原料药氯化钠

宁波市xx制药有限公司

质量管理部管理文件

1.目的：加强氯化钠原料采购、检验、质量管理文件，贮存的管理

2.范围：适用于氯化钠采购、检验、贮存的管理。

3.责任：物资供应仓储部门、质检、使用单位应严格遵守此规定。

4.标准内容：

4.1 本标准摘自《中国药典》2010版二部。

4.2 氯化钠

Luhuana

Sodium Chloride

NaCl 58.44 本品按干燥品计算，含氯化钠（NaCl）不得少于99.5%。

4.3 【性状】本品为无色、透明的立方形结晶或白色结晶性粉末；无臭，

味咸。

本品在水中易溶，在乙醇中几乎不溶。

4.4 【鉴别】本品显钠盐与氯化物的鉴别反应（附录Ⅲ）

4.5 【检查】酸碱度取本品

5.0g，加水50ml溶解后，加溴麝香草酚蓝

指示液2滴，如显黄色，加氢氧化钠滴定液（0.02mol/L）0.10ml，应

5-1

变为蓝色；如显蓝色或绿色，加盐酸滴定液（0.02mol/L）0.20ml，应变为黄色。

溶液的澄清度取本品5.0g，加水25ml溶解后，溶液应澄清无色。碘化物取本品的细粉5.0g，置瓷蒸发皿内，滴加新配制的淀粉混合液（取可溶性淀粉0.25g，加水2ml，搅匀，再加沸水至25ml，随加随搅拌，放冷，加0.025mol/L硫酸溶液2ml、亚硝酸钠试液3滴与水25ml，混匀）适量使晶粉湿润，置日光下（或日光灯下）观察，5分钟内晶粒不得显蓝色痕迹。

溴化物取本品2.0g，置100 ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置10ml比色管中，加苯酚红混合液[取硫酸铵25mg，加水235ml，加2mol/L氢氧化钠溶液105ml，加2mol/L醋酸溶液135ml，摇匀，加苯酚红溶液（取苯酚红33mg，2mol/L氢氧化钠溶液1.5ml，加水溶解并稀释至100ml，摇匀，即得）25ml，摇匀，必要时，调节pH至4.7]2.0ml和0.01%的氯胺T溶液（临用新制）1.0ml，立即混匀，准确放置2分钟，加0.1mol/L的硫代硫酸钠溶液0.15ml，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取标准溴化钾溶液（精密称取在105℃干燥至恒重的溴化钾30mg，加水使溶解成100ml,摇匀，精密量取1ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得。每1ml溶液相当于2μg的Br）5.0ml，置10ml比色管中，同法制备，作为对照溶液。取对照溶液和供试品溶液，照紫外-可见分光光度法（附录ⅣA），以水为空白，在590nm处测定吸光度，供试品溶液的吸光度不得大于对照溶液的吸光度（0.01%）。

硫酸盐取本品5.0g，依法检查（附录ⅧB），与标准硫酸钾溶液1.0ml 制成的对照液比较，不得更浓(0.002%)。

亚硫酸盐取本品1.0g，加水溶解并稀释至10ml，照紫外-可见分光光度法（附录ⅣA）测定，在354nm波长处测定吸光度，不得过0.01。磷酸盐取本品0.40g，加水溶解并稀释至100ml，加钼酸铵硫酸溶液[取钼酸铵2.5g ,加水20ml使溶解，加硫酸溶液（56→100）50ml，

用水稀释至100ml，摇匀]4ml，加新配制的氯化亚锡盐酸溶液[取酸性氯化亚锡试液1ml，加盐酸溶液（18→100）10ml，摇匀]0.1ml，摇匀，放置10分钟，如显色，与标准磷酸盐溶液（精密称取在105℃干燥2小时的磷酸二氢钾0.716g，置1000ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得。每1ml相当于5μg的PO4）2.0ml用同一方法制成的对照液比较，不得更深（0.0025%）。

亚铁氰化物取本品2.0g，加水6ml，超声处理使溶解，加混合液[取硫酸铁铵溶液（取硫酸铁铵1g，加0.05mol/L硫酸溶液100ml使溶解）5ml与1%硫酸亚铁溶液95ml，混匀]0.5ml，摇匀，10分钟内不得显蓝色。

铝盐（供制备血液透析液、血液过滤液或腹膜透析液用）取本品20.0g，加水100ml溶解，再加入醋酸-醋酸铵缓冲液（pH6.0）10ml，作为供试品溶液；另取标准铝溶液[精密量取铝单元素标准溶液适量，用2%硝酸溶液定量稀释制成每1ml含铝（Al）2μg的溶液]2.0ml，加水98ml和醋酸-醋酸铵缓冲液（pH6.0）10ml，作为对照品溶液；量取醋酸-醋酸铵缓冲液（pH6.0）10ml，加水100ml，作为空白溶液。分别将上述三种溶液移至分液漏斗中，各加入0.5%的8-羟基喹啉三氯甲烷溶液提取三次（20、20、10ml），合并提取液置50ml量瓶中，加三氯甲烷至刻度，摇匀。照荧光分析法（附录ⅣE），在激发波长392nm、发射波长518nm处测定，供试品溶液的荧光强度应不大于对照溶液的荧光强度（千万分之二）。

