贝伐单抗的作用机制

贝伐珠单抗在肿瘤治疗中的应用

生命科学学院课程论文(作业)封面（2015至2016 学年度第 2 学期） 课程名称：基因工程制药 课程编号：09600088Z 学生姓名：李超 学号：A09130274 班级：制药1301 任课教师: 吴云舟

提交日期：年月日 评阅日期：年月日 贝伐珠单抗在肿瘤治疗中的应用 李超 （东北农业大学，生命科学学院） 摘要：贝伐珠单抗是一种重组人源化免疫球蛋白G1 单克隆抗体，可通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）活性及抗血管生成，达到抑制肿瘤生长的目的，目前已广泛用于结直肠癌、肺癌、卵巢癌等多种肿瘤的治疗，尤其是通过与基础化疗结合，能显著提高治疗的有效率以及延长肿瘤患者的无进展生存期和总生存期。本文主要介绍贝伐珠单抗制备原理过程，治疗肿瘤的机制，及该类药物未来的发展。 关键词：贝伐珠单抗；制备过程；VEGF；抗肿瘤 1.引言 癌症是威胁人类健康的主要疾病之一，预防和治疗癌症也是研究和开发抗体药物的主要目标之一。目前在临床中使用的肿瘤治疗药物多数存在“敌我不分”的问题，即在杀死肿瘤细胞的同时，也破坏了人体正常细胞。“生物导弹”为解决这个难题提供了一个理想的思路。这种药物经由静脉注入人体内，药效分子集中作用于肿瘤细胞，既增强疗效又减少对机体的毒副作用。单克隆抗体由于具有良好的均一性和高度的特异性，因而在癌症治疗领域中得到了广泛应用。结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一。我国结直肠癌在男女常见的恶性肿瘤中分别排名第5 和第6，结直肠癌导致的死亡占所有肿瘤的5.6％。近年来，随着单抗药物的开发，抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)药物在抗肿瘤领域的有效应用，使结直肠癌患者死亡率显著降低。贝伐

贝伐单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌 研究最新进展

贝伐单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌研究最新进展 发表者：张强 (访问人次：761) 贝伐单抗是一种重组人源化单克隆抗体,以血管内皮生长因子(VEGF)为靶点。基础研究已证实,贝伐单抗可与所有已知的VEGF异构体结合,从而阻止VEGF与受体的结合,阻断下游信号通路,导致血管退化,使肿瘤休眠。在Ⅰ、Ⅱ期临床试验的基础上,2006年和2007年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会分别报道了贝伐单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的Ⅲ期临床试验(ECOG 4599研究和AVAIL研究)结果,这些研究结果显示,贝伐单抗与多种化疗方案联合可产生显著疗效,对肺癌一线治疗具有重要意义。 ECOG 4599研究 研究设计 ECOG 4599研究是一项大样本Ⅲ期随机对照临床研究,研究纳入878名ⅢB/Ⅳ期或复发的NSCLC患者(鳞癌、脑转移及有出血病史者不能入组),随机分组分别接受化疗或贝伐单抗联合化疗治疗。 化疗方案为PC方案,即紫杉醇(200 mg /m2)+卡铂(AUC=6),21天为1周期,共6周期。贝伐单抗用药剂量为15 mg /kg,每3周1次,直至出现疾病进展或发生不可耐受的毒性反应。 主要研究终点为总生存期(OS),次要研究终点为有效率(RR)、无进展生存期(PFS)和毒性反应。 治疗效果 结果显示,与化疗组相比,贝伐单抗联合化疗组OS较长[12.3个月对10.3个月,P=0.003,风险比(HR)=0.79,95%可信区间(CI)0.67~0.92],中位PFS较长(6.2个月对4.5个月,P<0.001,HR=0.66,95%CI 0.57~0.77)(见图),RR较高(35%对15%,P<0.001),1年生存率(51%对44%)和2年生存率(23%对15%)均较高。

安维汀的作用机制

安维汀（贝伐珠单抗注射液）的作用机制 血管生成是新血管 形成的过程。肿瘤 需建立独立 的血供 以使其直径 超过 1-2mm ，因此血管生成是恶性肿瘤生长中的一个重要过程。 VEGF 为肿瘤血管 生成的关键调控者 ［1 , 2］ ，并且是唯一一种表达于整个肿瘤生命周期的血管生成因 子 ［3,4］ 。VEGF 的持续表达，以及VEGF 和内皮细胞的遗传学稳定性（基于临床 前研究的观 察结果）［2,5］ ，可使-直接并且持续靶向于VEGF 成为一种重要的抗 肿瘤策略。 安维汀（贝伐珠单抗注射液）的精确 VEGF 抑制作用：理解安维汀（贝伐珠单 抗注射液）的作用机制 安维汀直接抑制VEGF 可阻断血管生成级联反应 ［1-4］ 血置生成 安堆;T 咒讯鮭单抗注J 桂?冋在Ifi 夕聊那ECJF 因lit.可収抑制血抵生成而不 干扰眶GF 通路以外的兗点 * 安维汀是一种可特异性结合VEGF 的人源化单克隆抗体，并可阻断VEGF 受体的激活。 * 安维汀可在胞外抑制VEGF ,因此，可以抑制血管生成而不干扰 VEGF 通路以外的靶点 ［1-4］ 。 * 临床前模型和临床观察的结果均提示，安维汀可在整个肿瘤生长过程中发 挥持续的抗血管效应 血番生成 血管生底 王豪通过 VEGFIHVEGFR2 的相互作用而介导

