0.05）。结论细胞免疫治疗同步全身化疗在临床治疗晚期肺癌上，不仅治疗效果高，而且可以提高患者的免疫功能，改善生活质量，应当在临床上推广应用。
关键词细胞免疫治疗；同步全身化疗；晚期肺癌；治疗效果
由于医学技术水平所限和患者的防癌意识不高，大多数肺癌症患者在确诊时已经是中晚期，基本上失去了手术机会[1，2]。近年来，细胞免疫治疗开始试验并应用到晚期癌症的临床治疗上，并取得了一定效果。本院选取2011～2013年收治的60例晚期非小细胞肺癌患者，进行细胞免疫治疗同步全身化疗的试验研究，现报告如下。
1 资料与方法
1. 1 一般资料60例晚期非小细胞癌患者中男35例，女25例，年龄40～65岁，平均年龄55.5岁，鳞癌35例，腺癌17例，大细胞癌8例。随机分为观察组和对照组，每组30例。两组患者性别、年龄、病情等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1. 2 方法观察组：采用细胞免疫治疗同步全身化疗的方法，按照每周1次的标准，对患者静脉推注25 mg/m2的长春瑞滨注射液（NVB）。并按照每天25 mg/m2剂量对患者静脉滴注顺铂（DDP），用药时间在1～3 d，并以3～4周为1个周期。在第2个周期的全身化疗结束，并等到患者血像恢复正常后再抽外周血，对单核细胞进行分离，并实行CIK细胞和DC的培养，1周后回输，每周进行2次，并以4～5周为1个周期。以2个周期的化疗和1个周期的细胞免疫治疗为1个疗程，在2个疗程后对患者的疗效进行评价。化疗期间要定期复查血常规，根据患者病情适当应用重组人粒细胞刺激因子来提升白细胞。对照组：全身化疗方法同观察组。
1. 3 疗效评定标准参考张天泽等编著《肿瘤学》[3]相关疗效评价标准评判治疗效果，包括痊愈、有效、一般、无效。生活质量依据Kamofsky评分标准，以评分超过10分表示改善，以评分下降超过10分表示恶化，提高或者降低在10分以内的为稳定。评分总提高率为改善率和稳定率之和。
1. 4 统计学方法采用SPSS17.0统计学软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（x-±s）表示，采用t检验；计数资料以率（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。
非小细胞肺癌免疫治疗进展
中国肺癌杂志2014年3月第17卷第3期 Chin J Lung Cancer, March 2014, Vol.17, No.3 ·综述· 非小细胞肺癌免疫治疗进展 何圆 尤长宣 【摘要】 肺癌是全球范围内癌性死亡的首要因素，发病率、死亡率高，预后较差，急需开发一种新的高效低毒疗法。作为术后辅助或是姑息治疗手段，免疫治疗为非小细胞肺癌患者提供了一个新的治疗方向。免疫疗法作用机理各不相同，如免疫检测点受体抑制剂（抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体）、主动性免疫疫苗（L-BLP25脂质体疫苗、Belagenpumatucel-L 疫苗、MAGE-A3蛋白疫苗）、过继性免疫疫苗（CIK 细胞）等，研究表明免疫治疗非小细胞肺癌肿瘤缓解率较前提高，前景值得期待，II 期/III 期临床试验亦在进一步探索其临床应用价值。本文就当前非小细胞肺癌免疫疗法原理、临床试验、不良反应及待解决问题作一概述。 【关键词】 肺肿瘤；免疫治疗；进展 Advances in Immunotherapies for Non-small Cell Lung Cancer Yuan HE 1 , Changxuan YOU 2 1 Graduate Student of Southern Medical University, Guangzhou 510515, China; 2Department of Oncology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China Corresponding author: Changxuan YOU, E-mail: ycx6026@https://www.360docs.net/doc/5f8147839.html, 【Abstract 】 Globally, Lung cancer is the leading cause of cancer-related death of high morbidity and mortality with poor prognosis, which needs some more effective and less toxic therapies. The immunotherapies offer a novel approach for the treatment of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) in both the adjuvant and palliative disease settings. A number of promising immunotherapies based on different mechanism have now been evaluated showing an increasing response rate. Moreover, further phase II/III clinical trials will be indicated to explore its value. These include checkpoint inhibitors (anti-CT-LA4 antibody, anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody), active vaccination (L-BLP25 liposome vaccine, Belagenpumatucel-L vaccine, MAGE-A3 protein vaccine) and adoptive vaccination (CIK cells). The purpose of this paper will draw a summary on the theory, clinical trials, toxicity and problems to be solved of the immunotherapies in NSCLC. 