钡盐取本品4.0g，加水20ml溶解后，滤过，滤液分为两等份，一份中加稀硫酸2ml，另一份中加水2ml，静置15分钟，两液应同样澄清。

钙盐取本品2.0g，加水10ml使溶解，加氨试液1ml，摇匀，加草酸铵试液1ml，5分钟内不得发生浑浊。

镁盐取本品1.0g，加水20ml使溶解，加氢氧化钠试液2.5ml与0.05%

太坦黄溶液0.5ml，摇匀；生成的颜色与标准镁溶液（精密称取在800℃

炽灼至恒重的氧化镁16.58mg，加盐酸 2.5ml与水适量使溶解成

1000ml，摇匀）1.0ml用同一方法制成的对照液比较，不得更深

(0.001%)。

钾盐取本品5.0g，加水20ml溶解后，加稀醋酸2滴，加四苯硼钠

溶液（取四苯硼钠1.5g，置乳钵中，加水10ml研磨后，再加水40ml，研匀，用质密的滤纸滤过，即得）2ml，加水使成50ml，如显浑浊，

与标准硫酸钾溶液12.3ml用同一方法制成的对照液比较，不得更浓

(0.02%)。

干燥失重取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（附

录ⅧL）

铁盐取本品5.0g，依法检查（附录ⅧG），与标准铁溶液1.5ml制成

的对照液比较，不得更深(0.0003%)。

重金属取本品5.0g，加水20ml溶解后，加醋酸盐缓冲液(PH3.5)2ml

与水适量使成25ml，依法检查（附录ⅧH第一法），含重金属不得过

百万分之二。

砷盐取本品5.0g，加水23ml溶解后，加盐酸5ml，依法检查（附

录ⅧJ第一法），应符合规定(0.000 04%)。

微生物限度取本品，依法检验（附录XI J），每1g含细菌不得过100

个，霉菌、酵母菌不得过20个，大肠杆菌不得检出。

细菌内毒素取本品，依法检验（附录Ⅸ E），每1mg氯化钠中含内毒

素的量应不得过1Eu。

4.6 【含量测定】取本品约0.12g，精密称定，加水50ml溶解后，加2%糊

精溶液5ml、2.5%硼砂溶液2ml与荧光黄指示液5—8滴，用硝酸银滴

定液（0.1mol/L）滴定。每1ml硝酸银滴定液（0.1mol/L）相当于5.844mg

的NaCl。

4.7 【类别】电解质补充药。

4.8 【贮藏】密封保存。

4.9相关文件：氯化钠检验操作规程，编码：SOP—QC—F005A—X。

4.10相关记录：无。

4.11

全球化学原料药市场格局

全球化学原料药市场格局摘要：原料药作为医药工业的重要基础，现已记录的原料药品达2000余种。原料药行业作为医药产业链的上游分支，在整个医药产业中发挥着重要的作用。关键词：原料药行业化学原料药市场格局作为整个医药行业的上游分支，原料药行业的竞争已经是全球化的竞争，其未来的发展和布局需从全球产业链的角度进行审视和判断。一、原料药国际市场规模原料药作为医药工业的重要基础，现已记录的原料药品达2000余种。原料药行业作为医药产业链的上游分支，在整个医药产业中发挥着重要的作用。全球原料药市场规模： 1、国际市场规模 2008年全球原料药市场总价值（包括商品市场和内部消化市场）为910亿美元，2011年为1086亿美元；2012年达到1130亿美元，同比增长4.05%。2008～2012年，全球原料药市场以年均5.6%的速度增长，而2004～2008年的这一增长率为7.2%。市场增长放缓归咎于对整个制药行业产生影响的若干因素：全球经济增长放缓；大多数国家采取了成本

控制政策，这对药品定价增加了压力；来自仿制药的竞争加剧；药品研发线的风险高企，药品发明成本升高；来自低成本生产国家的竞争加剧。 2、外购市场规模全球API外购市场2004年为280亿美元，2008年达到360亿美元，期间CAGR为6.5%；2012年为440亿美元，其中225亿美元为仿制药原料药，215亿美元为品牌、原研药原料药；2013年达到500亿美元，2008到2013年的期间CAGR为6.8%，增速的提高主要来源于仿制API的快速发展。从需求角度解析主要体现在产品结构上是仿制药原料药需求的上升、区域结构上是新兴国家市场需求的上升。二、原料药国际市场格局从地区上看，北美是世界上最大的原料药市场（包括内部消化和商品市场），其次是正在开始起飞的亚太地区，欧洲是世界第三大原料药市场。2012年，北美所占的份额从2008年的46%下降至43%，亚太地区所占的份额则从2008年的24.2%上升到了2012年的28.3%，欧洲所占规模为23.86%。从增长率来看，2008～2012年，原料药增长率最高的是亚太地区（不包括日本），该地区的年平均增长率达到了13.9%，其次是中东地区，年均增长率为8.7%，而东欧和独立国家联合体（CIS）的年均增长率为8.2%。西欧、北美和