现存肿瘤血管出现快速退化，可表现为微血管密度的显著降低 [5 — ?使存活的成熟血管正常化［6,8］ ?抑制肿瘤血管再生［9,10］ ?安维汀抑制VEGF的结果包括［11 -4］: ?维持功能更佳和结构正常的血管 ?潜在改善药物输送的能力 ?抑制肿瘤生长和转移 ?抗VEGF药物的效应可迅速产生，有时候甚至在单次输注后即可产生, 而单克隆抗体的长半衰期也可使抗VEGF效应持续维持［5］。 安维汀?（贝伐珠单抗注射液）可使肿瘤血管退化 在结肠癌异种移植瘤模型中观察到的血管退化［5］ Yuan F, etal. PNAS USA 1996;93(25):14765 -70. Copyright 2009 Nati onal Academy of Scien ces, USA. 临床前模型和临床观察的结果均显示，安维汀?可使现存的肿瘤血管退化。在单 次输注安维汀？单药后，肿瘤血管的体积和密度可出现显著减小［5°O 在一项使用人类肿瘤建立的异种移植瘤临床前模型中，单次输注（0.2ml ）安维汀?可使肿瘤血管的体积减少80% [5]，这种变化可在输注24小时内迅速出现。

贝伐珠单抗在肿瘤治疗中的应用

生命科学学院课程论文(作业)封面（ 2015至2016 学年度第 2 学期） 课程名称：基因工程制药 课程编号：09600088Z 学生姓名：李超 学号：A09130274 班级：制药1301 任课教师: 吴云舟 提交日期：年月日 评阅日期：年月日

贝伐珠单抗在肿瘤治疗中的应用 李超 （东北农业大学，生命科学学院） 摘要：贝伐珠单抗是一种重组人源化免疫球蛋白G1 单克隆抗体，可通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）活性及抗血管生成，达到抑制肿瘤生长的目的，目前已广泛用于结直肠癌、肺癌、卵巢癌等多种肿瘤的治疗，尤其是通过与基础化疗结合，能显著提高治疗的有效率以及延长肿瘤患者的无进展生存期和总生存期。本文主要介绍贝伐珠单抗制备原理过程，治疗肿瘤的机制，及该类药物未来的发展。 关键词：贝伐珠单抗；制备过程；VEGF；抗肿瘤 1.引言 癌症是威胁人类健康的主要疾病之一，预防和治疗癌症也是研究和开发抗体药物的主要目标之一。目前在临床中使用的肿瘤治疗药物多数存在“敌我不分”的问题，即在杀死肿瘤细胞的同时，也破坏了人体正常细胞。“生物导弹”为解决这个难题提供了一个理想的思路。这种药物经由静脉注入人体内，药效分子集中作用于肿瘤细胞，既增强疗效又减少对机体的毒副作用。单克隆抗体由于具有良好的均一性和高度的特异性，因而在癌症治疗领域中得到了广泛应用。结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一。我国结直肠癌在男女常见的恶性肿瘤中分别排名第 5 和第6，结直肠癌导致的死亡占所有肿瘤的 5.6％。近年来，随着单抗药物的开发，抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)药物在抗肿瘤领域的有效应用，使结直肠癌患者死亡率显著降低。贝伐珠单抗是罗氏的重磅治疗转移性结直肠癌的药物，属于人源化抗-VEGF单克隆抗体。贝伐珠单抗于2004年获美国FDA批准上市，商品名为“阿瓦斯汀”。其治疗直肠癌的机理是通过与血管内皮生长因子(VEGF)特异性结合，阻止其与受体相互作用，发挥对肿瘤血管的多种作用，使现有的肿瘤血管退化，从而切断肿瘤细胞生长所需氧气及其他营养物质，并可提高化疗药物的效果。在2015年全球十大畅销药物排行中，贝伐株单抗排名第6位，销售额达72.79亿美金。我国的抗体药物产业尚处起步阶段，虽然近10年间国内先后涌现出中信国健、百泰生物等多家专门从事单抗药物生产的企业，并且同时许多传统制药企业也加入到抗体药物领域中来，但总体而言，我国抗体行业普遍存在着细胞系表达水平低、培养规模小、纯化能力不够等技术问题，限制了我国抗体药物产业的产能规模，制约了行业的

