2012年度诺贝尔化学奖

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2012年度诺贝尔化学奖

2012年度诺贝尔化学奖已经于北京时间10月10日17:45公布，由于在“G蛋白偶联受体”方面所作出的突破性贡献，今年的化学奖项授予美国科学家罗伯特·洛夫科维茨(Robert J. Lefkowitz)以及布莱恩·克比尔卡(Brian K. Kobilka)。

细胞表面的“聪明”受体

你的身体是由数以十亿计的细胞之间的相互反应形成了复杂统一体。每一个细胞都拥有一个微小的受体用于感知周遭的环境，以便可以让细胞得以适应新的情形。美国科学家罗伯特?洛夫科维茨和布莱恩·克比尔卡正是由于他们在“G蛋白偶联受体”方面所作出的突破性贡献而被授予2012年度诺贝尔化学奖。

长期以来，有关细胞如何感知周遭环境一直是一个未解之谜。科学家们知道一些荷尔蒙，如肾上腺素拥有重大的影响：它可以提升血压，加快心率。因此他们怀疑在细胞的表面拥有某种对于这些荷尔蒙物质的受体。然而至于这些受体具体是由什么构成的，以及它们究竟如何工作仍然在整个20世纪的大部分时间里困扰着科学家们。

1968年，罗伯特?洛夫科维茨开始使用放射方法追踪细胞的受体。他用碘同位素示踪不同的荷尔蒙，借助放射性研究技术的进步，他成功地锁定了几种不同的受体，其中就有肾上腺素的受体：β肾上腺素受体。他所领导的研究小组成功地将这一受体从细胞壁结构中提取出来，并初步了解了它的工作机理。

在上世纪80年代，洛夫科维茨率领的小组再次取得一项重大突破。新近加入这一团队的科学家布莱恩·克比尔卡接受了这样一项艰巨的挑战，那就是从宏大的人类基因组中分离出表达β-肾上腺素受体的基因段落。克比尔卡创造出一种方法达成了这一目标。当研究人员对基因组进行分析时，他们注意到这种受体本质上和眼睛中用于感知光线的结构非常相似。他们于是意识到存在一整个系列的相似受体，它们都以相同的方式进行工作。

今天，这一整个系列的受体被统一称作“G蛋白偶联受体”。大约有1000组基因用于这些受体的表达，比如针对光线，针对气味，味道，肾上腺素，组胺，多巴胺以及血清素等等。今天大约有一半的药物都是通过G蛋白偶联受体发挥其药效的。

洛夫科维茨和克比尔卡的工作对于我们理解G蛋白偶联受体如何发挥其作用至关重要。另外，在2011年，克比尔卡还达成了另外一项重要突破：他和他的小组拍摄到了β肾上腺素受体在被荷尔蒙激活并向细胞发送信号一瞬间的图像。这一图像标志着分子生物学历史上的一项杰作，是数十年来研究工作的结晶。(晨风)

获奖科学家简介：

罗伯特·洛夫科维茨于1943年出生于美国纽约，于1966年在美国哥伦比亚大学获得硕士学位。目前担任美国霍华德·休斯医学研究所研究员，并在美国杜克大学医学中心担任詹姆斯·杜克医学教授，生物化学教授。

布莱恩·克比尔卡于1955年出生于美国明尼苏达州小瀑布城，于1981年在美国耶鲁大学医学院获得硕士学位。目前担任美国斯坦福大学医学院医学教授以及分子和细胞生物学教授。

背景介绍

G蛋白偶联受体(GPCRs)构成一个巨大的分子系统，允许各种信号实现透过细胞膜，在细胞之间，或是在人体内的长距离传递。

每个人体细胞都被一层细胞膜包裹，即所谓的“磷脂双层”。这种结构性质确保细胞得以保持其内部的特定生物化学环境，并阻止来自外界环境的其它不需要的物质的侵入。而为了确保这种机制能正常发挥作用，细胞内部的生物化学体系应当能够通过某种机制了解其周遭外部环境的信息。

细胞外部环境中荷尔蒙水平的变化会引起细胞内部酶活动性的变化。气味分子会引起嗅上皮中细胞的活动，而食物中的物质则会引发味蕾中细胞化学活动的改变，而这些改变本身也会发送信号传达至人体的大脑。