原料药质量研究的一般内容

原料药质量研究的一般内容(zhuantie ) 原料药质量研究的一般内容原料药的质量研究应在确证化学结构或组份的基础上进行。原料药的一般研究项目包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。 1、性状 1.1 外观、色泽、臭、味、结晶性等外观、色泽、臭、味，结晶性等为药物的一般性状，应予以考察，并应注意在贮存期内是否发生变化，如有变化，应如实描述，如遇光变色、易吸湿、风化、挥发等情况。 1.2 溶解度通常考察药物在水及常用溶剂（与该药物溶解特性密切相关的、配制制剂、制备溶液或精制操作所需用的溶剂等）中的溶解度。 1.3 熔点或熔距熔点或熔距是已知结构的化学原料药的重要物理常数之一，熔点或熔距数据是鉴别和检查该原料药的纯度指标之一。常温下呈固体状态的原料药应考察其熔点或受热后的熔融、分解、软化等情况。结晶性原料药一般应有明确的熔点，对熔点难以判断或熔融同时分解的品种应同时采用热分析方法进行比较研究。 1.4 旋光度或比旋度旋光度或比旋度是反映具光学活性化合物固有特性及其纯度的指标。对这类药物，应考察其旋光性质（采用不同的溶剂），并测定旋光度或比旋度。 1.5 吸收系数化合物对光的选择性吸收及其在最大吸收波长处的吸收系数，是该化合物的物理常数之一，也是原料药质量研究的一个重要项目。药物的吸收系数应至少用五台不同型号的仪器，按照规范的方法测定，并对结果进行统计处理。 1.6 其他相对密度：相对密度可反映物质的纯度。纯物质的相对密度在特定条件下为不变的常数。若纯度不够，则其相对密度的测定值会随着纯度的变化而改。液体原料药应考察其相对密度。凝点：凝点系指一种物质由液体凝结为固体时，在短时间内停留不变的最高温度。物质的纯度变更，凝点亦随之改变。液体原料药应考察其是否具有一定的凝点。．馏程：某些液体药物具有一定的馏程，测定馏程可以区别或检查药物的纯杂程度。折光率：对于液体药物，尤其是植物精油，利用折光率数值可以区别不同的油类或检查某些药物的纯杂程度。黏度：黏度是指流体对流动的阻抗能力。测定液体药物或药物溶液的黏度可以区别或检查其纯度。碘值、酸值、皂化值、羟值等：是脂肪与脂肪油类药物的重要理化性质指标，在此类药物的质量研究中应予以研究考察。 2、鉴别原料药的鉴别试验要采用专属性强，灵敏度高、重复性好，操作简便的方法，常用的方法有化学反应法、色谱法和光谱法。 2.1 化学反应法化学反应法的主要原理是选择功能团专属的化学反应进行鉴别。包括显色反应、

原料药ctd申报资料

原料药ctd申报资料篇一：CTD格式申报资料(原料药) CTD格式申报资料撰写要求（原料药）一、目录 3.2.S 原料药基本信息药品名称结构理化性质生产信息生产商生产工艺和过程控制物料控制关键步骤和中间体的控制工艺验证和评价生产工艺的开发特性鉴定结构和理化性质杂质原料药的质量控制质量标准分析方法分析方法的验证批检验报告质量标准制定依据对照品包装材料和容器稳定性稳定性总结上市后稳定性承诺和稳定性方案稳定性数据二、申报资料正文及撰写要求基本信息提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其它名称（包括国外药典收载的名称）。结构提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构

和多晶型现象应特别说明。理化性质提供原料药的物理和化学性质（一般来源于药典和默克索引等），具体包括如下信息：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。生产信息生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。（2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。（3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数。（4）说明大生产的拟定批量范围。物料控制按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤。示例如下：物料控制信息提供以上物料的质量控制信息，明确引用标准，或提供

化学原料药行业概述与市场竞争

化学原料药行业概述与市场竞争（1）化学原料药的定义与分类按照人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH）组织编著的《原料药的优良制造规范指南（Q7）》定义，原料药，即API（Active Pharmaceutical Ingredient，药物活性成分），指用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制药时，是作为药品的一种活性成分。该物质在疾病的诊断、治疗、症状缓解和预防中具有一定的药理活性或其他直接的药效作用，但只有在经过加工成为药物制剂后，才能成为供临床应用的药品。目前对于原料药的来源、功效与用途、产品价值与特性进行如下分类： ①根据来源分类根据来源可分为两大类：化学合成药与天然化学药化学合成药可再细分为无机合成药与有机合成药。前者主要成分为包含极个别元素的无机化合物，如用于治疗胃及十二指肠溃疡的氢氧化铝和三硅酸镁等药剂。后者主要是由基本有机化工原料经一系列有机化学反应而制得的药物，如阿司匹林、氯霉素、咖啡因等，有机合成药的品种、产量及产值在化学合成药中占比相对较高，因此是化学制药工业中的重要支柱。

天然化学药可细分为生物化学药与植物化学药。前者是从动物、植物与微生物等生物中提取的具有生理活性的化学物质，如由微生物发酵制得的抗生素等药剂。近年来市场上日益增多的半合成抗生素，则是生物合成和化学合成相结合的产品。后者则是从药用植物中提取并分离获得的一类具有明显生理活性的化学物质，可作为原料药加工成为药物制剂供临床应用，如生物碱、糖及甙类、萜类和蛋白质等。 ②根据功效分类根据功效和用途的不同可细分为：抗感染类药、呼吸系统用药、微生物类药、中枢神经系统用药、抗组织胺类及解毒药、心血管系统药、泌尿系统用药、制剂用辅料及附加剂等二十余种。 ③根据产品价值与产品特性分类根据产品价值与产品特性可细分为：大宗原料药与特色原料药。大宗原料药主要是工艺成熟及市场需求量大的非专利名药，如传统的抗生素、维生素和镇痛息热三大类。该类原料药往往都是临床疗效确切、毒副作用低、适用症广泛的通用名药产品，其与国民的基础医疗保障密切相关，较广泛的受众基础使该类原料药的市场规模长期保持稳步增长。特色原料药则主要是指专利即将过期的，并且在世界范围内具有突出销售水