【Key words 】 Lung neoplasms; Immunotherapies; Progress This study was supported by the grants from National Natural Science Foundation of China (No.81071847), Guangdong Natural Science Foundation (No.S2011010003881), Guangdong Provincial Science and Technology Project (No.2012B031800394), Wu Jieping Medical Foundation Funded Special Clinical Research Projects (No.320.6799.1118)(all to Changxuan YOU). DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2014.03.17 本研究受国家自然科学基金项目（N o.81071847）、广东省自然科学基金项目（No.S 2011010003881）、广东省科技项目（No.2012B031800394）和吴阶平医学基金会临床科研专项资助项目（No.320.6799.1118）资助 作者单位：510515 广州，南方医科大学2013级研究生（何圆）；510515 广州，南方医科大学南方医院肿瘤科（尤长宣）（通讯作者：尤长宣，E-mail: ycx6026@https://www.360docs.net/doc/5f8147839.html, ） 肺癌是全球范围内首个癌症相关性死亡因素，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC ）约占肺癌总数80%-85%，吸烟、环境污染（厨房油烟、煤炭燃烧、汽车尾气）等构成肺癌发病的主要原因。早期接受治疗NSCLC 患者超过40%会出现肿瘤复发，因此晚期 NSCLC 患者5年生存率不到15%，预后较差[1]。以铂类为基础的标准化疗方案治疗NSCLC ，患者肿瘤缓解率仅为20%-35% ，中位生存期（median overall survival, mOS ）为10个月-12个月，分子靶向治疗与化疗方案相比，可延长NSCLC 患者无疾病生存期（progression-free survival, PFS ），但患者mOS 未获益[2]。因此标准治疗或因严重不良反应（恶心、呕吐、骨髓毒性等）或因经济学毒性（分子靶向药物价格较昂贵）已使其处于治疗瓶颈水平，急需开发一种新的NSCLC 疗法。目前免疫治疗NSCLC 在I 期/II 期临床试验中结果良好：肿瘤缓解率提高、毒副作用小、患者易耐受，这将为NSCLC 治疗开发新领域。
非小细胞肺癌的免疫治疗
免疫治疗为晚期肺癌患者带来长期生存希望肺癌是目前中国乃至全球范围内最常见、最致命的恶性肿瘤，严重威胁人类健康，给社会经济发展带来了沉重的负担。其中 80% ～ 85%为非小细胞肺癌 ( non-small-cell lung cancer， NSCLC)，是肺癌最常见的组织学类型。尽管目前在肺癌的治疗上取得了巨大进步，逐步形成了以手术、放化疗、分子靶向治疗、免疫治疗、中医药治疗等多学科联合的综合治疗模式，极大地改善了肺癌患者的预后。但大多数肺癌患者确诊时已处于晚期，失去了手术机会，肺癌的 5 年生存率仍然很低，预后极差。近年来，随着不断深入研究肿瘤免疫逃逸机制，免疫治疗药物取得突破性进展，免疫检查点抑制剂已成为肿瘤治疗领域的研究热点。多项研究免疫抑制剂的单药疗法和联合疗法在肺癌治疗中作用的临床试验正如火如荼地进行。免疫系统具有识别肿瘤相关抗原和调节机体攻击肿瘤细胞的功能。肿瘤的免疫治疗就是通过修复和增强机体免疫系统，从而达到控制并杀灭肿瘤细胞的目的。免疫检查点阻断( immunecheckpoint blockadeICB) 作为一种新型的治疗方法，可以重塑肿瘤患者的免疫系统，增强免疫系统抗肿瘤能力，进而杀灭肿瘤细胞。程序性死亡受体 1 ( programmed death receptor-1，PD-1) 及其配体程序性死亡配体 -1( pro- grammed death receptor-ligand1，PD-L1) 信号通路抑制剂是目前研究最
多、使用最广泛的免疫治疗药物之一。 1992 年 PD-1 由日本京都大学本庶佑教授发现，是 CD28 免疫球蛋白超家族成员，也是一种重要的免疫抑制分子，主要在激活的 CD4+ T 细胞、CD8+T 细胞、自然杀伤 T 细胞、 B 细胞和活化的单核细胞表面表达。它的配体包括 PD-L1 ( B7-H1 /CD273) 和 PD-L2( B7-DC /CD274)，肿瘤细胞以表达 PD-L1 为主。 1999 年 PD-L1 由中国科学家陈列平发现。 PD-1 与 PD-L1 结合形成一种 T 细胞抑制性通路，阻止 T 细胞的增殖和扩散。这些因子在正常机体中表达，可以减轻免疫应答对周围组织的损伤，防止免疫相关疾病的发生。但一些肿瘤细胞也会表达 PD-L1，形成免疫逃逸，减弱 T 细胞在肿瘤局部微环境中的免疫杀伤作用，促进肿瘤细胞生长。因此，抗 PD-1/PD-L 信号通路可以通过打断该通路，恢复抗瘤 T 细胞的功能，杀伤肿瘤细胞。大量临床研究已经证实 PD-1/PD-L1 抑制剂在晚期NSCLC患者的治疗上疗效显著。此外，还发现 PD-L1 的表达水平和药物疗效有一定的相关性，一定程度上可作为判断肿瘤对药物敏感性的指标。 PD-1/PD-L1 抑制剂在 NSCLC中的临床应用 抗 PD-1 抗体 Nivolumab(纳武单抗 ) 是一种通过基因工程改造的，人类免疫球蛋白 IgG4 单克隆抗体。其与 PD1 结合，可有效抑制 PD1 及其配体相互作用，增强 T 细胞抗肿瘤作用。 2015 年被 FDA
