瑞舒伐他汀钙片技术文件加入包材最终版

颁发部门：研发中心瑞舒伐他汀钙片技术文件

目的：

明确瑞舒伐他汀钙片生产技术文件，为该产品制定生产工艺规程、质量标准、检验规程、SOP等生产验证提供依据。

范围：

适用于瑞舒伐他汀钙片。

引用文件：

SOPC01013“产品技术文件编修订规定”

SOPR01001“产品设计和开发管理程序”

内容：

1. 产品名称及概述：

1.1 产品名称：

1.1.1 通用名称：瑞舒伐他汀钙片

1.1.2 英文名：Rosuvastatin Calcium Tablets

1.1.3 主要成分：瑞舒伐他汀钙

1.1.4 化学名：

双-[（E）-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐（2：1）

瑞舒伐他汀钙结构式：

1.1.5 分子式及分子量：

（C22H27FN3O6S）2Ca，分子量：1001.15

1.2产品理化特性、性状、规格及MSDS文件等

1.2.1 产品理化特性、性状、规格

瑞舒伐他汀钙原料为白色或类白色粉末，无臭。在二甲亚砜中易溶，在乙腈或甲醇中略溶，在乙醇或水中微溶。

瑞舒伐他汀钙片为薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色或类白色，其规格为5 mg、10mg、20mg，含瑞舒伐他汀应为标示量的90.0%～110.0%。

1.2.2 产品MSDS文件

见附件

1.3 产品包装：

双硬铝包装：

规格5mg: 7片/板/盒，7片×2板/盒，14片/板/盒；

规格10mg: 7片/板/盒，7片×2板/盒，14片/板/盒；

规格20mg: 7片/板/盒，7片×2板/盒，14片/板/盒。

1.4 主要功能和适应症：

适用于原发性高胆固醇血症（Ⅱa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症）或混合型脂质异常血症（Ⅱb型）患者在饮食或锻炼疗法效果不理想时的辅助治疗。

辅助饮食和其他降脂疗法（如LDL去除法）治疗纯合子家族性高胆固醇血症。

当饮食和其他降脂疗法不适用时，也可单独使用。

1.5 产品贮存条件：

遮光，密封保存。

1.6 有效期：暂定24个月。

1.7 历史沿革

瑞舒伐他汀钙为日本盐野义（Shionogi）公司首先研制，1991年专利，于1998年4月转让给Astrazeneca公司。2002年11月，瑞舒伐他汀钙片在荷兰获得了第一个上市批准。商品名为Crestor，规格为10 mg、20 mg、40mg。在2003年2月、5月、7月又分别在加拿大、英国及美国获得上市批准。目前国内企业未见生产，也未见在中国进口销售。我公司从2002年7月开始研究瑞舒伐他汀钙片，按照药品注册管理办法要求进行了临床前药学研究，并对药理毒性进行了试验及文献综述、对国内外相关的临床研究资料进行了查阅和总结。

2. 产品工艺技术及指标

2.1 处方及工艺

2.1.1 处方

2.1.1.1片芯处方

2.1.1.2 包衣处方

2.1.2 生产工艺流程图：

2.1.3 操作过程及关键工艺控制点

2.1.

3.1 批量确定：

5mg规格：8万片；10mg规格：8万片；20mg规格：4万片。

2.1.

3.2 原辅料预处理：

将瑞舒伐他汀钙粉碎过100目筛，除交联羧甲基纤维素钠过50目筛外，其它辅料均过80目筛，备用。

控制点：瑞舒伐他汀钙原料粉碎过100目筛。

2.1.

3.3 制备润湿剂：

直接用纯化水做润湿剂，润湿剂用量如下：

5mg规格：8万片批量所需纯化水量约为1.0Kg；

10mg规格：8万片批量所需纯化水量约为1.0Kg；

20mg规格：4万片批量所需纯化水量约为1.0Kg。

2.1.

3.4 湿法制粒：

先后将微晶纤维素101、瑞舒伐他汀钙、枸橼酸钙、乳糖置于混合制粒机中，低速搅拌混合5分钟，高速搅拌混合3分钟，搅拌时开制粒刀；搅拌混合时间到后，于低速搅拌状态下加入纯化水，低速搅拌2～3分钟，高速搅拌1～2分钟，20目筛制粒，湿颗粒置于50℃（干燥温度区间为45-55℃）烘箱中干燥，中间翻盘，注意观察干燥时颗粒情况，待颗粒水分干燥至规定限度后出料，在整粒机上用2mm孔径筛整粒。

控制点：干燥温度应控制在50℃左右，干燥时间约6小时，颗粒水分控制在≤3.0%。整粒采用变频电机频率为10±0.2Hz的转速进行。

2.1.

3.5 终混：

取处方量的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁与上述颗粒置于混合机中，混合5～15分钟（具体混合时间待验证，可设为5分钟、10分钟、15分钟），出料，装入衬有双层塑料袋的不锈钢桶中，抽样，扎好袋口，加盖，贴好标签，待压片。

控制点：具体混合时间待验证，混合时间设为三个点：5分钟、10分钟、15分钟。

2.1.