化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则

化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则一、概述原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和复验期/有效期的确定提供支持性信息。稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application），其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更（Variation Application）申请等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。二、稳定性研究的基本思路（一）稳定性研究的内容及试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。稳定性试验通常包括强制条件试验、加速试验和长期试验等。强制条件试验主要是考察原料药或制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此进一步验证所用分析方法的可行性、确定加速试验的放置条件及为选择合适的包装材料提供参考。加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮

原料药质量标准研究要求

原料药质量研究的一般内容原料药的质量研究应在确证化学结构或组份的基础上进行。原料药的一般研究项目包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。 1、性状 1.1 外观、色泽、臭、味、结晶性等外观、色泽、臭、味，结晶性等为药物的一般性状，应予以考察，并应注意在贮存期内是否发生变化，如有变化，应如实描述，如遇光变色、易吸湿、风化、挥发等情况。 1.2 溶解度通常考察药物在水及常用溶剂（与该药物溶解特性密切相关的、配制制剂、制备溶液或精制操作所需用的溶剂等）中的溶解度。 1.3 熔点或熔距熔点或熔距是已知结构的化学原料药的重要物理常数之一，熔点或熔距数据是鉴别和检查该原料药的纯度指标之一。常温下呈固体状态的原料药应考察其熔点或受热后的熔融、分解、软化等情况。结晶性原料药一般应有明确的熔点，对熔点难以判断或熔融同时分解的品种应同时采用热分析方法进行比较研究。 1.4 旋光度或比旋度旋光度或比旋度是反映具光学活性化合物固有特性及其纯度的指标。对这类药物，应考察其旋光性质（采用不同的溶剂），并测定旋光度或比旋度。 1.5 吸收系数化合物对光的选择性吸收及其在最大吸收波长处的吸收系数，是该化合物的物理常数之一，也是原料药质量研究的一个重要项目。药物的吸收系数应至少用五台不同型号的仪器，按照规范的方法测定，并对结果进行统计处理。 1.6 其他相对密度：相对密度可反映物质的纯度。纯物质的相对密度在特定条件下为不变的常数。若纯度不够，则其相对密度的测定值会随着…… 2、鉴别原料药的鉴别试验要采用专属性强，灵敏度高、重复性好，操作简便的方法，常

用的方法有化学反应法、色谱法和光谱法。 2.1 化学反应法 2.2 色谱法 2.3 光谱法 3、检查检查项目通常应考虑安全性、有效性和纯度三个方面的内容。药品按既定的工艺生产和正常贮藏过程中可能产生需要控制的杂质，包括工艺杂质、降解产物、异构体和残留溶剂等，因此要进行质量研究，并结合实际制订出能真实反映药品质量的杂质控制项目，以保证药品的安全有效。 3.1 一般杂质 3.2 有关物质 3.3 有机溶剂残留 3.4 晶型 3.5 粒度 3.6 溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱度 3.7 干燥失重和水分 3.8 异构体 3.9 其他 4、含量（效价）测定凡用理化方法测定药品含量的称为“含量测定”，凡以生物学方法或酶化学方法测定药品效价的称为“效价测定”。化学原料药的含量（效价）测定是评价药品质量的主要指标之一，应选择适当的方法对原料药的含量（效价）进行研究。

化药原料药CTD S

附件2 化学仿制原料药CTD格式申报资料撰写要求一、目录原料药基本信息药品名称结构理化性质生产信息生产商生产工艺和过程控制物料控制关键步骤和中间体的控制工艺验证和评价生产工艺的开发

特性鉴定结构和理化性质杂质原料药的质量控制质量标准分析方法分析方法的验证批检验报告质量标准制定依据对照品包装材料和容器稳定性稳定性总结上市后稳定性承诺和稳定性方案稳定性数据二、申报资料正文及撰写要求

基本信息药品名称提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其他名称（包括国外药典收载的名称），应与中国药典或上市产品收载一致。结构提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明，应与中国药典或上市产品收载一致。理化性质提供文献（一般来源于药典和默克索引等）收载的原料药的物理和化学性质，具体包括如下信息：性状(如外观、颜色、物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。列表提供与已上市产品或药典收载标准进行理化性质比较研究的资料。生产信息生产商生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所

用溶剂。如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式，并明确反应副产物和副反应产物的产生及控制方法。（2）工艺描述：以目前生产的最大批量为例，按工艺流程来详细描述各步工艺操作。列明各反应的设备、物料的投料量（重量、摩尔比）、反应条件（温度、时间等）、反应进程控制方法与指标、后处理方式、分离纯化的详细过程、各中间体的重量与收率，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。（3）生产设备：列表提供本品实际生产线的主要生产设备的相关信息，如型号、材质、操作原理、正常的批量范围、生产厂、用于的反应步骤等，并说明与现有最大的生产批量的匹配性。如现有最大的生产批量所用主要生产设备与实际生产线的不一致，应提供相应的放大研究与验证的试验依据，以证明在实际生产线上能采用工艺验证报告或空白的批生产记录上的工艺稳定地生产出合格的原料药。（4）说明大生产的拟定批量范围，如拟定的大生产的批量范围超出了目前生产的最大批量，应提供充分的放大研究与验证的依据。物料控制按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤。示例如下：