NCCN 非小细胞肺癌指南 2020.V1
2020.V1版NCCN非小细胞肺癌 1、肺癌预防和筛查(PRV-1) 2、临床表现和风险评估(DIAG-1) 3、初步评估与临床分级（NSCL-1） 4、评估和治疗： ?IA期(T1abc，N0)(NSCL-2) ?IB期(外周T2a，N0)，I期(中央T1abc-T2a，N0)，II期(T1abc-2AB，N1；T2b，N0)，IIB期(T3，N0)，IIIA阶段(T3，N1)(NSCL-3)。 ?ⅡB期(T3入侵，N0)和IIIA阶段(T4扩展，N0-1；T3，N1；T4，N0-1)(NSCL-5) ?ⅢA期(T1-2，N2)；IIIB期(T3，N2)；孤立性肺结节(ⅡB，IIIA，IV期)(NSCL-8) ?多原发灶肺癌(N0-1)(NSCL-11) ?IIIB期（T1-2，N3）；IIIC（T3，N3）（NSCL-12） ?IIIB期（T4，N2）；IIIC（T4，N3）；第IVA，M1A：胸膜或心包积液（NSCL-13） ?IVA期，M1B(NSCL-14) 5、根治性治疗完成后的监测（NSCL-16） 6、复发和转移的治疗(NSCL-17) 7、晚期或转移性疾病的系统治疗(NSCL-18) 8、病理检查原则（NSCL-A） 9、手术治疗原则(NSCL-B) 10、放射治疗原则(NSCL-C) 11、新辅助治疗和辅助治疗的化疗方案（NSCL-D） 12、放疗联合化疗方案(NSCL-E) 13、癌症生存护理(NSCL-F) 14、分子学检测和生物标记物分析原理(NSCL-G) 15、识别转移性NSCLC患者的新治疗的新兴生物标志物（NSCL-H） 16、针对晚期或转移性疾病的靶向治疗（NSCL-I） 17、晚期或转移性疾病的全身治疗（NSCL-J） 18、分期（ST-1） “非小细胞肺癌指南”第2020.1版对比2019.7版更新内容： 总则：优先分层适用于整个指导方针。 DIAG-2： 脚注j： 旧版：PET/CT检查后怀疑肺癌的患者需要在任何非手术治疗前进行组织学确诊。当不能进行活检时，应该进行包括放射肿瘤科、手术和介入科的多学科评估。 新版：患者在接受任何非手术治疗前，需要先进行肺癌的组织学确诊。建议行多学科评估（至少包括介入放射科、胸外科和介入肺科），以选择最安全和最有效的方法，或就活检风险太大或难度较大的患者是否可以没有组织确诊的情况下进行治疗达成共识。 NSCL-1： 最后补充：有关帮助老年人进行最佳评估和管理的工具，请参阅“老年成人肿瘤学NCCN指南”。 NSCL-2：
肺癌免疫治疗的新进展
!!作者单位" !"""("上海#复旦大学附属华山医院呼吸科肺癌免疫治疗的新进展 夏敬文!陈小东 !!肺癌是常见的危害人民身体健康的恶性肿瘤之一’近年来#世界各国特别是工业发达国家#肺癌的发病率和病死率均迅速上升#死于癌病的男性患者中肺癌已居首位’据上海市恶性肿瘤统计资料#在男性癌肿病例中#肺癌发病率急剧增多#居第一位’既往治疗多以化疗放疗及手术治疗为主#但传统的放化疗在肺癌治疗中的进展已放缓#!"世纪0"年代以来随着医学免疫学及分子遗传学迅速发展#发现肺癌的发生与基因的改变及免疫功能的下降有密切关系#因此肺癌的免疫治疗已经成为肺癌综合治 疗中的重要部分(,)’肺癌的患者常呈现免疫功能抑 制#而且免疫功能愈低#预后愈差’应用免疫疗法作为治疗肺癌的一种措施#可能有助于机体对癌肿的抵抗能力’目前肺癌的免疫治疗主要分为主动免疫 疗法$被动免疫疗法和基因治疗(! )’ !!主动免疫疗法!"!!非特异性主动免疫疗法!目前主要应用具有免疫调节作用的刺激因子通过非特异性的作用激发机体的免疫系统#增强抗肿瘤的免疫应答’如卡介苗$短小棒状杆菌$左旋咪唑等’也可用细胞因子如白介素!$白介素($白介素,!$干扰素$肿瘤坏死因子等’但由于肺癌的肿瘤抗原性不强#目前这种治疗难以取得明显效果’ !"-!特异性主动免疫疗法!肺癌特异性主动免疫疗法的难点在于肿瘤抗原的逃逸’然而随着对肿瘤免疫研究的深入#肿瘤疫苗和抗独特性抗体作为疫 苗的发现使特异性主动免疫疗法成为可能( #) ’某些抗独特性抗体与抗体上的抗原相关位点结合#能够模拟外来抗原#作为免疫治疗中替代性抗原’动物模型的实验已表明疫苗对肿瘤的免疫效果 (() ’一些 常见的肿瘤抗原如%Z 4$1F %,$[Q !$S I Q 等用来制作抗肿瘤疫苗’而Q %细胞疫苗是目前的热点#Q %细胞是重要的抗原呈递细胞’而研究发现腺病 毒载体在承载外源基因较其他载体在基因转染方面有优势’包括能够激活未成熟和成熟的Q %细胞#能高表达树突状细胞%Q %细胞&#且Q %细胞疫苗较 少产生抗体#即使没有治疗性的转染也能提高Q % 细胞的功能’目前已经能够从患者外周血中制备大 量的Q %细胞来供制备疫苗((#-) ’还有学者进行试 验来测试Q %细胞捕获肿瘤细胞的能力#同时提供了一个应用经过修饰的腺癌细胞系%4-(0\1,&的体外系统来测试肿瘤抗原的替代品’实验发现外周血单核细胞来源的Q %细胞#当其在与处理过的4-(0细胞或外科手术取出的非小细胞肺癌细胞共培养#可以明确的通过电镜或流式细胞仪发现Q %细胞摄取肿瘤细胞’更重要的是#Q %细胞运载的4-(0\1,细胞能有效的将肿瘤抗原摄取和递呈给H 细胞#从而激发相应的免疫反应’而且还发现由Q %细胞运载的灭活的肿瘤细胞比其运载的肿瘤细胞的 裂解物更能有效激发机体的抗肿瘤应答( .) ’+26I :/838;等在多中心的临床试验中# 在"+#期非小细胞肺癌的患者中应用腺病毒载体承载的自身肿瘤细胞来源的疫苗来检测其可行性$安全性$有效性’疫苗通过皮下注射每两周一次# 共#!.