药物化学结构与药物代谢

第三节药物化学结构与药物代谢

第一部分概述

药物代谢定义：指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变为极性分子，再通过人体的正常系统排除体外。

药物的生物转化（Drug Biotransformation）

转化在体内酶的作用下进行

代谢的意义：能把外源性的物质（Xenobiolic），进行化学处理

—包括药物和毒物

—失活，并使排出体外

在长期的进化过程中，机体发展出一定的自我保护能力

—避免机体受到毒物的伤害

代谢反应的分类：官能团化反应—第Ⅰ相反应（Phase Ⅰ）

结合反应—第Ⅱ相反应（Phase Ⅱ）

官能团化反应：是体内的酶对药物分子进行氧化、还原、水解等化学反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露极性基团——如羟基、羧基、氨基和巯基等，使代谢产

物的极性增大，利于结合反应

结合反应：将第一相中药物产生的极性基团，在酶的作用下，与体内的内源性的小分子成分（如葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸等）结合，（以酯、酰胺或苷的方式）生成

极性大，易溶于水和易排出体外的结合物，可通过肾脏经尿排出体外

药物代谢：有较大的甚至决定性的影响的包括:药物的作用、副作用、毒性；给药剂量，给药方式，药物作用的时间；药物的相互作用等

第二部分：药物代谢的酶

一、细胞色素P450酶系（CYPs）

主要的药物代谢酶系，其催化的总反应是：

代谢的酶主要存在于肝脏及其它肝脏外组织的内质网中；主要是通过活化分子氧，是其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药物的分子中引入氧；CYP-450属于体内的氧化还原酶系，除了催化上述氧化反应外，还能将含重氮和硝基的药物还原成芳香伯胺；CYP-450是一组酶的总称，由许多同工酶和亚型酶组成。

二、还原酶系

主要是催化药物在体内进行还原反应（包括得到电子，加氢反应，脱氧反应）的酶系，通常是使药物结构中的羰基转变为羟基，将含氮化合物还原成胺类，便于进入第Ⅱ相的结合反应而排出体外；另一个重要的酶系是醛酮还原酶：一方面催化醛、酮还原成醇，另一方面也会使醇脱氢生成醛、酮。

三、过氧化物酶和其它单加氧酶

以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧化和1.4-二氢吡啶的芳构化；其他的过氧化酶还有前列腺素-内过氧化物合成酶，过氧化氢酶及水过氧物酶。

四、水解酶

主要参与羧酸酯和酰胺类药物的代谢，这些非特定的水解酶大多数存在于血浆、肝、肾和肠中，因此大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解；包括酯酶，胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶；通常酰胺类化合物比脂类化合物稳定而难水解，水解速度较慢，因此大部分

酰胺类药物是以原型从尿中排除。

第三部分第Ⅰ相的生物转化

是官能团化反应，是在体内多种酶系的催化下，对药物分子引入新的官能团或改变原有的官能团的过程。

一、氧化反应

包括失去电子、氧化反应、脱氢反应等；碳原子上形成羟基或羧基；氮、氧、硫原子上脱烃基或生成氮氧化物、硫氧化物；药物代谢中最常见的反应—大多数药物都可能被氧化。（一）芳环及碳-碳不饱和键的氧化

1.含芳环药物的代谢

主要是在CYP-450酶系催化下进行；引入羟基，得相应的酚类，发生在芳环的对位。芳环氧化的历程

芳环取代基的影响：○1有吸电子取代基，羟基化反应就不易发生（芳环的电子云密度减小，

如含羧基的丙磺舒的苯环不被氧化）；○2两个芳环存在，反应多发生在电子云密度较大的芳环上（地西泮的氧化代谢发生在5位的苯环上，得4-OH-地西泮，不发生在含氯取代的并合的苯环上）

○1○2

环氧化物与毒性：亲电反应性活泼的代谢中间体；可与DNA、RNA的亲核基团以共价键结合；对机体产生毒性。