晚期乳腺癌解救治疗的实践与思考

晚期乳腺癌解救治疗的实践与思考

宋三泰

解放军第307医院

乳腺癌的内科药物治疗近年来有了明显的进步，但是对于局部晚期或复发转移的乳腺癌患者来讲，任何一种药物，任何一个方案，都不可能是百分之百的有效；有效的治疗也不可能一次完成，还需要长期用药；即使长期用药也不可能永远有效。在众多的药物及方案之间并没有绝对的明显优劣之分，也没有人在做系列的头对头的临床试验。

解救治疗既没有明确的共识，更没有完整的标准方案，充满着变数及争议。国内不同专业医生的解救治疗思路及策略更是迥然有异。所以早期术后乳腺癌更强调“规范化”的要求，而晚期乳腺癌则更重视“个体化”的特点。个体化的特点就是体现在，解救治疗一定要“跟着自己的疗效走”。

我们见到一篇发表在核心期刊上的，

学习解读《指南》的继续教育辅导教材。其中关于“复发”的部分，提供了一个根治术后、化疗后，正在服他莫昔芬（TAM）的病例，这次因胸壁复发而住院。作者设计了5种方案，问大家应该如何选择。这5种方案有一个共同特点，那就是离不开局部的手术切除或放射治疗。接着作者强调了，对于局部复发来讲，能切除的应尽可能切除，切除后再加放疗，最后再做全身药物治疗。

那么这样做对不对呢，其实我们都知道，局部复发即预示着远处转移的风险。国外有7个研究的数据汇总，总共有1049例的局部复发患者，在5年的时候50%的患者出现了全身的远处转移。也就是说，这个胸壁的复发病灶很可能是全身播散病变的局部表现。单用局部治疗无法控制播散病变，可能会按了葫芦起了瓢。虽然在局部处理后也都进行了药物治疗，但在目标病灶消失后再用全身药物治疗，就会陷入盲目用药的尴尬境地。

我们的常规做法是，不做切除活检，但要通过粗针穿刺活检，明确病理，并根据

本次复发转移病灶的ER、PR、HER2状态，制定有针对性的治疗方案。然后就留着病灶，当作观察疗效的指标及窗口。我们希望通过有效的药物治疗，看到具体病灶的消失，其他部位的亚临床病灶也不发展，争取再一次的长期无病存活。

即使对骨转移患者也这样，如果没有长骨骨折、脊髓压迫的征兆，也不要急于先局部放疗，而应先做有抗癌作用的全身药物治疗。我们曾分析过345例骨转移患者，其中累及内脏的有211例，达到61.2%。如果我们通过有效的抗乳腺癌的内分泌治疗或化疗，在病灶钙化修复的基础上，推迟内脏转移的出现时间到6个月以上，那么他们的中位生存时间从33个月，延长到74个月。而这种推迟内脏转移的作用，不可能由目前国内通行的放疗来完成；也不可能由手术、核素或二膦酸盐治疗来完成的。

而这种先做局部治疗，还是先做全身治疗的争议，还表现在其他转移病灶，例如恶性胸水的处理上。假如患者无呼吸困难，并不急于马上抽水，而应当首先采用有抗癌

作用的全身药物治疗，让恶性渗出慢慢吸收，其他临床或亚临床病灶也能得到控制。但是经常见到的做法是，见水就抽，然后在胸膜腔里注入免疫制剂，但它并没有抗癌作用，却可以造成胸膜腔的粘连，使肿瘤病灶与胸膜腔里的纤维结缔组织混杂在一起，给病情的判断及疗效的评价带来困难，也会给患者增添胸部压迫紧憋的症状。

有不少同仁告诉我，在他们地区的职称考试中，如果回答：“先做全身治疗。”那就会扣分的。其实“摸着石头过河”是一个普遍的工作法则，如果将目标病灶先行手术切除或局部放疗，然后再做全身药物治疗，很可能让全身的亚临床病灶，在一个痛苦的、昂贵的，实际上是无效的全身治疗中不断蔓延进展。所以为了让解救治疗能够更好地“跟着自己的疗效走”，我们在临床上必须做好四件事。