次#在’#例患者中.*例患者被成功接种#(#例患者得到有效免疫’而副作用仅为局部注射部位的毒性反应#占总人数的0#)’研究发现有效免疫后的患者中持久分泌[1\%$G # 患者将获得更好的愈后#提示疫苗接种成功对生存率的密切相关性(*)’[?2::等 在非小细胞肺癌患者中应用肺癌疫苗%[V 4d &进行试验’在试验的#-例患者中应用疫苗#采取#种不同剂量#前两周为每周免疫,次#!周后为半月免疫一次’结果发现毒副作用小#毒副作用主要为流感症状’试验者中有,例发现肿瘤的减退#而有!例#年以上未发生肿瘤转移’肺癌疫苗%[V 4d &目前已开展针对肺癌亚临床性的研究’肿瘤相关抗原1F %\,的疫苗也在研究中# 目前正在进行对非小细胞肺癌$期患者的试验中’肿瘤相关性抗原1/@2\#的疫苗已进入治疗非小细胞肺癌的临床试验’欧洲(’个机构参与的一项多中心研究#参加者,’"例#其中,!"例应用针对1/@2\#的疫苗%[$E !(0-##&#."例应用安慰剂#*(例经免疫组化测得1/@2\#%P &’而针对小细胞肺癌的疫苗主要集中对[Q !$[Q #的抗独特性抗体的研究’[Q !的抗独特性抗体,4*免疫治疗在$期临床试验’[Q # !"(,!国外医学呼吸系统分册!""-年!月第!-卷第!期!$293R 2;T 87$=;G <728@ :12U$98#G 2O!""-#V
小细胞肺癌终于有救啦,免疫治疗临床效果显著
小细胞肺癌终于有救啦，免疫治疗临床效果显著
在临床工作中，我所在的医疗团队积累了为数不少的肝癌免疫治疗临床病例，之前我也结合相关文献，向广大癌友介绍了一些以免疫治疗为核心的多种抗肿瘤方法相结合的治疗肝癌成功经验。随着人们对免疫治疗药物认识的不断深入，免疫治疗几乎拓展到各个部位实体肿瘤的治疗领域，今天，我就向大家介绍小细胞肺癌的免疫治疗。小细胞肺癌是肺癌家族重要成员之一，占到了整个肺癌人群的15%左右，与其他类型的肺癌相比，小细胞肺癌恶性程度较高，极易出现全身转移，患者生存期较短，常规化疗及放疗效果有限，是肺癌治疗中的一大难点。那么，随着免疫检查点抑制剂这类免疫治疗药物的出现，小细胞肺癌患者是否可以从中获益？免疫检查点抑制剂在小细胞肺癌中研究到了怎样的程度？下面，小编向大家梳理一下小细胞肺癌的免疫治疗。最早开展小细胞肺癌治疗领域临床研究的免疫检查点抑制剂是CTLA-4抗体“伊匹目单抗（Ipilimumab）”。在之前的文章中，我已经提到（肿瘤科医生带你认识“免疫检查点抑制剂”如何治疗恶性肿瘤），这个药物可以调动我们体内的幼稚淋巴细胞向成熟淋巴细胞的转化，使T淋巴细胞的数目大大增加，而T淋巴细胞是抗击肿瘤细胞的“主力军”，在肿瘤免疫治疗中起着关键作用。2013年欧洲学者首先报道了Ipilimumab联合化疗治疗小细胞肺癌的临床研究，结果显示，该药物联合化疗与单纯化疗相比，可以延长肿瘤的复发
时间。但是，令人遗憾的是，在2016年公布的进一步III 期临床研究结果，并没有支持II期研究的结论。因此，目前还没有足够的证据支持CTLA-4抑制剂联合化疗可以使小细胞肺癌患者获益。Ipilimumab联合化疗并没有比单纯化疗延长小细胞肺癌患者的总生存期[1]尽管第一类免疫治疗药物并没有显示出在治疗小细胞肺癌上的优势，但是免疫治疗专家并没有放弃对这一未知领域的探索，并且取得了令人鼓舞的成绩。2016年在肿瘤权威杂志Lancet Oncology上发表了另一类免疫检查点抑制剂Nivolumab（PD-1抗体，O药）单药或者Nivolumab + Ipilimumab（PD-1抗体+CTLA-4抗体）治疗小细胞肺癌的研究结果，发现Nivolumab单药或者Nivolumab + Ipilimumab均可以延长晚期化疗后进展的小细胞肺癌患者的生存时间。后续研究进一步证实，双药联合方案可以使晚期小细胞肺癌患者的2年生存率达到30%，这一数据已经大大超过了传统化疗的疗效。因此，被肿瘤科医生广泛接受的NCCN指南在2017年第一版，将Nivolumab单药或Nivolumab + Ipilimumab作为复发小细胞肺癌二线治疗的推荐方案。同年，在美国肿瘤年会（ASCO）上，免疫检查点抑制剂治疗小细胞肺癌的最新数据也得到了公布。结果显示，双药联合的治疗方法，可以使23%的小细胞肺癌患者的肿瘤缩小，26%的患者生存时间超过2年。即使是Nivolumab 单药治疗，也有11%的肿瘤缩小概率和14%的2年生存率。
非小细胞肺癌免疫治疗研究进展
Medical Diagnosis 医学诊断, 2016, 6(1), 15-20 Published Online March 2016 in Hans. https://www.360docs.net/doc/5f8147839.html,/journal/md https://www.360docs.net/doc/5f8147839.html,/10.12677/md.2016.61004 Advances in Immune Therapy for Non Small Cell Lung Cancer Xinhui Jiang1, Weizhen Shou2 1Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Baoshan Branch, Shanghai 2Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Chinese Medicine, Shanghai Received: Feb. 24th, 2016; accepted: Mar. 15th, 2016; published: Mar. 18th, 2016 Copyright ? 