贝伐单抗在卵巢癌中的应用

?综述?贝伐单抗在卵巢癌中的应用 蔡美玲　综述,祝亚平,万小平　审校 (上海交通大学附属第一人民医院妇产科,上海　200080) 【摘要】　贝伐单抗(BV)是一种重组人源化抗血管内皮生长因子(VEGF)的单克隆抗体,可与肿瘤 细胞上的血管内皮生长因子特异性结合,通过抑制血管生成而抑制肿瘤生长,现已证实对多种实体瘤包 括卵巢癌有效。可有效用于上皮性卵巢癌二线或三线治疗,患者耐受性良好,并且开始了进一步将贝伐 单抗作为卵巢癌一线化疗药物的研究。贝伐单抗引起的严重且罕见的不良反应如胃肠道穿孔等已见报 道,如何安全有效地使用此药物,降低其毒副作用的发生,仍需进一步研究。 【关键词】　贝伐单抗;单克隆抗体;卵巢肿瘤;治疗结果 中图分类号:R737.33　文献标识码:A　文章编号:1004-7379(2008)08-0624-03 70%的卵巢癌诊断时已至晚期,首选的治疗是手术及术后辅助化疗。化疗在卵巢癌治疗中具有重要地位。紫杉醇/卡铂联合化疗被推荐为卵巢癌首选的一线化疗方案,晚期卵巢癌的反应率可达70%～80%。然而,绝大多数晚期卵巢癌容易复发,并可发展为耐药。目前临床上,耐药性和复发性卵巢癌的治疗仍十分棘手。生物靶向治疗的出现,给卵巢癌的治疗带来了新的希望,其中最成功的靶向治疗是抑制血管生成[1]。通过阻断血管内皮生长因子抑制血管生成,是治疗恶性肿瘤的有效靶点。贝伐单抗(Bevacizu mab,BV)是一种重组人源化单克隆抗体,以血管内皮生长因子(vascular en2 dothelial gr owth fact or,VEGF)为靶点,通过与VEGF结合,抑制内皮细胞增殖及新血管生成,从而发挥抗癌作用,在各种肿瘤模型包括卵巢癌模型的研究中有抑制VEGF活性,减缓肿瘤生长及转移的作用[2]。现就贝伐单抗在卵巢癌中的应用做一综述。 1　贝伐单抗的抗肿瘤作用机制 VEGF的表达水平与肿瘤组织的血管化程度和恶性程度呈显著的正相关,通过增加内皮细胞上的小孔从而提高血管通透性,允许血浆蛋白渗漏入血管外空间,产生纤维蛋白样微环境,这是微血管和肿瘤生长的基础。对于<1～2mm的微小肿瘤,通过被动扩散就可获得生长所需的氧和营养,肿瘤要进一步生长就需要血管形成。当肿瘤生长到一定程度,其周围的缺氧环境可以诱导肿瘤VEGF mRNA表达[3],从而刺激血管生成。此外,当癌基因scr、ras、p53、p73和VHL基因突变时均可导致多种肿瘤内VEGF表达[4]。血管生成仅在一些特定的条件下发生,正常组织很少发生血管生成,而肿瘤生长对血管生成的依赖性使抗血管生成治疗具有特异性,治疗的毒副作用较少。 贝伐单抗是一种VEGF靶向的I gG1型单克隆抗体,可选择性地抑制VEGF,使内源性VEGF失去生物活性,从而抑制内皮细胞有丝分裂,减少新生血管形成,通过抑制肿瘤血管生成使其无法获得生长所需的营养物质而停止生长,起到抗肿瘤作用[2]。VEGF靶向治疗可抑制信号转导通路中所有因VEGF激活引起的血管生成及阻断VEGF下游信号的转导,进而导致大量肿瘤细胞死亡;其优点是可避免细胞毒药物清理引起的毒副反应,同时以内皮细胞为作用靶点促进药物渗透到肿瘤细胞以降低获得性耐药的发生。临床前研究[5]已显示出抗2VEGF策略在抑制肿瘤进展和恶性渗出方面的优势。 目前贝伐单抗的确切作用机制尚不清楚,有学者假设它作为VEGF抗体起作用,可引起血管调节过程失衡,抑制血管生成[6]。此外,对临床前模型的观察显示,贝伐单抗可使肿瘤血管系统“正常化”,有利于更好地递送氧、营养物质和药物至肿瘤细胞内,增强化疗效果,从而使患者病情高度稳定,无进展生存期延长[7]。贝伐单抗的主要生物学活性为中和VEGF和阻断其信号转导,包括抑制VEGF诱导的血管内皮细胞增殖、迁徙、存活,抑制内皮细胞通透性以及一氧化氮(NO)的产生,也可抑制组织因子的产生;尽管贝伐单抗保留了结合Fc受体和补体C1q的能力,但尚无相关资料证实它在靶向作用方面有细胞毒性或补体介导的细胞毒性。因此,贝伐单抗的抗肿瘤活性很可能是通过结合VEGF并抵消内源性VEGF实现的[8]。 2　临床应用 贝伐单抗已在多种实性肿瘤中表现出抑制血管生成的活性,用于治疗卵巢癌的文献较少,但它治疗卵巢癌的潜力不可低估。目前,临床上进行了将贝伐单抗用于姑息治疗卵巢癌的研究,还开始了将其作为一线化疗药物的研究。 2.1　姑息治疗　在多重细胞毒方案化疗失败后,卵巢癌的化疗反应率<15%,并且经常不完全和短暂的[9]。目前,没有单药或联合化疗方案在延长铂类耐药卵巢癌患者无进展生存率或整体生存率方面表现出优势。2005年Monk等[10]首先报道了在多重化疗失败后用贝伐单抗治疗有效的卵巢癌,Ⅱ期临床试验和回顾性研究显示贝伐单抗对卵巢癌有效,反应率为16%～35%[11-15],并提高了患者生活质量。见表1。 426 现代妇产科进展2008年8月第17卷第8期　Pr og Obstet Gynecol,Aug12008,Vol117,No18