酮洛芬原料药药物的鉴别

酮洛芬原料药药物的鉴别一、目的与要求 1、掌握原料药酮洛芬的质量分析的程序、方法及技能。 2、掌握实验结果的处理与判断。 3、掌握书写原始记录的检验报告的方法。二、实验原理本品为芳香基丙酸衍生物，属非甾体抗炎镇痛药。 1.本品除抑制环氧合酶外尚有一定抑制脂氧酶及减少缓激肽的作用，从而减轻炎症损伤部位疼痛感觉。 2.因缓激肽与前列腺素一起可引起疼痛。缓激肽还可引起子宫收缩，故本品用于痛经，主要是通过抑制缓激肽，从而抑制子宫收缩和镇痛而起到疗效。 3.本品尚有一定的中枢性镇痛作用。结构与性质：物理性质：白色或类白色结晶粉未，在甲醇中极易溶，在乙醇、丙酮或乙醚中易容，在水中几乎不容。

化学性质：酸性吸收光谱特性：分子结构中具有苯环和特征取代基，具有紫外和红外特征光谱。基团特性：二苯甲酮基团特性酮洛芬用乙醇溶解后滴加二硝基苯肼试液在加热、冷却的条件下会产生橙色沉淀。根据酮洛芬在紫外Ⅸ共有强吸收的特征,用紫外分光光度法直接鉴定原料药，,操作简便快速,能满足原料药分析的要求三、实验仪器与药品仪器：100ml烧杯、研钵、100量筒、分液漏斗、滤纸、分析天平、水浴箱、玻璃棒、铁架台、分光光度计药品：酮洛芬药片、乙醇、二硝基苯肼四、实验步骤（1）取本品（约相当于酮洛芬0.25g）在研钵内研细，加乙醇5ml，振摇使溶解，用分液漏斗过滤，取其滤液1ml，在烧杯中加入二硝基苯肼试液1ml,摇匀.在水浴中加热至沸腾，取出放冷至室温，即产生

橙色沉淀。 (2) 取本品的内容物适量，用75％甲醇稀释成每1ml 中约含10μg 酮洛芬的溶液，滤过，取续滤液，照分光光度法（附录Ⅳ A）测定，在258nm的波长处有最大吸收。 (3)在含量测定项下记录的色谱图张，供试品溶液主峰保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。五、结果与讨论 1、本品的滤液与二硝基苯肼溶液混合产生了橙色沉淀，符合药典 -二硝基苯肼是羰基试剂，酮结构中含有羰基，会发生反应，生成二硝基苯黄色晶体。 2、其分光光度法测其在打吸收在258nm处，符合规定 3、供试品溶液主峰保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。符合规定

一、原料药的概念及其与药物制剂的关系

一、原料药的概念及其与药物制剂的关系简介原料药英文名API(Active Pharmaceutical Ingredient) 原料药在ICH Q7A中的完善定义：旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制药时，成为药品的一种活性成分。此种物质在疾病的诊断，治疗，症状缓解，处理或疾病的预防中有药理活性或其他直接作用，或者能影响机体的功能或结构。指用于生产各类制剂的原料药物，是制剂中的有效成份由化学合成、植物提取或者生物技术所制备的各种用来作为药用的粉末、结晶、浸膏等，但病人无法直接服用的物质。药剂的有效成分。原料药只有加工成为药物制剂，才能成为可供临床应用的医药。原料药根据它的来源分为化学合成药和天然化学药两大类。化学合成药又可分为无机合成药和有机合成药。无机合成药为无机化合物(极个别为元素)，如用于治疗胃及十二指肠溃疡的氢氧化铝、三硅酸镁等；有机合成药主要是由基本有机化工原料，经一系列有机化学反应而制得的药物（如阿司匹林、氯霉素、咖啡因等）。天然化学药按其来源，也可分为生物化学药与植物化学药两大类。抗生素一般系由微生物发酵制得，属于生物化学范畴。近年出现的多种半合成抗生素，则是生物合成和化学合成相结合的产品。原料药中，有机合成药的品种、产量及产值所占比例最大，是化学制药工业的主要支柱。原料药质量好坏决定制剂质量的好坏，因此其质量标准要求很严，世界各国对于其广泛应用的原料药都制订了严格的国家药典标准和质量控制方法。原料药与药物制剂的关系具体的原料药加工后——药物制剂原料药的称呼主要相对于制剂来说的。以化学加工手段获得的原料为主，供应生产成品药的原料比如注射用硫酸头孢匹罗是药，那么硫酸头孢匹罗就是原料药