2016 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). https://www.360docs.net/doc/5f8147839.html,/licenses/by/4.0/ Abstract At present, lung cancer has become the leading cause of death in various types of cancer, the inci-dence and mortality rate is rising. In recent years, although non small cell lung cancer patients survival rate prolongs the combination therapy with chemotherapy, patients and the overall 5- year survival rate is very low, and due to the additional damage of radiotherapy and chemothera-py, the patient’s quality of life and the actual survival rate did not significantly change. In recent years, with the further development and improvement of tumor immunology and molecular biol-ogy, immune therapy of lung cancer has been widely concerned, and provides a new direction for the treatment of non-small cell lung cancer patients. This review summarizes the current research progress in the treatment of non small cell lung cancer. Keywords Non Small Cell Lung Cancer, Immunotherapy, Progress 非小细胞肺癌免疫治疗研究进展 江鑫辉1，寿伟臻2 1上海中医药大学附属曙光医院宝山分院，上海 2上海中医药大学附属龙华医院，上海
小细胞肺癌的靶向治疗与免疫治疗的研究进展(2020完整版)
小细胞肺癌的靶向治疗与免疫治疗的研究进展（2020完整版） 肺癌作为全球最常见的一种恶性肿瘤，小细胞肺癌是其常见类型，有生长快、容易转移等特点，约占肺癌发病总数的15%。近年来，小细胞肺癌发生率有升高趋势，广受国内外医学工作者关注，但具体发病机制尚未能彻底阐明，关于其治疗方案临床也统一规范。目前，临床主要采取放射治疗、化学治疗联合方案治疗小细胞肺癌，治疗初期往往效果良好，但患者可能会很快会复发，并产生耐药性，以至于放化疗效果均有限。在这一背景下，靶向治疗和免疫治疗广受关注，但早期研发的靶向治疗药物测试效果不甚理想，迫切需要新治疗手段和新兴靶向治疗药物，以改善小细胞肺癌患者的靶向治疗效果。近年来，小细胞肺癌的免疫治疗、靶向治疗均取得了突破性进展，开展了诸多临床试验，虽多数结果显示为阴性，但依然为小细胞肺癌的未来治疗带来了希望。本文将小细胞肺癌免疫治疗和靶向治疗药物进展情况综述如下，为小细胞肺癌未来治疗提供借鉴。 01 小细胞肺癌的治疗现状 肺癌是中国最常见的恶性肿瘤，居所有恶性肿瘤发生率、病死率首位，依据组织学特征为标准，可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，小细胞肺癌虽然仅占全部肺癌类型的15%，但病死率较高，成为威胁人类生命健康的重要疾病之一。关于非小细胞肺癌的临床诊断可分为局限性小细胞肺癌、广泛性小细胞肺癌，前者指肿瘤未超过半个胸腔，平均五年生存率约为10%；
后者指肿瘤转移超过单侧胸腔，约小细胞肺癌的70%，平均五年生存率仅为2%。手术虽然是治疗恶性肿瘤的主要手段，但却较少应用于小细胞肺癌的治疗，局限性小细胞肺癌患者主要采取四疗程化疗，并辅助以2个周期的胸腔化疗。国外主要选用卡铂、顺铂等铂类药物联合依托泊苷的化疗方案治疗广泛性小细胞肺癌。小细胞肺癌患者的初期化疗效果良好，但耐药、复发率较高，拓扑替康为一种作用机制独特的抗癌药物，是目前国家认可的非小细胞肺癌、卵巢癌等实体肿瘤治疗的二线化疗药物，成为多个国家的标准治疗药物，但近期关于小细胞肺癌临床治疗方案基本无明显进展。目前，关于小细胞肺癌的治疗策略越来越多，其中以靶向治疗、免疫治疗策略最受关注，相关学者对这两方面的研究越来越深入，研发了多种治疗药物，且随着相关药物的更新换代，靶向治疗与免疫治疗的效果也越来越好。 02 靶向治疗方法和治疗效果 2.1早期靶向治疗药物 随着对小细胞肺癌遗传突变等知识的不断深入研究，关于小细胞肺癌的靶向治疗策略也随之形成，如有学者发现，非小细胞肺癌患者的络氨酸激酶受体常发生突变，据此研制出的相关靶向治疗药品，如厄洛替尼、吉非替尼在临床上地应用也均十分广泛。伊马替尼作为络氨酸激酶的靶向治疗药物，在慢性白血病的治疗中取得了较好的临床疗效，由此推测，靶向治疗药物也可能对小细胞肺癌患者有效，学者对激酶抑制剂治疗小细胞肺癌方
肺癌免疫治疗的进展