贝伐单抗说明书

【概述】 阿瓦斯汀(Bevacizumab，Avastin)是重组的人源化单克隆抗体。2004年2月26日获得FDA 的批准，是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药。通过体内、体外检测系统证实IgG1抗体能与人血管内皮生长因子(VEGF)结合并阻断其生物活性。而阿瓦斯汀包含了人源抗体的结构区和可结合VEGF的鼠源单抗的互补决定区。阿瓦斯汀是通过中国仓鼠卵巢细胞表达系统生产的，分子量大约为149,000道尔顿。阿瓦斯汀为无色透明、浅乳白色或灰棕色、pH值 6.2的无菌液体。阿瓦斯汀有100mg和400mg两种规格，对应的体积为4ml和16ml(25mg/ml)，不含防腐剂。 【药理作用】 通过抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性而起作用。 【毒理研究】 目前还没有关于阿瓦斯汀对人和动物致癌性的数据。 阿瓦斯汀可能损害生育能力。 【药代动力学】 静脉给药后，平均清除半衰期为20天（范围11～50天），预测达到稳态的时间为100天。没有发现稳态血药浓度与患者的年龄、性别之间有相关性。 【适应症】 Avastin适用于联合以5-FU为基础的化疗方案一线治疗转移性结直肠癌。 【用法用量】 推荐剂量为5mg/kg，每2周静脉注射1次直至疾病进展。 在主要手术后28天内不应开始阿瓦斯汀治疗。开始阿瓦斯汀治疗前，手术切口应完全愈合。 ●剂量调整 不推荐使用阿瓦斯汀治疗时减少剂量。如果需要，应按如下方法停用或暂时推迟使用。 如果出现消化道穿孔，需要医学处理的伤口开裂； 严重出血、肾病综合征或高血压危象应永久停用。 患者如果出现需进一步检测才决定的中到重度蛋白尿和医学处理尚未控制的严重高血压则推荐暂时推迟使用。在中到重度蛋白尿患者继续使用或暂时推迟使用阿瓦斯汀的危险性尚未明确。 在选择性手术前，阿瓦斯汀应暂时停用几周。 应在手术切口完全愈合后才能重新开始使用阿瓦斯汀。 ●使用前准备 应通过专业卫生人员采用无菌技术稀释后才输注。 按5mg/kg的剂量抽取所需的阿瓦斯汀，稀释到总体积为100 ml的0.9%氯化钠注射液。由于产品未含防腐剂，应抛弃小瓶中的剩余部分。 阿瓦斯汀与聚氯乙烯和聚烯烃袋没有不相容。 阿瓦斯汀不应使用糖溶液配制或与糖溶液混合。 ●输液速度 首次应用阿瓦斯汀应在化疗后静脉输注90分钟以上。如果第一次输注耐受良好，第二次输注可为60分种以上。如果60分钟也耐受良好，以后的输注可控制在30分钟以上。 ●稳定性和保存 Avastin必须储存在原包装内，冷藏于2～8℃，避光保存。不能冷冻，不能摇动。 稀释后的阿瓦斯汀溶液应在2-8°环境中保存，最长可达8小时。 【不良反应】 最常见不良反应为：无力、疼痛、腹痛、头痛、高血压、腹泻、恶心、呕吐、食欲下降、口

新药贝伐单抗靶向治疗肿瘤的临床研究进展

新药贝伐单抗靶向治疗肿瘤的临床研究进展 摘要：血管内皮生长因子(VEGF)在肿瘤血管生成过程中起着关键作用，并已成为抗肿瘤治疗的重要靶点。贝伐单抗为重组人源化抗VEGF 的单克隆抗体，其治疗肿瘤具有良好的效果。贝伐单抗（bevacizumab，BV）于2010年5月在中国成功上市。目前，FDA 已批准贝伐单抗用于转移性结直肠癌、转移性乳腺癌、晚期非小细胞肺癌、转移性肾细胞癌的一线治疗。除此之外，贝伐单抗在肝癌、胃癌、食管癌等其他恶性肿瘤的应用也取得令人鼓舞的结果。现就贝伐单抗在靶向治疗多种恶性肿瘤中的研究进展作一综述。 关键词：贝伐单抗；血管内皮生长因子；靶向治疗；肿瘤 Abstract: Vascular endothelial growth factor (VEGF) plays a critical role in tumor angiogenesis and has become an important target for anticancer treatment. Bevacizumab, a recombinant humanized anti-VEGF monoclonal antibody, has proven beneficial to cancer therapy，and it was approved for the market as a new targeted agent in May 2010 in China. Currently, Bevacizumab was approved by the Food and Drug Administration (FDA) for first-line treatment in metastatic colorectal cancer, metastatic breast cancer, advanced non-small cell lung cancer and metastatic renal cell carcinoma. In addition, there are some evidences for its challenging efficacy in treatment of other solid tumors , such as hepatocellular carcinoma, gastric cancer, esophageal cancer and so on. This review summarizes the clinical advancements in the targeted therapy with BV in cancer. Key words: bevacizumab; vascular endothelial growth factor; targeted therapy;neoplasms 前言： 随着临床研究的深入，抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抗体的靶向治疗越来越受到重视，其中贝伐单抗（BV）成为关注的焦点[1]。贝伐单抗(BV)，商品名阿瓦斯汀(Avastin)，于2004年通过美国食品与药物管理局(food and drug administration，FDA)的认证，并于今年2010 年 5 月在中国成功上市。成为首个批准上市的血管内皮生长因子抑制剂，用于转移性结直肠癌的治疗。贝伐单抗是一种重组的人源化单克隆抗体，包含93％的人类片段和7％的鼠源结构，人源化部分可以延长其半衰期，降低免疫原性[2]。抑制血管生成药物贝伐珠单抗( bevacizumab，rhuMAb－VEGF) 是人源化的抗鼠血管内皮生长因子( vascular)单克隆抗体，是一种阻碍血管生成的药物。avastin通过抑制VEGF的作用，阻断对肿瘤的血液供应，抑制肿瘤在体内扩散，增强化疗效果。目前被认为是最强的血管渗透因子，其增加血管渗透性强度较组织胺强且不为组织胺抑制剂所阻断; 促进淋巴内皮细胞生长; 诱导促凝血活性等[2]。 下面就BV的抗肿瘤作用机制、特点及在转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer，mCRC)、非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)、转移性乳腺癌(metastatic breast cancer，mBC)及转移性肾细胞癌(metastatic renal cell carcinoma,mRCC) 的靶向治疗中的研究进展进行综述。 正文： 1血管内皮生长因子与贝伐单抗的作用机制 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）与内皮细胞具有高亲和力，可与血管内皮细胞特异性结合并具有血管通透性，协助肿瘤细胞进入脉管系统[3]。由于肿瘤细胞能分泌血管内皮生长因子（VEGF），从而诱导血管的生成，诱发实体瘤的生长和转移。贝伐单抗的作用机制为：以VEGF为靶点，与内源性的VEGF 竞争性结合VEGF受体，抑制内皮细胞的有丝分裂，减少新生血管的生成，从而阻断肿瘤生长所需的血液、氧气和其它营