第一，要有明确的目标病灶。我们一定要清楚肿瘤标记物的升高，它不是目标病灶。一定要找到真正的目标病灶才能开始解救治疗。一定要有新病灶，或原有老病灶的

扩大或恶化，才能更改下一线的治疗。

最近我审稿发现一篇文章，他们做了1000例的乳腺癌患者的标记物检测，最后的结论是，如果4项指标联合检测，才可以提高敏感性。其中第一种情况，术前患者102例，标记物联合检测阳性率56.7%，还有小一半未发现异常，难道就能不手术处理吗。第二种是术后无病存活患者700例，却已有26.5%见到异常升高，弄得患者终日惶恐不安。而第三种情况，198例肯定诊断的晚期复发转移患者，但是其中5%的患者标记物检测还完全正常。

正因为在决定治疗的时候，标记物的检查不能得到“有病灶”还是“无病灶”的结论；也不能做出“需要治疗”还是“不需要治疗”的建议，所以NCCN指南是明确表示，在乳腺癌的随访中不查标记物。但在我们国家各级医院几乎所有患者次次就诊都在重复检查。

其实，新药临床试验的RECIST评价标准也专门讲到，标记物不能作为评价疗效的根据。只是在CR患者中，如果疗前有标记

物的升高，那么在疗后一定降到正常才能评为CR。除此之外，在治疗过程中标记物无规律的升高或降低都是无足轻重的。

当然在临床的实践中也确有这样的经验，极其个别的患者，假如标记物持续陡然升高，那还是要努力寻找隐藏病灶的，而PET-CT是一种较好的大海捞针的方法。

“跟着自己疗效”做好解救治疗的第二件事，要通过合适的检查手段进行定期检查。其中骨转移的诊断及评价最为混乱。

我们经常看到很多患者拿了张骨扫描图，或者带着一大摞的MRI片子到处会诊骨转移的治疗。其实骨扫描既不能诊断骨转移，更不能评价药物治疗的效果，它只能起个粗筛的作用，还需要通过进一步的检查才能确认。

虽然MRI能发现早期骨髓病变，也能了解椎体转移患者是否伴有脊髓压迫。但是MRI最大的缺陷及不足是，它不能显示骨性结构，因此不能明确是否有骨质破坏，也无法作出溶骨性还是成骨性转移的鉴别，更无法评价药物治疗后是否有钙化修复的效果。

有的医生又自行增加了增强扫描，殊不知病灶增强后，与周围界限反而更不清楚，连部位都很难判断。但医生及患者却都总认为MRI比CT钱贵，理应诊断价值高，又没有射线，还更乐于接受。

中国的骨转移专家共识，及中国乳腺癌诊治规范中的骨转移部分，也都把MRI列在CT及X线检查之前，其实并不合适。这样写会继续误导目前普遍存在的错误做法。多数医生因为无法判断骨转移结果，就放弃了检查及治疗，把患者推到放疗科去处理。

我们要特别强调，只有CT及X线片才能诊断骨转移的溶骨或成骨类型，也只有这两种手段才能评价骨转移治疗后是否有修复钙化的效果。另外，还需要进一步说清楚的是，在CT检查中，也唯有骨窗扫描才能达到这一目的，其他诸如肺窗、纵隔窗或软组织窗都无助于判断。椎体的骨窗扫描图应当把椎体放大在片子中央的主要位置上，以便能更清晰地观察及分析病变。对于肋骨及胸骨的病灶，通过CT图像的三维重建才能直观地显示病变的范围及程度。

PET-CT的优势在于能够及早发现全身不易察觉的隐蔽病灶。但它价格昂贵，检查结果并不显示肿瘤体积大小，不能与现今的评效体系接轨。另外，PET-CT中的CT是“定位CT”,只是显示代谢增高的病灶在什么部位。又因为PET-CT是全身扫描，放射剂量不能太高，也不能要求患者憋气拍摄，故胸部图像模糊，“定位CT”的片子质量远不如普通的“诊断CT”好。鉴于上述情况，应当跟患者讲清楚，在PET-CT发现目标病灶后，还要立即再补拍一份针对该部位的常规诊断CT，留作基线记录，以备后用。