!!作者单位""##M )#北京$首都医科大学附属北京同仁医院呼吸内科 肺癌免疫治疗的进展 白!澎!综述!张沪生!王毓洲!审校 !!!摘!要"!近年来随着分子生物学和免疫学理论及实验技术的发展$逐步形成了手术,放疗,化疗和免疫治疗的综合治疗模式&肺癌的免疫治疗主要分为" 非特异性主动免疫治疗$特异性主动免疫治疗$抗肿瘤抗体及其导向治疗$过继性免疫治疗$抗肿瘤的细胞因子疗法及基因治疗& !关键词"!肺肿瘤) 免疫治疗!!肺癌是目前在全世界范围内发病率及死亡率均居于首位的恶性肿瘤$全球每年新发现肺癌患者超过"千万$占全世界新发现恶性肿瘤患者的"$J @[&仅$###年就有")##万人死于肺癌&由于以手术,化疗和放疗为主的综合治疗的疗效不能令人满意$寻找治疗肺癌的其它方法就成为人们研究的焦点&随着分子生物学和免疫学理论及科研技术的发展$免疫治疗再次引起了人们浓厚的兴趣$并逐渐成为肿瘤综合治疗的一个重要组成部分&本文仅对近年来在肺癌免疫治疗方面的研究状况作一综述&!!机体抗肿瘤免疫机制及肿瘤免疫治疗概述 很早以前人们就注意到$机体的免疫功能与肿瘤的发生,发展有着密切的关系&当宿主免疫力低下或受到抑制时$肿瘤的发生率明显增加&抗肿瘤免疫反应可分为细胞免疫和体液免疫两种$而细胞免疫占主导地位&免疫监视理论认为$正常机体每天都会有少量细胞发生恶变$而机体的免疫系统则在自然杀伤细胞,巨噬细胞,:细胞,P 细胞及其产生的相应抗体$以及某些细胞因子的作用下$通过细胞免疫和体液免疫两条途径将这些恶变细胞清除&但机体的免疫监视作用是有限的&当机体在致癌因素的作用下$ 大量细胞发生恶变时$免疫监视系统不能及时将其完全清除$而肿瘤细胞又可通过抗原调变,分泌封闭因子及免疫抑制因子或使机体逐渐对其产生免疫耐受等途径来逃避机体的免疫监视$使肿瘤得以在体内进一步发展& 肿瘤免疫治疗学的发展已有"##多年的历史&最初$人们发现患有感染性疾病的肿瘤患者$其预后往往要好于不伴有感染性疾病的肿瘤患者$并由此联想到这种现象有可能与免疫刺激有关&以后$人们又逐步观察到机体的某些抗癌免疫反应,机体对 肿瘤的免疫监视作用$并发现个别肿瘤有自发消退的情况$ 因而认识到肿瘤与免疫有密切的关系&早年人们采用非特异性免疫刺激剂来治疗肿瘤$取得了初步效果&自$#世纪M #年代以来$生物技术$特别是细胞工程和基因工程技术的发展$使肿瘤的免疫治疗得到了飞速进展$ 并逐步形成了手术,放疗,化疗和免疫治疗的综合治疗模式&而免疫治疗作为肿瘤综合治疗的内容之一$具备其特有的优势"首先$即使是类似于复杂蛋白质中单个氨基酸改变这种极其微小的变化也可以被免疫系统识别$并且免疫系统可对自体正常成分,异己成分及病变成分加以区别$因此不会产生化疗,放疗等疗法引起的强烈的甚至是致死性的毒副作用&其次$免疫系统可对常规方法不能发现和根除的肿瘤细胞隐匿性微转移灶加以清除$因此免疫治疗作为肿瘤患者术后辅助 治疗措施$其前景是乐观的*"+ &目前认为$ 免疫疗法能清除少量播散的肿瘤细胞$而对于实体瘤作用有 限*$ +& %!肺癌的免疫治疗 %+!!非特异性主动免疫治疗!许多物质#主要是微生物及其制剂%可以刺激网状内皮系统活性$非特异性的增强免疫功能&非特异性主动免疫治疗就是通过这些物质的刺激$以增强机体的抗肿瘤免疫功能&这种方法不依赖于肿瘤抗原的识别$也不受&类主要组织相容性复合体#BF O <&%限制&自$#世纪!#年代以来$ 卡介苗,短小棒状杆菌等相继应用于临床&随着时间的推移$不断有新的微生物制剂得到研究和应用&日本学者采用溶链菌制剂#X V <>)$%雾化吸入法治疗支气管肺泡癌$取得了很好的效果$进入肺泡内的X V <>)$在局部激活了肺泡内的巨噬细胞$诱导抗肿瘤细胞毒活性并产生多种细 胞因子#如S Y <$,:&A <(等%*)+&1 9Q 9G 3,3等将"!$#个手术切除原发灶后的非小细胞肺癌 #&1O Y O %患者随机分为两组$分别给予X V <>)$辅 ! "$!国外医学呼吸系统分册$##>年E 月第$>卷增刊!1-0,%-57*.1I 5A 3.-*4+B -C10*$26+J $##>$K 38J $>$16778 万方数据
非小细胞肺癌免疫治疗的最新进展_王汉萍
非小细胞肺癌免疫治疗的最新进展 王汉萍张力 # 北京协和医院呼吸内科 , 北京 100730 摘要 :肺癌居癌症相关死亡原因的第一位 , 大部分患者发现即为晚期 , 早期患者术后也容易复发。传统的化疗有效率低 , 靶向治疗对于敏感突变者疗效好 , 但远期耐药不可避免 ; 非小细胞肺癌 (non-small lung cancer , NSCLC 的免疫治疗是目前研究的热点 , 有多种疫苗的临床研究正在进行中。其中针对Ⅲ B 、Ⅳ期的疫苗包括 L-BLP25、 Belagenpumatucel-L 、 EGF 疫苗、 TG4010、 Talactoferrin 、多肽疫苗等。作为 NSCLC 术后辅助治疗的疫苗有人类黑色素瘤相关抗原(MAGE -A3。免疫检查点抑制剂是高度人源化的单克隆抗体 , CTLA-4抑制剂Ipilimumab 在鳞癌中显示了优势 , 其Ⅲ期临床试验正在进行中。 PD-1/PD-L1在鳞癌方面虽有优势 , 但其安全性需要注意。 关键词 :肿瘤疫苗 ; 非小细胞肺癌 ; 免疫治疗 ; 临床试验 中图分类号 :Ｒ734.2/Ｒ730.51文献标志码 :A doi :10. 11877/j．issn. 1672－1535. 2014. 12. 03. 09 肺癌是目前世界上导致癌症相关死亡的第一位原因 [1]。而肺癌中 NSCLC 占到 85%左右 , 其发病率高 , 且预后差 [2]。而 NSCLC 患者中有 70%在诊断时已经为局部晚期或晚期 , 失去了手术根治的机会 , 而可以手术治疗的早期 NSCLC 的术后复发率也在 30% 40%[3]。 对于局部晚期或晚期的患者 , 传统的一线铂类二联化疗有效率始终不能突破40%, 而且化疗相关副作用一直是令医生和患者头痛的问题。近十年来 , 在NSCLC 治疗上分子靶向药物治疗取得了最大进展 , 其中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFＲ-TKI [4]和 EML4-ALK 融合基因抑制剂 [5]两种药物在存在相应突变的患者身上的安全性和有效性已经得到了充分证实 , 并被广泛使用 , 使得
细胞免疫治疗同步全身化疗在晚期肺癌治疗效果研究