腔内灌注贝伐单抗治疗恶性胸腹腔积液的研究进展

腔内灌注贝伐单抗治疗恶性胸腹腔积液的研究进展 刁彦文，董召，曲秀娟，刘云鹏，曲晶磊 Ｒesearch progress of intrapleural or intraperitoneal bevacizumab in treating of malignant pleural and peritoneal effusion Diao Yanwen，Dong Zhao，Qu Xiujuan，Liu Yunpeng，Qu Jinglei Department of Medical Oncology，the First Hospital of China Medical University，Liaoning Shenyang110001，China．【Abstract】Malignant pleural and peritoneal effusion is one of the most serious complications of advanced malignan- cy．At present，the effect of systemic chemotherapy is not ideal for malignant pleural and peritoneal effusion，and local treatment is often used．In recent years，the generation of malignant pleural and peritoneal effusion was found to be di- rectly related to increased secretion of the vascular endothelial growth factor(VEGF)．Bevacizumab is a humanized monoclonal antibody against human VEGF．Studies have showed that intrapleural and intraperitoneal bevacizumab was an effective way in the treatment of malignant pleural and peritoneal effusion． 【Key words】bevacizumab，VEGF，intracavitary perfusion，ascites，pleural effusion Modern Oncology2019，27(08):1441－1444 【指示性摘要】恶性胸腹腔积液是晚期恶性肿瘤最严重并发症之一。对于胸腹腔积液全身化疗效果多不理 想，常采用局部治疗。血管内皮生长因子可以促进恶性胸腹腔积液的生成，贝伐单抗是一种抗血管内皮生长 因子的单克隆抗体，腔内灌注贝伐单抗在治疗恶性胸腹腔积液方面具有一定的疗效。 【关键词】贝伐单抗；血管内皮生长因子；腔内灌注；腹水；胸水 【中图分类号】Ｒ730．53【文献标识码】A DOI：10．3969/j．issn．1672－4992．2019．08．038 【文章编号】1672－4992－（2019）08－1441－04 恶性胸腹腔积液是晚期肿瘤患者最常见的并发症之一，容易造成患者胸闷、气短、腹胀、腹痛等症状，多数晚期肿瘤患者不能耐受全身化疗，预后不佳，局部治疗为此时首选治疗。目前多采用穿刺引流和腔内灌注化疗药物治疗胸腹腔积液，常用的化疗药物包括顺铂、紫杉醇、5－氟尿嘧啶及卡铂等。然而，作为姑息治疗的腔内灌注化疗仅在少数患者中有效，对于恶性胸腹水至今仍无明确的治疗指南。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可以促进恶性胸腹腔积液的产生。贝伐单抗作为一种抗血管内皮生长因子的单克隆抗体，被推荐用于多种肿瘤的全身靶向治疗。目前众多研究显示腔内灌注贝伐单抗治疗恶性胸腹腔积液具有一定的疗效，但国内暂无相关综述类报道。本文现就腔内灌注贝伐单抗治疗恶性胸腹腔积液的作用机制、最新研究进展及临床应用进行简要综述。 【收稿日期】2018－08－01 【基金项目】国家自然科学基金资助项目（编号：81372547） 【作者单位】中国医科大学附属第一医院肿瘤内科，辽宁沈阳 110001 【作者简介】刁彦文（1991－），女，辽宁人，医师，硕士，主要从事消化道临床研究。E－mail：diaoyanwen1227@163．com 【通讯作者】曲晶磊（1978－），女，辽宁人，主任医师，硕士生导师，主要从事消化道肿瘤综合治疗研究。E－mail：qujin- glei@hotmail．com 1腔内灌注贝伐单抗的作用机制 1．1VEGF与胸腹腔积液 VEGF是调控肿瘤血管生成最为重要的细胞因子，本质是一种与内皮细胞具有高亲和力的糖蛋白，可特异性与血管内皮细胞结合并增加血管通透性。VEGF主要来源于血小板，肿瘤患者血清中VEGF水平与血小板计数正相关［1，2］。早些年已有许多研究表明VEGF在恶性胸腹水形成中起着重要作用，且恶性胸腹腔积液中的VEGF水平明显高于良性疾病所致的胸腹腔积液。最近有研究显示腹水中VEGF水平是腹膜转移的重要预后指标，在任何情况下胃癌伴腹水的患者都应考虑抗VEGF治疗［3］。随后又有研究指出胸腹水中VEGF水平与肿瘤患者的总生存期显著相关，术前胸腹腔中较低的VEGF水平可提高患者的生存［4］。 1．2贝伐单抗与胸腹腔积液 贝伐单抗是人源化单克隆IgG抗体，可定向与VEGF－A 的所有亚型结合，阻止VEGF－A与其受体结合，进而抑制血管内皮增生和新生血管的形成。作为世界上第一个被批准用于抑制血管新生的单克隆抗体药物，Pichelmayer O等［5］首先报道了静脉注射贝伐单抗除对恶性肿瘤有效外，对恶性腹水也有效。随后有大量的动物实验和小样本病例研究表明腹腔灌注贝伐单抗对恶性胸腹水有一定的作用。其中患者例数最多的病例报道是在2007年ASCO会议上，El－Shami K等人［6］描述了对9例恶性腹水的患者进行腹腔灌注贝伐单抗治疗，所有接受贝伐单抗腹腔灌注（5mg/kg）的患者，腹 · 1441 · 现代肿瘤医学2019年04月第27卷第08期MODEＲN ONCOLOGY，Apr.2019，VOL.27，No.08