3.6 压片：

根据颗粒含量确定标准片重：标准片重=标示量/颗粒含量；

模具：5mg、10mg：7.5mm浅圆弧冲模；

控制点：

以上指标调试合格后，方可正式开机压片。

在压片过程中，操作人员应随时检查平均片重和片重差异，记录称重结果，发现有偏离现象立刻调整。

2.1.

3.7 包衣：

按处方称取包衣溶剂于不锈钢桶中，在搅拌条件下，缓缓加入包衣材料，充分搅拌均匀后，包衣液过100目不锈钢筛网，包衣液在低速搅拌条件下备用。

将片芯置高效包衣锅中，开启机器，调节进风温度，开启热风和排风，待片床温度升温至近40℃时，开始包衣。操作人员应随时注意包衣锅进出风、片床温度和喷量的变化及包衣片的质量变化情况，直至包衣结束。

控制点：包衣片床温度应保持在40℃左右，注意喷量的变化、包衣锅转速。包衣增重控制在约3%。

2.1.

3.8 内包装

按生产指令领取相应的PTP铝箔和冷成型硬铝，按每板7片或每板14片要求进行双硬铝试包装，检查试包装品的打印、密封性、外观等情况，合格后方可正式开始包装，包装过程中，操作人员随时检查打印号码、外观等情况。

2.1.4 验证要点

2.1.4.1 原辅料预处理

原料粉碎过100目筛，除交联羧甲基纤维素钠过50目筛外，其它辅料均过80目筛。

2.1.4.2 润湿剂

润湿剂用量。

2.1.4.3 制粒

搅拌时间、制粒目数。

2.1.4.4 颗粒干燥

干燥温度、时间。

2.1.4.5 整粒

整粒孔径、频率。

2.1.4.6 终混

混合时间和混合均匀度。混合时间设为三个点：5分钟、10分钟、15分钟。将干颗粒外加辅料后置混合机中，在相应的混合时间到后，于混合机桶体的相

应位置分别取样，各点取样量约3g，测定其含量。以混合均匀度最终结果的优

异确定最佳混合时间。

2.1.4.7 压片：

颗粒含量检验符合规定后，压片。每30分钟取样一次，观察片子外观，检查片硬度、脆碎度、崩解时限、片重差异及溶出度、有关物质、含量。应符合本品中间体控制质量标准。

2.1.4.8 包衣：

素片各项检查合格后进行包衣，包衣结束后取样50片分别检测包衣片外观、片重差异及溶出度、有关物质、含量。应符合瑞舒伐他汀钙片中间控制质量标准。

2.1.4.9 内包：

核对内包材料品名、规格与产品一致，批号应正确清晰，板面平整无缺片，无密封不良现象及其他残次现象；检查其密封性。

2.1.4.10 成品全检：

最终双铝包装片按：“瑞舒伐他汀钙片质量标准”进行全检。

2.2 原辅料、内包材的来源、规格及标准

2.2.1 原料药的来源及质量标准

2.2.2 辅料的来源及质量标准

2.2.3包装材料来源及质量标准

2.3 生产、检验设备及仪器

2.3.1 生产设备

高速万能粉碎机（或同类产品）、湿法混合制粒机（或同类产品）、热风循环烘箱（或同类产品）、高效混合机（或同类产品）、旋转压片机（或同类产品）、高效包衣机（或同类产品）、铝铝泡罩包装机（或同类产品）。

2.3.2 检验设备及仪器

崩解仪、硬度仪、快速水分测定仪、高效液相色谱仪、紫外分光光度仪、溶出度测定仪、分析天平。

2.4 中间体、成品的质量标准以及分析方法验证、稳定性研究以及杂质研究报告2.4.1中间产品质量标准：见下表

2.4.2 成品：瑞舒伐他汀钙片质量标准，见下表

瑞舒伐他汀钙片5mg质量标准

瑞舒伐他汀钙片10mg质量标准

瑞舒伐他汀钙片20mg质量标准

2.4.3 分析方法验证

本试验依据《中国药典》2005年版二部附录XIX A《药品质量标准分析方法验证》的有关规定,对我公司研制的瑞舒伐他汀钙片(5mg、10mg、20mg)的各项质量指标进行了试验，并对溶出度、有关物质、含量测定等有关内容进行方法验证，为质量标准的制定提供试验依据。另微生物限度请QA抽检中试样品，按《中国药典》2005年版微生物限度检查要求进行方法学验证及样品检查，除此项外，其它各项均按已批的注册标准执行。

2.4.

3.1 性状

研制品和上市品均为薄膜衣片，除去薄膜衣后均显白色。

2.4.

3.2 鉴别

2.4.

3.2.1 紫外分光光度法

取研制品，照中国药典2005版二部附录ⅣA分光光度法，测定200nm-400nm

吸收光谱,同时取瑞舒伐他汀钙对照品同法测定,图谱显示研制品在241nm的波长处均有最大吸收,与瑞舒伐他汀钙对照品一致.

按照处方，分别取瑞舒伐他汀钙片规格为5mg、10mg和20mg处方的空白辅料进行空白试验，在241nm处基本没有吸收,结果成负反应，说明本品的辅料对瑞舒伐他汀钙的鉴别无干扰。

2.4.