细胞免疫治疗同步全身化疗在晚期肺癌治疗效果研究 摘要目的研究分析细胞免疫治疗同步全身化疗在晚期肺癌治疗上的临床效果。方法60例晚期非小细胞癌患者，随机分为观察组和对照组，每组30例。观察组采用细胞免疫治疗同步全身化疗的方法，对照组只进行全身化疗的方法。比较两组的临床疗效。结果观察组总有效率为70.0%，高于对照组43.3%（P＜0.05）；观察组患者在生活质量以及免疫功能上明显优于对照组（P＜0.05）。结论细胞免疫治疗同步全身化疗在临床治疗晚期肺癌上，不仅治疗效果高，而且可以提高患者的免疫功能，改善生活质量，应当在临床上推广应用。 关键词细胞免疫治疗；同步全身化疗；晚期肺癌；治疗效果 由于医学技术水平所限和患者的防癌意识不高，大多数肺癌症患者在确诊时已经是中晚期，基本上失去了手术机会[1，2]。近年来，细胞免疫治疗开始试验并应用到晚期癌症的临床治疗上，并取得了一定效果。本院选取2011～2013年收治的60例晚期非小细胞肺癌患者，进行细胞免疫治疗同步全身化疗的试验研究，现报告如下。 1 资料与方法 1. 1 一般资料60例晚期非小细胞癌患者中男35例，女25例，年龄40～65岁，平均年龄55.5岁，鳞癌35例，腺癌17例，大细胞癌8例。随机分为观察组和对照组，每组30例。两组患者性别、年龄、病情等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。 1. 2 方法观察组：采用细胞免疫治疗同步全身化疗的方法，按照每周1次的标准，对患者静脉推注25 mg/m2的长春瑞滨注射液（NVB）。并按照每天25 mg/m2剂量对患者静脉滴注顺铂（DDP），用药时间在1～3 d，并以3～4周为1个周期。在第2个周期的全身化疗结束，并等到患者血像恢复正常后再抽外周血，对单核细胞进行分离，并实行CIK细胞和DC的培养，1周后回输，每周进行2次，并以4～5周为1个周期。以2个周期的化疗和1个周期的细胞免疫治疗为1个疗程，在2个疗程后对患者的疗效进行评价。化疗期间要定期复查血常规，根据患者病情适当应用重组人粒细胞刺激因子来提升白细胞。对照组：全身化疗方法同观察组。 1. 3 疗效评定标准参考张天泽等编著《肿瘤学》[3]相关疗效评价标准评判治疗效果，包括痊愈、有效、一般、无效。生活质量依据Kamofsky评分标准，以评分超过10分表示改善，以评分下降超过10分表示恶化，提高或者降低在10分以内的为稳定。评分总提高率为改善率和稳定率之和。 1. 4 统计学方法采用SPSS17.0统计学软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（x-±s）表示，采用t检验；计数资料以率（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。
非小细胞肺癌免疫组化指标
非小细胞肺癌免疫组化指标 非小细胞肺癌（non-small cell lu ng carci no m, NSCLC）占所有肺癌的80%，可以分为不同的组织学类型，主要包括腺癌（》40% ）和鳞0癌）（，以及较为少见的大细胞癌 （large cell carci no ma LCC）（10%）。随着肺腺癌和鳞癌个体化治疗方案的日趋不同，临床强烈要求对不同组织学类型的NSCLC明确诊断。 对于绝大多数手术切除病例而言，经充分取材均能够正确诊断，但病理医师在实际工作中经常面临的是小活检标本（占70%）的诊断，此时有效的免疫标志物在辅助诊断和鉴别诊断中尤显重要。免疫标志物的重要性不仅体现在NSCLC不同组织学类型之间的诊断和鉴 别诊断，肺原发癌与诸多类型转移癌之间的鉴别诊断，还在于明确特征性的分子学改变（如EGFR、EML4-ALK ），用于满足NSCLC个体化治疗和预后判断的需要。 在越来越多的免疫标志物中，如何选择简单而有效的抗体（组合）达到对NSCLC，特别是小活检标本的病理诊断和鉴别诊断目的，本文综合国内外权威文献形成以下共识。 NSCLC常用免疫标志物 1. 肺腺癌常用免疫标志物 （1）TTF-1 TTF-1是肺腺癌最常用的免疫标志物之一，75%-85%的肺腺癌表达TTF-1，且常呈弥漫一致性的强阳性，约20%的肺腺癌不表达TTF-1。TTF-1在肺腺癌中的表达与分化程度和
组织学类型有关，总体而言，肿瘤分化程度越差，TTF-1越可能表达缺失，具有U型肺泡
上皮细胞/Calar细胞特征的腺癌几乎全部表达TTF-1，泌黏液性腺癌(浸润性黏液腺癌、 胶样腺癌等)呈不同程度表达(表1)。 TTF-1也表达于肺神经内分泌肿瘤 (neuroendocrinetumors NETs)、部分典型类癌(typical carcinoid, TC)、非典型类癌(atypical carci-noid AC)、约50%的大细胞神经内分泌癌 (large cell neuroendocrine carcinomaLCNEC)及90% 的小细胞肺癌(small cell lung carci noma, SCLC)。通常认为肺鳞癌不表达TTF-1。因此，TTF-1主要用于肺腺癌和鳞癌的鉴别，不能鉴别肺腺癌和肺NETs。 在非肺源性肿瘤中，除了甲状腺癌几乎全部表达TTF-1以外，少量子宫内膜、子宫颈、卵巢、乳腺和结直肠的腺癌也表达TTF-1。与Napsin A不同，所有类型的肾细胞癌(renal cell carci noma, RCC)均不表达TTF-1。 表1. TTF-1和Nap sin A在不同组织学类型肺腺癌中的表达？ (2)Naps in A Napsi n A 也是肺腺癌最常用的免疫标志物之一，70%-90%的肺腺癌表达Napsin A，其敏感度和特异度均优于TTF-1，TTF-1和Napsin A是目前诊断肺腺癌最优秀的抗体组合之一。与其他U型肺泡标志物(TTF-1、细胞表面糖蛋白)相似，Napsin A在肺腺癌中表达也与组织学类型、分化程度具有相关性(表1)。 约3%的肺鳞癌表达Napsin A,肺NETs不表达Napsin A,因此可以用于肺腺癌和NETs 的鉴别诊断。值得注意的是，正常肾组织表达Napsin A,高达80%孚L头状RCC和34%的 透明细胞RCC表达Nap sin A。部分女性生殖系统来源的腺癌表达Nap sin A，见于约7%
小细胞肺癌最前沿治疗综述剖析