贝伐单抗辅助治疗肺癌的临床进展

龙源期刊网 https://www.360docs.net/doc/6511005269.html, 贝伐单抗辅助治疗肺癌的临床进展 作者：郑文 来源：《健康必读（上旬刊）》2019年第05期 【摘 ;要】贝伐单抗对肿瘤血管具有抑制生成的作用，属重组人源化血管内皮生长因子受体单克隆抗体，其通过辅助铂类药物、自噬抑制剂及重组人血管内皮抑制素等化疗药物，能够对肺癌患者的治疗起到良好的临床效果。但其也存在出血、肝损害、胃穿孔、高血压等副作用，需要临床医护人员控制好其使用浓度。本文就贝伐单抗辅助治疗肺癌的临床进展作综述。 【关键词】贝伐单抗;辅助治疗;肺癌;进展 【中图分类号】R734.2 ;;;;;【文献标识码】A; ;;;;【文章编号】1672-3783（2019）05-0100-01 肺癌属恶性肿瘤，具有极高的发病率与致死率，若不采取及时、有效的治疗，不仅会降低患者的生活质量，还会缩短患者的生存时间。现临床中虽对贝伐单抗进行了应用，但很少将其与其他化疗药物进行联合用药，因此在贝伐单抗及各类化学药物单独使用的过程中，虽然具有一定的治疗效果，但其生存率仍较低，无达到理想的效果。近年来，贝伐单抗开始应用于恶性肿瘤的治疗中，对肿瘤血管的新生及向邻近组织浸润有抑制作用。并且大量的临床研究表明，贝伐单抗辅助各类化疗药物，能够增长患者的无进展生存期，并使副作用发生率大大降低，进而取得显著的临床效果。 1 贝伐单抗辅助铂类药物 贝伐单抗辅助铂类药物具有抗肿瘤的作用机制，能够促进微管的拆卸与分解，并表现出对M期细胞及G2期细胞的敏感性，现普遍应用于非小细胞癌的治疗当中。具体表现在两个方面，一是对血管的生成具有抑制作用，进而使离血管较远的肿瘤细胞不能得到及时、持续的营养供给，最终凋亡，便使肿瘤体积大大减小;二是抑制了分化不成熟细胞的大量生成，使肿瘤血管的间质压力及通透性得以降低，进而促进顺铂更为顺利的到达肿瘤病灶，进而抑制或是杀死肿瘤。 众多研究表示，贝伐单抗辅助铂类药物进行肿瘤的治疗，能够减少顺铂对患者的使用剂量，并减少不良反应的发生，具有十分显著的治疗效果。邓涛，李改丽，戎健，周辉[2]应用 贝伐单抗辅助顺铂来治疗肺癌的方法，其一般的治疗方法为培美曲塞联合顺铂化疗，虽然具有一定的治疗效果，但其生存率仍较低，无达到理想的效果。与贝伐单抗辅助治疗相比，其无论是近期疗效还是远期疗效，均表现较差。另外在对两种治疗方法所产生的恶心呕吐、头痛头晕、肾功能损伤、肝功能损伤等不良反应发生率的比较中，贝伐单抗辅助铂类药物治疗显著高于培美曲塞联合顺铂化疗。并验证了VEGF具有拮抗肿瘤的生物学作用，进而抑制血管新生过程和肿瘤浸润过程。