原料药和制剂测试方法及标准

规范：新原料药和新药制剂的测试方法和认可标准：化学物质
1．介绍
1．1 指导原则的目的
本指导原则旨在尽可能建立起一套全球性的新原料药和新制剂的规范，它提供了化学合成的新原料药及其制剂认可的标准的制定、论证和试验方法的选择，这些新药尚未在美国、欧盟、日本注册。
1．2
背景
规范由一系列的试验、有关分析方法和认可标准组成，这些标准以限度值、范围或其他描述来表示。它建立了一套新原料药和制剂都必须遵循的、与其用途相适应的标准。“符合规范”是指原料药和制剂按照给定的方法试验，符合认可标准。规范是重要的质量标准，它由生产商提出和验证，管理机构批准，并作为批准产品的依据。规范是确保原料药与制剂质量和一致性的总方案的一部分。方案的其他部分包括制订规范所依据的开发期间的产品全部性质、遵循 GMP，如合适的设施、已论证的生产工艺、已论证的试验方法、原材料的检验、生产过程中的检验、稳定性试验等。规范用于确定原料药和制剂的质量而不是确定全部性质，应着重考虑能确保药物安全、有效的性质。
1．3
指导原则的范围
新原料药和制剂的质量是由设计、开发、生产过程的控制、GMP 控制和生产工艺的论证，以及贯穿于开发和生产始终的规范的应用所决定的。本指导原则阐述规范，即用于确保新原料药及制剂在投放市场和货架寿命期间质量的检验项目、方法及认可标准。规范是质量保证的重要内容，但不是唯一的内容，上述各项对确保生产高质量的原料药及制剂是必不可少的。本指导原则只涉及批准上市的新药及制剂(包括复方制剂)，不涵盖临床研究阶段的药物。本指导原则可适用于合成与半合成抗生素和低分子合成肽；然而它尚不适合应用于高分子肽、多肽、生物／生物技术制品。 ICH 指导规范：“生物／生物技术制品的试验方法和认可标准”阐述了对生物／生物技术制品的规范、试验项目和方法。 ICH 不包括放射药物、发酵制品、寡聚核苷酸、草药和来源于动植物的粗制品。指导原则提供了新原料药和制剂认可标准，即常规的认可标准，也提供了对某些原料药和(或)剂型的专门标准，但它不包罗万象。新的分析技术在不断发展，现有技术在不断改进，这些新技术经论证后应予采用。指导原则中所述的剂型包括固体口服制剂、液体口服制剂和非肠道用制剂(大、小容积)，末包括所有剂型，但这并不限制指导原则对那些剂型的适用性。所提及的剂型可作为典范，可代表未讨论到的剂型的应用情况。对于其他剂型如吸入剂(粉末状、溶液等)、局部用药制剂(霜剂、膏剂、凝胶剂)和透皮吸收剂也鼓励应用本指导原则中的概念。
2．一般概念
下列概念在起草和制订协调性规范中非常重要，虽然不要求全部采用，但在特定的情况下应考虑每一概念。本指导原则对每一个概念进行了简洁的定义，并指出其应用环境。通常建议申报者在实施这些概念前应经论证并经有关当局批准。
2．1
定期试验
定期试验是指投放市场前对预选批数或(和)在预定时间间隔期内进行的特定试验，而不

化学原料药的分析方法验证、转移及确认

化学原料药的分析方法验证、转移及确认化学原料药的分析方法是指通过制药的相关步骤，对药品的生产流程进行全方位的分析，它包括样品对比参照物以及药品的相应试剂。研究者需要通过一定的仪器和计算公式，对药品的成分和药效进行科学合理的分析。通常情况下，分析方法有不同的种类，可以根据化学原料药的成分进行含量测试，也可以对化学原料药的杂质进行分析，其中包括定量测试和限度测试。另外还可以测试化学原料药的化学性能，例如，原料药的溶出度测试、效价测试、含量均匀度测试，还可以进行化学原料药的鉴别测试。二、分析方法验证（一）分析方法验证的相关概念根据《美国药典》中的相关内容，我们可以得知按照已经成立的实验室研究证明方法，可以对化学原料药的生产流程和技术要求进行验证。ICHQ2中提到了分析方法验证的目标是测验化学原料药的作用是否能够达到预期的目的，从而保证药品能够满足实验需求。在《工业指南》中，根据定义分析法可以得知，化学原料药的阐述分析适用于化学原料药的使用目的及过程。这种分析方法需要实验者明确药品的使用目的，从而进行深入分析和验证。CFDA 中提到的分析方法验证的定义是证明化学原料药的操作过程和使用规范，是否能够达到相应的预期结果，从而保证实验者在实验过程中能够规范使用药品，保证实验效果。通常情况下，分析方法验证是根据实际的测验需要，设定一定的测验内容，实验者根据合理的测验方案来验证分析方法是否能够满足药品检测的需求。在一些情况下，如果化学原料药的合成工艺发生了改变，配料及配方有所调整，需要将分析方法也相应的进行修改，保证方法的可行性，适用于调整后的药品检测。实验者一定要根据药品的配方情况，选择相应的分析方法验证。保证验证结果的准确性和真实性。分析方法验证的目的是实验者通过一定的实验操作证明该分析方法能够起到化学原料药检测的作用。（二）分析方法验证的项目实验者在应用要点分析方法对实验药品进行分析验证的过程中，应当查询该药品或原料药的相关资料，明确相应的验证项目，从而有针对性的利用实验进行药品性质的测验。所需验证的项目可以包含药品的准确性、精准度和专属性等几个方面。当已存在要点分析方法，而采用非要点分析方法时，实验者应当说明该方法相对于要点分析方法所存在的优势和应用的必要性，并且提供相应的证明依据。对药品的线性、范围、耐用性进行补充验证。分析方法验证的内容主要包括系统适用性、范围、线性、精准度、测量限、耐用性、专属性、定量限等多个方面。（三）系统适用性研究系统适用性研究是指研究者需要运用多种分析方法对化学原料药所涉及的仪器、设备、实验操作流程进行全方位系统性的科学评估，从而确定整个分析系统是否具有可行性。系统适应性测验根据实际需要通常分为拖尾因子、分离度、重复性、色谱理论、塔板数等几个参数测试项目。化学原料药分析方法验证还需要具有专属性，专属性是指化学原料药中存在的其他成分，例如降解产、杂质和辅料等物质。通过对其它成分物质进行精准的测定，可以验证化学原料药的使用效果和性能。专属性研究应当根据其他认证项目的结果，采用相应的方式。根据所获得物质的文字材料进行分析，其中文字材料通常包括色谱图、分析检验报告书、来源和参考文献的。专属性研究还应当包括对化学原料药样品的分析，因此方法应当具有一定的灵敏性，如果在测试过程中不能获得样品中的杂质，实验者可以利用过期的样品、粗品进行一定的操作。代替杂质进行研究。光谱条件下可以配置相应的混合溶液，进行化学原料药的性能测验，报告中的内容应当包括识别程度、药品鉴别、操作方法等相应论述。色谱条件下的纯