小细胞肺癌最前沿治疗综述 一、小细胞肺癌总论 小细胞肺癌（SCLC）约占所有新发病肺癌总数的15%～20%。美国监测、流行病、最终结果（SEER）数据库的流行病学调查显示，在过去的30年中，SCLC的年发病率呈下降趋势。中国SCLC发病率虽然 没有经过系统的调查，但总体上没有明显下降趋势，并存在着治疗不规范、重视程度不够的问题，与非小细胞肺癌（NSCLC）相比基础 和临床研究较少，缺少循证医学证据。 与其他恶性肿瘤相似，SCLC的治疗也秉承分期治疗的原则，手术仅适用于早期患者，能实施手术的患者仅占全部患者的5%。因此，化疗、放疗仍是SCLC治疗的主要策略。近年来胸部放疗使局限期SCLC 患者的3年生存率大约提高了5%，使胸部复发风险降低约25%，而预防性全脑照射（PCI）治疗也进一步改善了SCLC的临床预后。 在20世纪60年代前，SCLC的治疗以手术为主，但远期疗效欠佳。此后两项随机临床试验的结果否定了手术治疗的地位，化放疗成为SCLC的主要治疗手段。近年来，多项研究显示，包括外科治疗的多学科综合治疗可改善患者生存。目前的共识是，对确定为临床I期（TN）的SCLC患者可行外科切除术治疗，但术前需要进行纵膈01-2分期。 目前，前瞻性临床研究的方向主要围绕Ⅱ～Ⅲ期SCLC患者接受手术治疗能否获益，以及新辅助治疗和辅助治疗孰优孰劣等。 胸部放疗既往局限期SCLC单独行化学治疗的胸部复发率高达 1
75%～90%，上世纪90年代的两项荟萃分析结果显示，在化疗中加入胸部放疗能够延长局限期SCLC患者的生存期。目前化疗联合胸部放疗已成为局限期SCLC的标准治疗。 目前认为，联合胸部放疗的化疗方案以依托泊苷联合顺铂（EP）方案最具生存获益优势。2002年有随机Ⅲ期临床试验直接对比了EP与环磷酰胺联合表柔比星、长春新碱（CEV）方案的疗效，入组患者中有214例局限期SCLC患者，结果显示EP方案联合胸部放疗的生存获益优于CEV方案。 随着化疗药物研究的不断深入，伊立替康联合顺铂（IP）方案已被美国国立综合癌症网络（NCCN）采纳为广泛期SCLC的一线方案。对于IP方案是否也能够与放疗联合用于局限期SCLC的治疗，有多项研究初步证实其具有较好的耐受性及疗效。日本西部胸部肿瘤协作组的一项Ⅱ期临床研究显示，EP方案联合同步胸部放疗序贯IP方案巩固化疗是局限期SCLC患者的可选治疗方案，但仍需Ⅲ期研究进一步证实。2010年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的一项回顾性研究显示，IP序贯IP联合放疗治疗局限期SCLC,与EP联合放疗相比有更好的中位生存期（MST）和2年生存率，且毒性可耐受。虽然该研究仅为回顾性研究，病例数较少，尚需头对头前瞻性随机临床试验来验证，但为我们未来的研究方向带来启示。 据统计，广泛期SCLC胸部复发率超过50%。既往单中心临床试验显示，对于化疗后达到胸外病灶完全缓解及胸部病灶至少部分缓解的患
肺癌的免疫治疗
肺癌的免疫治疗 在临床工作中，常常有肺癌患者及家属咨询免疫治疗的相关情况。今天就来讲讲肺癌目前免疫治疗的情况。 作为中国乃至全球第一大癌种，每年全球约有170万人死于肺癌，而在国内这一数字是62.6万，每年肺癌新发病例达78.1万例，相当于平均每10分钟就有15人罹患疾病。预测到2020年，每年新发病例和死亡病例将分别超过80万和70万。 肺癌的种类极其复杂、种类繁多，其中非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，约占所有肺癌患者的85%。众多的患者也意味着巨大的市场，对于肺癌的研究与药物开发也一直是国内外在肿瘤领域的关注重点。 在经历了多年的放化疗时代后，2005年中国的肺癌治疗正式进入精准靶向治疗元年，随后的十数年里多款肺癌靶向药物相继上市给患者提供了多种选择，2018年又上市了首个肺癌免疫疗法药物。目前在晚期NSCLC治疗中的应用研究也进行得如火如荼，从二线到一线，从姑息到新辅助，可谓席卷NSCLC治疗的各个领域。 接下来详细介绍一下当前批准应用于肺癌领域的免疫药物。 Pembrolizumab帕博利珠单抗 一线治疗 2019年9月30日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准默沙东PD-1抑制剂药物帕博利珠单抗(pembrolizumab)联合培美曲塞和铂类化疗适用于表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性、PD-L1表达≥1%的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗。此次新适应症的获批是基于3期临床试验KEYNOTE-042研究的总生存期（OS）数据，其中包括了中国亚组及中国扩展队列数据。在2019年世界肺癌大会上，广东省人民医院吴一龙教授汇报了KEYNOTE-042中国研究结果，数据显示，一线帕博利珠单抗单药在中国患者中有更好的疗效和安全性。数据截至2018年9月4日，中位随访时间11.3个月，主要终点OS分析，对于PD-L1 TPS≥50%、≥20%和≥1%的患者，帕博利珠单抗单药均显著优于化疗。在PD-L1 TPS≥50%人群中，两组中位OS分别为20.0个月和14.0个月（HR=0.62,95%CI 0.38～1.00）；TPS≥20%人群，两组中位OS分别为20.0个月和13.7个月（HR=0.62,95%CI 0.41～0.95）；TPS≥1%人群，两组中位OS分别为20.0个月和13.7个月（HR=0.65,95%CI 0.45～0.94）。更令人值得关注的是，在PD-L1 TPS=1～49%人群中，帕博利珠单抗组同样显著优于化疗组，两组中位OS分别为19.9个月和10.7个月（HR=0.69,95%CI 0.40～1.20）。相比全球数据，帕博利珠单抗一线治疗PD-L1 TPS≥1%中国患者在疗效上保持着一致性，同时对于PD-L1 TPS 1～49%患者，中国人群数据疗效更好，并且显著优于化疗。安全性分析显示，帕博利珠单抗安全性更优，两组3～5级的药物相关不良事件发生率分别为17%和68%。一线帕博利珠单抗单药有望为更多的中国患者带来chemo-free和长期生存。（见下图）