综述-单克隆抗体的研究报告进展

单克隆抗体的研究进展 摘要：单克隆抗体近年来发展迅速，并广泛应用于医学，生物学，免疫学等多种学科。单抗药物可用于治疗肿瘤、病毒性感染、心血管病以及其它疾病，尤其是用于治疗肿瘤，已显示出良好的前景。本文参阅近10年国外相关文献，并进行整理，综述单克隆抗体的研究进展，着重阐述用于治疗肿瘤的单克隆抗体应用中存在的问题、解决方法以及研究的展望。 关键词：单克隆抗体；抗肿瘤药物；治疗 单抗药物治疗疾病具有明确的靶向性，作用机制明确，因而具有起效快、疗效好、副作用小等优点。尤其是对肿瘤的治疗，能克服化疗药物不能有效区分正常细胞和肿瘤细胞、副作用大等缺点。同时，单克隆抗体体积小，能更有效地透入肿瘤；分子小、消除快、累积毒性小；所携带的弹头脱离后，可较快被清除；循环中免疫靶向结合物对靶细胞的竞争作用小；半衰期短；穿透性好；能穿过血脑屏障，因而还可以作为新一代靶向载体。与化学药物、毒素、放射性核素、生物因子、基因、分化诱导剂、光敏剂、酶等物质构成单克隆抗体靶向药物，把杀伤肿瘤细胞的活性物质特异的输送到肿瘤部位，利用单抗对肿瘤表面相关抗原或特定的受体特异性识别，从而把药物直接导向肿瘤细胞，提高药物疗效，降低药物对循环系统及其他部位的毒性[1]。 1作用机制 目前，单抗的作用机制并不十分明确，通过研究，目前认为有阻断作用、信号传导作用以及靶向作用等三种作用机制[1]。 1.1阻断作用 现用于临床的大部分未偶联单抗主要用于自身免疫和免疫抑制，是通过阻断和调节作用完成的。几乎在所有的单抗应用中，通常是通过阻断免疫系统的一种重要的胞桨或受体-配体相互作用而实现的。另一种相类似的阻断活性可能存在于单抗的抗病毒感染中，通过阻断和抵消病原体的进入和扩散表现出对机体的防御功能，短期给予单抗后可取得长期疗效。肿瘤细胞生长、扩增和分化，需要各种生长因子的持续性刺激，而这些生长因子也参与肿瘤的侵润、转移和血管生成，单克隆抗体与其受体结合，可抑制配体-受体的相互作用，从而使得这些肿瘤细胞得不到生长因子的刺激而自行死亡。贝伐单抗通过结合VEGF受体，阻断VEGR与受体的结合，抑制皮细胞增殖或者血管生成，抑制病灶转移[2]。 1.2信号传导作用 许多抗癌单抗是通过恢复效应因子，直接启动信号机制而获得细胞毒效应的。对Trastuzumab而言，单抗结合可诱导一系列在肿瘤生长控制中起作用的信号传递，该抗原是生长因子受体家族的一个成员，能

肺癌靶向治疗药物按作用机制划分

肺癌靶向药物（靶点机制划分） EGFR突变 EGFR又叫HER1或者ErbB1，是ErbB受体家族四大成员之一。EGFR过分频繁表达能激活下游重要的信号通路（如ALK），从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因此，在NSCLC的研究中，EGFR一直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的NSCLC患者的。而像阿法替尼（afatinib）和达克替尼（dacomitinib）这样新推出的EGFRTKI则在此基础上有了长足的发展。回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量/无吸烟史等临床特点可以增加EGFRTKI治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，18-21号外显子突变（最常见的是19号外显子的缺失和21号外显子上的L858R位点突变）能编码出大量EGFR酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的45%和40%。另外还有18号外显子的突变及20号外显子的插入突变，占总突变情况的5%-10%。18号外显子的突变能增加EGFRTKI的敏感性，而20号外显子的突变却会导致EGFRTKI原发耐药。EGFR突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中，大约有15%的白种人和30-50%的东亚人拥有EGFR基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达50-60%。多项研究表明，对于初发的敏感性EGFR突变的NSCLC患者，应用TKI治疗在反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）结果表明，对于经选择的NSCLC患者，吉非替尼效果优于紫杉醇+卡铂的化疗。但对于EGFR野生型患者，TKI治疗效果并不理想，1.5个月的PFS完败于化疗组的6.5个月。在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有EGFR基因突变患者的ORR和PFS。这些研究为晚期NSCLC的合理治疗提供了依据。因此，晚期NSCLC患者应常规进行EGFR基因检测，并根据突变情况选择是否行EGFRTKI一线治疗。一般情况下患者对EGFRTKI耐受性良好。EGFRTKI常见的副作用包括痤疮形式皮疹，皮肤

单克隆抗体技术的应用

第三节单克隆抗体技术的应用 几十年以来,人们一直尝试利用人免疫系统产生人源性单抗来制备特异性强的人源抗体药物,从而治疗肿瘤、感染性疾病及自身免疫性疾病等。根据用途的不同，单抗大体上可分为三类，即诊断用单抗、治疗用单抗、“生物导弹”用单抗。单抗为人类疾病的防治和诊断、肿瘤体定位、靶向药物的制备、防止移植物的排异反应、新型疫苗的研制提供了较为理想的手段。 3.1 用于疾病的诊断 1、检测淋巴细胞表面分子，用于鉴别淋巴细胞。 它用于区分细胞亚群和细胞的分化阶段的淋巴细胞。例如检测CD系列标志，有利于了解细胞的分化和T细胞亚群的数量和质量变化，这对多种疾病诊断具有参考意义。细胞表面抗原的检测，将对白血病患者的疾病分期、治疗效果、预后判断等方面有指导作用。组织相容性抗原检测是移植免疫学的重要容，应用单抗对其进行位点检测可得到更可信的结果。 人体的淋巴细胞分为T细胞、B细胞和包括NK细胞为代表的第三群细胞，下分若干亚群，各有其特异的表面标志和功能，据此建立许多相应的检测方法。临床上各种类型的免疫缺陷症、自身免疫病以及肿瘤等均可出现不同群淋巴细胞数量和功能的变化。因此计数外周血和组织淋巴细胞及其亚群的数目或比例，以及它们所显示的功能强弱，可藉此判断机体的细胞免疫水平，对临床认识疾病，探讨其发病机制、观察病情、判断预后、考核疗效以及防治疾病等方面可提供极为有用的信息。 检测人T细胞的特异性抗原，曾采用抗人脑、抗人胸腺细胞和抗人T细胞