3.2.2 HPLC法

根据本品主药与对照品HPLC保留时间的对比进行鉴别项下方法的试验研究，制定了样品与对照品保留时间的鉴别项目。并对三批供试品进行了鉴别，结果均符合规定。

2.4.

3.3 检查

2.4.

3.3.1 有关物质

根据瑞舒伐他汀钙的性质，参照瑞舒伐他汀钙片的有关物质检查方法，对本品片剂有关物质检测方法进行了专属性、耐用性、检测限试验。通过研究确定采用高效液相色谱法，对有关物质进行检查。

对三批供试品进行有关物质的检查，结果显示所选用的方法专属性强、方法灵敏，其检测结果均符合规定。

2.4.

3.3.2 溶出度研究

按照中国药典2005年版二部附录X C溶出度测定法第一法，对本公司研制品的溶出度进行了专属性、回收率、溶液稳定性、线性及检测条件等的方法学研究，结果显示本法专属性强、线性范围宽，结果可靠性好。制定了瑞舒伐他汀钙片溶出度测定方法，采用紫外分光光度法，对三批供试品进行测定，均符合规定。

2.4.

3.3.3微生物限度

照中国药典2005年版二部附录XI J微生物限度检查法，对本品三批供试品进行检查，结果均符合规定。

2.4.

3.4 含量测定的研究

本品的含量测定主要参考瑞舒伐他汀钙片的含量测定方法进行，进行了专属性、回收率、精密度、重复性、溶液稳定性、线性范围的研究，结果显示所选用

的方法专属性强、稳定性好、精密度高、结果可靠。对三批供试品进行测定，结果均符合规定。

2.4.

3.5 瑞舒伐他汀钙片质量标准草案起草总结：

根据上述研究结果，制订了瑞舒伐他汀钙片的质量标准草案，包括性状、鉴别、溶出度及有关物质的检查、含量测定。

2.4.4 稳定性研究

2.4.4.1 影响因素试验

对瑞舒伐他汀钙片研制品进行高温、高湿、光照影响因素试验，结果表明，本品在60℃高温下基本稳定；在强光照射下不稳定；在高湿（RH92.5%）下,除略有引湿至片重有所增加外，基本稳定。应此，本品在贮藏过程中，应遮光，密封保存。

2.4.4.2加速试验

对瑞舒伐他汀钙片研制品模拟市售包装进行（40℃±2℃、相对湿度75％±5%）加速试验，加速6个月，有关物质呈增加趋势，含量略有下降，其它指标无明显变化，至第6个月时所有考察项目均符合临床用标准规定，由此可见，本品在加速试验中质量基本稳定。

2.4.4.3 长期试验

对瑞舒伐他汀钙片研制品模拟市售包装进行（25℃±2℃、相对湿度60％±5%）长期试验研究，结果与0天的数据结果对比，除有关物质略有增加外，其它各项质量指标无明显变化，各项质量指标符合规定。

3. 产品生产环境保护

本产品属于普通口服制剂，本品应在符合国家颁布GMP及相关文件下组织生产，在生产过程中产生的废料等按普通口服制剂废料处理。

4. 产品生产安全健康防护

本产品属于普通口服制剂，本品应在符合国家颁布的GMP及相关文件下组织

生产。

由于产品生产中涉及到使用药用乙醇，因此需按照化学危险品安全管理条例、化学危险物品安全管理条例实施细则和工作场所安全使用化学品规定等法规进行管理。而乙醇对产品的生产和个人健康都存在安全隐患，特此对生产企业及相关部门提出防护建议和急救措施：

4.1 防护建议

呼吸系统防护：一般不需要特殊防护，高浓度接触时可佩戴滤式防毒面罩(半面罩)。

眼睛防护：一般不需特殊防护。

身体防护：穿防静电工作服。

手防护：戴一般作业防护手套。

其它：工作现场严禁吸烟。

4.2 急救措施

皮肤接触：脱去被污染的衣着，用流动清水冲洗。

眼睛接触：提起眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗。就医。

吸入：迅速脱离现场至空气新鲜处。就医。

食入：饮足量温水，催吐，就医。

灭火方法：尽可能将容器从火场移至空旷处。喷水保持火场容器冷却，直至灭火结束。灭火剂：抗溶性泡沫、干粉、二氧化碳、砂土。

5. 附件

附件一国家食品药品监督管理局药物临床研究批件

附件二瑞舒伐他汀钙片说明书样稿

附件三瑞舒伐他汀钙片质量标准

附件四瑞舒伐他汀钙片临床研究用质量标准及修订说明

附件五瑞舒伐他汀钙片制剂处方及工艺研究

附件六瑞舒伐他汀钙片质量研究

附件七瑞舒伐他汀钙片稳定性研究

附件八原辅料、包装材料供应厂家及标准

附件九瑞舒伐他汀钙片包装样稿

附件十瑞舒伐他汀钙片安全技术文件6. 历史

新增文件

7. 参考文献

《中国药典》（2005年版二部）；

《危险化学品安全技术全书》。