有了合适的检查手段，还需要定期的检查。一般医生都会治疗后2～3个周期复查，就是国际多中心的临床试验也是这么规定的。甚至有一些大医院的门诊医生，会对远道而来的患者开出6个周期的化疗，让其做完后再来复诊。其实只要是有效的患者，治疗一个周期后就能看到疗效，不只是软组织病变是这样，即使内脏转移，甚至骨转移都还能看到明显的钙化修复。如果拖到2～3个周期复查，对你医生而言，在你的行医生

涯中，就少了一些早期有效的经验及体会。但是对病变一个周期就恶化的患者来讲，就会耽误时机，浪费金钱，耗费体力，将根本无用的治疗还要拖到2个、3个，甚至6个周期才能考虑新的方案。

做好解救治疗的第三件事，那就是排除既往，选择用药。曾经有人提出某例复发转移患者，既往辅助治疗用过蒽环类药物，现停止治疗13个月，请问若再用蒽环加紫杉醇是否合适。在讨论时很多人认为是合适的，因为他们用一年做标准，如果一年以内复发的就不再用蒽环类，一年以后转移的还可以再用。其实一年以内复发与一年零一天或一年零一月复发，并没有本质的区别，这只是新药临床试验中的一个人为界限。

例如在紫杉类或希罗达等新药在国外上市前，都会拿已经上市的蒽环类药物作为对照进行临床试验，看新药是否好于老药。但明确规定蒽环失败的患者，不管是辅助失败，还是解救失败，都不能入组。看来很严谨，但是“失败”的定义却是仁者见仁，智者见智，大相径庭。

例如有一个作者说，辅助治疗停药后6～12月复发叫失败；6月以内复发叫耐药。另一个作者说，12个月以内的叫原发耐药；12个月以上的叫继发耐药。又有一个作者说，辅助治疗过程中进展复发叫原发耐药；停药后12个月以内复发叫继发耐药。我们不难发现，同样一个“12个月以内复发”，第二个作者叫原发耐药，第三个作者却称为继发耐药。也就是说这种人为的分类并没有很多的临床意义。

解救失败的定义也有自相矛盾的。如有的作者说，解救有效，离最后次治疗12个月内进展为失败；6个月内进展叫耐药。另外一个人说，治疗中进展是原发耐药；如果是治疗中曾有效，后又进展叫继发耐药。第三个作者又这么规定，解救中进展，无论开始是否有效都叫耐药。第四位说，治疗后三个月内进展叫耐药。第五个又说，4周期解救仍是SD叫失败；解救从未好转过的PD 叫耐药。

进而人们就认为，超过12个月或6个月的失败，就不算蒽环类的耐药或抗拒，就

可进入对照组继续应用这类药物进行研究。其实并不合理，不仅化疗这么说，内分泌治疗也这么说；不仅试验报告这么说，发表文章这么说，甚至指南也这么说。

2006年NCCN指南规定，既往用过辅助TAM的，但停药1年以上者，不管是绝经前，还是绝经后的，都还可以再用TAM做解救治疗。而三个芳香化酶抑制剂（AIs）做一线解救临床试验时，也都让停用辅助TAM一年，甚至半年的复发转移患者，随机入组，将他们分配到AIs组或TAM组。

其中只有弗隆的P025试验最负责任，交代了他们的疗效。未用过辅助TAM的，用TAM做一线解救的有效率是23%；既往用过辅助TAM的，但停药一年以上再用TAM做一线解救的有效率仅为8%。而不管用过还是没用过TAM的，弗隆的有效率是29%及31%。经中美专家商量后，在2007年的中国版NCCN指南中做了相应的修改。

所以我们提出在解救治疗中，第一，不用既往辅助治疗用过的药物；第二，不用既往解救未能控制病变的药物；第三，也不

用既往解救一度有效，但继续应用又无效的药物。如果真是既往解救有效，只是因为药物反应太重、患者失访、经济困难、或医生自己误停医嘱等等非病变进展原因停药的，那还尚可考虑再用。