等抗血清，通过细胞毒试验或免疫荧光染色加以鉴定。自抗白细胞分化抗原的单克隆抗体问世以来，上述诸多方法均被新方法取而代之。常用以鉴定和检测计数T细胞的表面分化抗原如下表所示。 表T胞表面主要CD抗原及其特异性 用单克隆抗体检测T细胞表面抗原的方法有两大类，一类是用标记抗体着染，如免疫荧光法、酶免疫法、生物素－亲和素（或链霉亲和素）系统的ABC 法以及免疫金银染色法；另一类是用抗体致敏的红细胞作花环试验。两类方法各有优缺点。以下叙述有代表性的方法。 （一）间接免疫荧光法 本法是将分离获得的外周血单个核细胞分别与抗相应CD的单克隆抗体（如CD2、CD4、CD8）结合后，洗去游离的抗体，继加荧光素标记的抗小鼠IgG 抗血清，经温育结合后，洗去多余的标记抗体，取样制片，用荧光显微镜观察并计数约200个单个核细胞，以荧光阳性细胞与计数细胞总数之比，求得相应CD

2020年执业药师《药学知识》试题及答案(卷九)

2020年执业药师《药学知识》试题及答案（卷九） 一、最佳选择题 1、下列关于单克隆抗体抗肿瘤药物的描述，错误的是 A、优点是选择性“杀灭”，就是只对癌细胞起作用而对正常体细胞几乎没有伤害 B、对癌细胞和正常体细胞都有“杀灭”作用 C、静脉滴注可致患者发生过敏样反应或其他超敏反应 D、贝伐单抗作用机制较为特殊，作用于血管内皮生长因子 E、建议单抗药在用前尽可能先做基因筛查 【正确答案】B 【答案解析】单克隆抗体抗肿瘤药(简称单抗药)在癌症治疗方面最突出的优点是选择性“杀灭”，就是只对癌细胞起作用而对正常体细胞几乎没有伤害，从而有效地抑制癌细胞的增长和扩散，并大幅度降低毒副作用。曲妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗主要通过上述机制发挥作用，贝伐单抗作用机制较为特殊，作用于血管内皮生长因子(VEGF)，阻碍VEGF与其受体在内皮细胞表面相互作用，从而阻止内皮细胞增殖和新血管生成。 单抗药为大分子蛋白质，静脉滴注蛋白可致患者发生过敏样反应或其他超敏反应。 建议单抗药在用前尽可能先做基因筛査。 2、单克隆抗体抗肿瘤药不包括 A、英夫利昔单抗

B、利妥昔单抗 C、曲妥珠单抗 D、贝伐单抗 E、西妥昔单抗 【正确答案】A 【答案解析】单克隆抗体抗肿瘤药包括：曲妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗和贝伐单抗。 3、作用于酪氨酸酶受体通路的抗肿瘤药物是 A、紫杉醇 B、来曲唑 C、依托泊苷 D、顺铂 E、甲磺酸伊马替尼 【正确答案】E 【答案解析】酪氨酸激酶是一类能催化ATP，参与细胞生长、增殖、分化的酶，而抑制剂可阻碍酪氨酸激酶活性，抑制细胞增殖，常见药物有吉非替尼、厄洛替尼、伊马替尼、埃罗替尼等，可用于经一个或二个治疗方案失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。 4、关于酪氨酸激酶小分子抑制剂的描述，错误的是 A、不良反应以皮肤毒性和腹泻最为常见 B、皮疹的严重程度可以预示其疗效 C、发生中、重度腹泻者可予口服洛哌丁胺，同时补充液体和电

逆转胶质瘤贝伐单抗和替莫唑胺治疗耐药的方法及机制研究

逆转胶质瘤贝伐单抗和替莫唑胺治疗耐药的方法及机制研究第一部分胶质瘤干细胞通过自噬诱导贝伐单抗耐药的机制及其逆转研究胶 质母细胞瘤(glioblastomamultiforme,GBM)是最常见,也是人类生存预后最差的原发性恶性脑肿瘤。手术切除,术后替莫唑胺(temozolomide,TMZ)联合同步放疗再加以辅助化疗已成为临床上普遍采取的新诊断GBM的标准治疗方案。 然而,即便经积极治疗后,GBM患者中位生存期仅为14.6个月,成人高级别胶质瘤的1年及5年生存率分别约30%和13%。贝伐单抗(bevacizumab)是一种重组人源性靶向VEGFA的单克隆中和性抗体,于2009年被批准用复发性胶质母细胞瘤。 临床研究显示,贝伐单抗的使用尽管延长了无进展生存期,但对于GBM患者 总生存期并无显著提高。本课题组前期已研究了胶质瘤血管拟态(vascular mimicry)的特征及形成机制,发现胶质瘤干细胞具有形成血管拟态的能力,并且VEGFR2在胶质瘤干细胞形成血管拟态的过程中发挥关键作用。 目前,血管拟态对于针对靶向VEGF的抗血管生成治疗策略(如贝伐单抗)缺 乏反应。前期实验也显示,在没有VEGF的环境中,胶质瘤干细胞依然可以形成血管拟态。 自噬(autophagy)是细胞一种进化保守的生物学过程,细胞可以通过自噬过 程将细胞质和细胞器等组分包裹到自噬体(autophagosome)中,然后自噬体与溶 酶体融合形成自噬溶酶体(autolysosome)降解其内所包裹的物质。已有研究表明,缺氧诱导的自噬促进了肿瘤细胞在抗血管生成治疗中的生存,而且抗血管生成药物可以通过HIF1α促进肿瘤干细胞的富集。 肿瘤的抗血管生成治疗(如贝伐单抗)治疗效果不佳的因素包括很多,其中血管旁路形成便是其中重要的原因。血管拟态的主要形成细胞是肿瘤细胞,其结构