事实上，人体内的细胞每时每刻都在不断进行相互之间以及与外部环境之间的信息交换，这就需要一种分子体系和机制来实现跨越细胞膜两侧的信息传递。除此之外，在人体内部，信号的传递也可以在长距离上实现。为了达成快速反应，人的大脑也需要来自感觉器官的快速信号上传，包括视觉，味觉，嗅觉等等。

这种分子体系便是由G蛋白偶联受体(GPCRs)构成的。它们是位于细胞膜上的蛋白质。它们会通过位于细胞膜内侧的GTP结合蛋白实现信号的传递。由于其拥有7个跨膜的多肽链，G蛋白偶联受体有时候也会被称作“7跨膜螺旋”(7TM)受体。它们可以负责多种生理信号的传递。这些信号可以是肽，荷尔蒙，脂类，神经传递素等物质浓度的变化，或者照射到眼睛的光线强度变化等等。G蛋白偶联受体会将这些信号传导至细胞内部，并以此激发一系列相应地反应，其中会牵涉到其它蛋白质，核苷酸和金属离子，最终它将传递出一个反应信息，并引起相应的细胞和生理反应。

哺乳动物的很多生理活动都需要依赖7跨膜螺旋受体进行，这也是很多药物发生作用的关键部分。构成7跨膜螺旋受体的人体基因组大约有1000组，它们参与到对细胞外部各种环境刺激的感知过程之中。比如肾上腺素受体，多巴胺受体，组胺受体，光线受体视紫质以及很多类型的气味和味觉受体等等。

2012年度诺贝尔生理学或医学奖

2012年度诺贝尔生理学或医学奖已经于北京时间10月8日17:00公布，由于在成熟细胞重编程方面做出的杰出贡献，今年的奖项授予日本京都大学科学家山中伸弥以及英国发育生物学家约翰?戈登(John B. Gurdon)。

科学背景

今年的诺贝尔生理学或医学奖所奖励的成就是发现成熟的，特化的细胞可以被重编程并转化为不成熟的细胞，其可以生长形成身体上的各种不同器官和组织。他们的研究和发现极大地改变了我们对于细胞和有机体的认识。

约翰·戈登教授在1962年发现细胞的特化是可逆的。在他进行的一项经典实验中，他将一个未成熟的青蛙卵细胞的细胞核用一个成熟的肠道细胞细胞核进行替换。这个被改造过

的卵细胞后来发育成了一只正常的蝌蚪。这一实验证明，一个成熟细胞中的DNA仍然储存有让一颗细胞发育成一只完整青蛙的所有信息。

在戈登教授的经典工作进行40多年后，在2006年，日本的山中伸弥教授发现成熟的小鼠细胞可以被进行重编程，使之成为一个不成熟的干细胞。令人惊讶的是，只要引入一小部分基因，他就可以让一个成熟的体细胞转变为一个多能干细胞，这是一种不成熟的细胞，它可以生长形成身体上其它各种细胞。

这些开创性的研究彻底颠覆了我们原先对于细胞发育和特化的认识。由于他们的工作，我们现在认识到，一个成熟的细胞并非必然永远要保持它已经特化的形态。由于他们的贡献，生物学课本进行了重新编写，并且开创了一个全新的研究领域。通过对人体细胞的重编程，科学家们已经开发出一些新的手段用于疾病的治疗和诊断。

生命——细胞特异化的历程

我们所有人都是从一颗受精卵开始发育而来的。在受精之后的第一天，胚胎中所含有的是不成熟的细胞，这些细胞最终可以分化，形成一个成年个体所具有的全部各种器官和组织。这些细胞就被称作多能干细胞。随着胚胎的进一步发育，这些细胞中逐渐分化出神经细胞，肌肉细胞，肝细胞以及所有其它种类的细胞——所有这些细胞都已经特化，它们具备了一种特别的功能，用来执行人体的各种不同的生理机能。这种从不成熟细胞到特异化成熟细胞的过程在此之前曾经一度被认为是不可逆的。人们认为这是细胞的成熟过程，它们不可能返老还童，重新回到多能干细胞的阶段。