解救用药方面，目前国际潮流以人为本，更多采用内分泌治疗。我们在20年以前，用第一代AI，氨基导眠能治疗一例ER 阴性的肩胛骨喙突转移的患者，治疗2周后疼痛减轻，以后呈现骨质钙化修复。在10年以前我们撰文提出，对ER阴性患者也可试用解救性内分泌治疗。

20年以后的今天，2008年NCCN指南第一次建议，ER和PR阴性的仅有骨或软组织转移，或无症状的内脏转移患者，可考虑先试用内分泌治疗。甚至是在连续3个内分泌治疗方案无获益的情况下，才改用化疗。2009年的指南又就这个问题，在流程图的注脚及文稿里作了说明，因为存在ER和/或PR 的假阴性诊断，且原发灶与转移灶的ER和/或PR结果可能不一致。因此可考虑将毒性较低的内分泌治疗用于非内脏转移或无症

状的内脏转移患者，特别是那些无病间期长、复发局限、疾病发展缓慢、或患者年纪较长，临床特征预示可能为激素受体阳性的肿瘤。

我们还应当再次强调的是，大家之所以敢于提出这种策略的前提是，因为解救治疗反正是“跟着自己的疗效走”，一旦进展，立即停药，不会给患者带来更大的伤害。而ER阴性的术后早期病人绝对不适合辅助内分泌治疗。

做好解救治疗的第四件事，那就是要按“效不更方”的原则，将药物用到TTP为止。但国内很多医生却不是这么做的，他们总认为化疗只应该用4～6个周期，不能再向前跨越雷池一步。其实这种观点只是套用辅助治疗的做法，而解救治疗一定要摸着石头过河，跟着自己的疗效走。如果第一周期化疗后，肿块明显恶化进展，那就绝不再开同样方案的第二周期化疗。但是如果肿瘤退缩满意，做到4～6个周期就突然中途停药，那将前功尽弃十分可惜的。

我们认为，有效化疗的停药指征有三

条。一是，用药过程中，病情又再度恶化进展；二是，不良反应无法耐受，包括蒽环类药物已达到最大耐受剂量；三是，经济已无力支付。如果不出现这三种情况，原则上用药周期越长越好。即使没达到CR,PR的有效级别，只要不再恶化，也尽量延长用药，保持稳定至少6个月以上。因为CR,PR及SD ≥6个月这三种患者的存活期是相似的。

但是这个理念在分子靶向药物时代受到了部分冲击。争论的焦点是在赫赛汀联合化疗的解救治疗过程中，如果肿瘤进展改变化疗方案时，还是否应该继用赫赛汀。后来人们认识到，由于HER2（+）特点贯穿整个疾病阶段，加之临床试验的材料也证实，在疾病进展改用二线化疗时，继续应用赫赛汀的，比停用赫赛汀的为好。在其他分子靶向药物的治疗中，我们也的确见到过个别病例，例如拉帕替尼及希罗达两者都失败后，两者再联用还能看到疗效的。但是这两种昂贵的失败药物的“豪华”联合，是否具有普遍意义，对“效不更方，无效必改”的理念有多大的影响，都还并不清楚。

以上讲到的是做好解救治疗的四件事，都需要我们认真处理，认真记录。这是肿瘤内科医生，当然也包括从事药物治疗的外科医生的重要工作。因此我在这里推荐我们医院乳腺癌内科表格病历的基本写法（见表1）。

从左到右三大块，第一块是每次治疗前的病情特点及病灶大小。第二块是每次治疗的详细内容，包括治疗的年月日，治疗的医院及科室，药名，实用剂量，折合为每平方米的剂量。第三块是治疗的结果，不仅要记录治疗的正面效果，还要写出负面的事件。除了记录最好的疗效级别，还要有疗效的维持时间，是TTP，还是TTF停药，各有多长时间。

如果通过我们的深入了解，对每个患者的每个阶段的治疗细节都整理记录得那么清晰，那么我们就掌握了每个患者的治疗脉络，我们才有可能为他们制定一个相对合理的治疗方案。所以乳腺癌的临床工作千头万绪，但是勤实践，多思考才是做好个体化规范治疗的重要前提。后面还有表格

表1.乳腺癌内科治疗的表格病历