CTD格式申报资料原料药

C T D格式申报资料撰写要求（原料药）一、目录原料药基本信息药品名称结构理化性质生产信息特性鉴定原料药的质量控制二、申报资料正文及撰写要求基本信息提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其它名称（包括国外药典收载的名称）。结构提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明。理化性质提供原料药的物理和化学性质（一般来源于药典和默克索引等），具体包括如下信息：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH,分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。生产信息生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。（2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。（3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数。（4）说明大生产的拟定批量范围。物料控制按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤。示例如下：物料控制信息提供以上物料的质量控制信息，明确引用标准，或提供内控标准（包括项目、检测方法和限度），并提供必要的方法学验证资料。对于关键的起始原料，尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料。列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤）及其工艺参数控制范围。列出已分离的中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。

化学原料药行业

化学原料药行业分析一、行业定义及分类（一）定义原料药指用于生产各类制剂的原料药物，是制剂中的有效成份。由化学合成、植物提取或者生物技术所制备的各种用来作为药用的粉末、结晶、浸膏等，但病人无法直接服用的物质。原料药只有加工成为药物制剂，才能成为可供临床应用的药物。医药中间体是化工原料至原料药或药品生产过程中的精细化工产品，可视为原料药。另外我们通常将一些不仅仅用于制药，同时也在食品饮料、饲料中添加的有效成份，比如维生素、氨基酸、柠檬酸也归入原料药，但严格来说这些应该归入营养添加剂。（二）分类 1）总体来看医药行业内一直将原料药生产企业划分为大宗原料药和特色原料药两个子行业。大宗原料药是指青霉素、维生素、激素等大吨位、不涉及专利问题的传统化学原料药,而特色原料药则是指为非专利药企业及时提供专利刚刚过期产品的原料药。其中特色原料药利润要高于大宗原料药。大宗原料药品种主要包括抗生素类，维生素类，解热镇痛类三大类，另外还有少数激素类、杀虫类原料药，如地塞米松、阿维菌素、皂素等。抗生素类原料药：青霉素工业盐、6-APA、7-ACA、7-ADCA、GCLE 等；维生素类原料药：VC、VE、VA、VB、VB5、VH等；解热镇痛类原料药：阿司匹林、布洛芬、扑热息痛、安乃近等； 2）根据客户的不同，原料药企业可以划分为三个层次，层次越高，进入的要求就越高，产品的附加值也相对越高：第一层次是合约生产商（CMO），能直接与创新药商合作并保持密切的关系；第二层次是与仿制药公司密切联系的生产商，他们往往能向专利挑战、合成特殊药物活性成份、按合同生产等；第三层次是简单的原料药供应商，这个层面竞争致胜的关键是规模和低成本。我国原料药企业目前大多处于第三层次，竞争力较弱。二、化学原料药全球市场概况 2007年全球原料药市场规模约有400 亿美元，且以大约每年10%的速度递增。化学原料药主要集中在四大生产区域：西欧、北美、日本、中印，品种达2000多种，但除青霉素、扑热息痛、阿司匹林、布洛芬、VC、VE等几十种大宗原料药外，绝大部分为年交易量不超

化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则(修订)

附件2 化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）一、概述原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更申请（Variation Application）等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。

二、稳定性研究的基本思路（一）稳定性研究的内容及试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放臵条件及选择合适的包装材料提供参考。加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放臵条件。长期试验则是考察原料药或制剂在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及有效期/复检期提供数据支持。对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂，还应根据其具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验。稳定性试验设计应围绕相应的试验目的进行。例如，影响因素试验的光照试验是要考察原料药或制剂对光的敏感性，通常应采用去除包装的样品进行试验；如试验结果显示其过度降解，首先要排除是否因光源照射时引起的周围环境温度升高造成的降

ICH Q11 原料药研发和生产问答

Q11实施工作组原料药开发和生产问&答（关于起始物料的选择与依据）当前版本 2016年10月13日

为了利于实施“Q11指导原则”，ICH Q11实施工作组开展了一系列问&答 ICH Q11 问&答文件历史

目录前言 (5) 1.简介 (6) 2.范围 (6) 3.生产工艺开发 (6) 4.生产工艺与过程控制的描述 (6) 5.起始物料和源物质的选择 (6) 6.控制策略 (18) 7.工艺验证/评价 (18) 8. 采用通用技术文件（CTD）格式撰写的生产工艺开发及相关信息的呈递 (18) 9.生命周期管理 (19)