约翰·戈登教授最先向这个生物学教条发起了挑战。他猜想一颗成熟细胞中应当仍然保存着形成所有其它细胞类型的所需信息。在1962年，他对自己的这一猜想进行了实验验证：将一颗青蛙卵细胞中的细胞核用取自一只蝌蚪肠壁上的已分化特异细胞细胞核进行替换。最终这颗改造过的卵细胞发育成了一只功能完全正常的蝌蚪，这些克隆蝌蚪最终也都长成了健康的成年青蛙。这一实验说明成熟细胞的细胞核中仍然保留着发育成各种其它类型细胞的完整信息。

当戈登最初公布他的实验结果时引来质疑声不断，但是后来随着其它科学家重复他的实验并获得同样结果之后，他的这项研究结果开始被人们接受。随后科学家们竞相投身这一领

域的研究，相关的技术飞速发展，最终开始了对哺乳动物克隆的研究。戈登教授的研究揭示了这样一个事实，那就是一颗成熟的已分化细胞是可以重新成为一颗不成熟的多能干细胞的。不过他的实验中包含有使用吸液管去除细胞核的步骤，随后还要引入其它细胞的细胞核。究竟有没有可能直接让一颗完好无损的细胞“返老还童”呢？

细胞的返老还童

有关这个问题的答案还要等到40年之后，日本生物学家山中伸弥教授解答了这个问题。山中教授的研究对象是胚胎干细胞，也就是在实验室从胚胎中分离出来的多能干细胞。这种细胞最早是由马丁·埃文斯(Martin Evans)教授凑够小鼠的身上分离出来的，他后来被授予了2007年度的诺贝尔奖。而此次山中教授所要做的，便是试图找出那些让细胞保持不成熟状态的基因。当最终找出一部分这种基因之后，他开始尝试是佛有可能利用这些基因对成熟细胞进行重编程，让它们重回多能干细胞阶段。

山中伸弥教授和同事们尝试各种不同的方法，对采自结缔组织和成纤维细胞组织中的成熟细胞进行实验，并在显微镜下检验实验的结果。最终他们找到了一种可行的方法，他们成功地将成纤维细胞组织中的成熟细胞转化成了不成熟的干细胞！

进一步的实验显示这些多能干细胞(iPS)最终分化成了成熟的成纤维细胞，神经细胞以及骨髓细胞。这就意味着成熟的细胞可以在完好无损的情况下被重编程，使之返老还童，重新成为不成熟的多能干细胞。有关这一发现的论文于2006年发表，并立即被视作一项重大突破。

从重大发现向医学应用的发展

戈登和山中教授的研究为我们指出，成熟的已分化细胞在某些特殊情形下可以“返老还童”，重新成为不成熟的多能干细胞。尽管在发育过程中它们的基因组发生了变化，然而这些变化并不是不可逆的。我们获得了有关有机体和细胞发育方面的崭新认识。

近年来的研究已经显示多能干细胞可以形成人体的各种器官组织。这些研究也为全球各地的其它科学家在其它相关领域进行研究提供了巨大帮助。

多能干细胞同样可以由人类体细胞形成。比如，科学家们以后可以从患有各种疾病的患者身上获得皮肤细胞进行重编程，并在实验室中观察它们与正常人细胞之间究竟存在哪些差异。这种研究将极大地帮助科学家们揭示疾病的发病机制，从而促成相应的新药研发。

获奖科学家背景介绍

约翰·戈登爵士于1933年出生于英国Dippenhall。他于1960年获得牛津大学博士学位，后曾在美国加州理工学院做博士后研究。1972年戈登博士加入英国剑桥大学，担任该校细胞生物学教授并兼任麦格达伦学院院长。戈登目前在剑桥大学戈登研究院任职。

山中伸弥教授于1962年生于日本大阪。他于1987年在神户大学获得硕士学位，他原本应当会成为一位整形外科医师，但后来转向基础医学研究。1993年山中伸弥在大阪大学获得博士学位。在那之后他先后在美国旧金山的格拉斯通研究院和日本奈良先端科学技术大学院大学工作。目前山中在日本京都大学担任教职，并同时在美国格拉斯通研究院担任职务。