前言自ICH Q11指导原则定稿以来，世界范围内执行原料药研发和生产建议的经验已经提出请求，要求阐述起始材料的选择和依据。本问&答（Q&A）文件旨在提供额外的阐述，并综合考虑起始材料的选择和依据以及上市许可申请和/或主文件中应提供的信息。Q&A文件的重点是化学实体原料药。本Q&A文件的适用范围同ICH Q11。ICH Q11适用于ICH指导原则Q6A和Q6B的范围部分所定义的原料药，但在咨询合适的监管部门后，也可适用于其他类型的产品。ICH Q11不适用于药品开发临床研究阶段的申报内容。然而，ICH Q11中的开发原则和这个支持性Q&A文件是在临床研究阶段考虑的重点内容。通常，已被监管机构接受的API起始材料（例如，用于授权药品）不需要根据ICH Q11总则或本Q＆A文件中的建议进行重新证明，除非对生产工艺或控制方法做了重大变更。然而，对某个生产商的工艺可接受的起始物料，对一个不同的生产商的工艺，如果该起始物料的选择不符合ICH Q11的要求，则可能会被视为不可接受。 Q&A 文件通篇使用的“申请人”应广泛地解释为上市许可持有人、申请人、药品生产商、和/或原料药生产商。起始物料应根据预期商业化工艺的工艺知识进行指定。应该强调的是，ICH Q11第5节中的所有总则内容和本Q&A文件中的阐述内容始终应该整体考虑，而不应单独应用单个原则或Q&A的阐述内容。

化药原料药CS

附件2化学仿制原料药CTD格式申报资料撰写要求一、目录原料药基本信息药品名称结构理化性质生产信息生产商生产工艺和过程控制物料控制关键步骤和中间体的控制工艺验证和评价生产工艺的开发特性鉴定结构和理化性质

杂质原料药的质量控制质量标准分析方法分析方法的验证批检验报告质量标准制定依据对照品包装材料和容器稳定性稳定性总结上市后稳定性承诺和稳定性方案稳定性数据二、申报资料正文及撰写要求基本信息药品名称提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其他名称（包括国外药典收载的名称），应与中国药典或上市产品收载一致。结构

提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明，应与中国药典或上市产品收载一致。理化性质提供文献（一般来源于药典和默克索引等）收载的原料药的物理和化学性质，具体包括如下信息：性状(如外观、颜色、物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。列表提供与已上市产品或药典收载标准进行理化性质比较研究的资料。生产信息生产商生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式，并明确反应副产物和副反应产物的产生及控制方法。（2）工艺描述：以目前生产的最大批量为例，按工艺流程来详细描述各步工艺操作。列明各反应的设备、物料的投料量（重量、摩尔比）、反应条件（温度、时间等）、反应进程控制方法与指标、后处理方式、分离纯化的详细过程、各中间体的重量与收率，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。

化学原料药生产课程标准

职业技术学院课程代码: 课程名称: 化学原料药生产课程类型: 必修课课程性质: B 参考学时:64学时适用对象: 生化制药技术专业学分: 4 制定人: 审核人：批准人: 教务处编制

二○一三年

一、课程性质本课程是生化制药技术专业的核心课程，基于课程《化学原料药合成试验》的学习，已学会获得实验室规模合成工艺路线的方法，本课程致力于培养学生通过逐步放大试验规模，以期获得先进、合理的生产工艺，实现制药生产过程最优化的能力，为后续课程《制药企业管理》的学习奠定基础。二、课程教学目标通过本课程的学习，使学生会分析典型药物合成过程中的各种变化因素，选择合理的工艺条件和控制方法，熟练进行操作，具备制药企业生产一线的高素质高技能人才所必需的理论知识和操作技能。培养学生理解能力、独立思考能力，以及在实际工作中发现问题、分析问题和解决问题的能力，并具备较强的创新精神和开拓能力。为学习后续专业课程、职业技能训练及将来工作奠定基础。 1.技能目标（1）能根据单元反应的相关知识，对化学原料药合成路线进行设计、评价与选择；（2）能通过应用数理统计方法设计试验方案；（3）能理解衡量实验单元反应的量度指标，能正确收集、分析和处理实验数据，对实验结果作出科学评价，得出最优小试工艺路线；（4）在放大过程中，能够筛选、优化化工工艺放大方案；从环保、安全、成本、效益等各方面综合的对制成的功能材料进行客观的评价；（5）能根据试验结果进行项目工业化设计，确定工艺流程、进行工艺计算、设备选型及布置设计及工艺概算等；（6）能对工业化生产制定相关技术文件，如岗位操作规程、安全操作规程等。

原料药注册总结

仿制原料药注册资料总结写了一个仿制原料药申报资料总结，请大家给予指正补充。一、综述资料 1. 药品名称：通用名、英文名、汉语拼音、化学名、结构式、分子式、分子量 2. 证明性文件： ①申报单位资质：生产许可证、营业执照（及变更记录页）、GMP证书、组织机构代码（均为复印件） ②国内已有质量标准（复印件） ③专利检索报告书，不侵权声明 ④包材的注册证、质量标准、发票、检测报告（复印件） ⑤委托试验合同，被委托机构资质证明、合法登记证明 ⑥申报资料真实性声明 3. 立题目的与依据 4. 主要研究结果的总结及评价 5. 包装、标签设计样稿二、CTD格式申报资料 2.3.S CTD格式申报主要研究信息汇总表（由3.2.S资料编写） 3.2.S 原料药 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1 药品名称 3.2.S.1.2 结构 3.2.S.1.3 理化性质：(可以质量标准为参考) 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1 生产商 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 ①工艺流程图 ②工艺描述 ③生产设备 ④大规模生产拟定批量范围由研发部门或生产部门提供生产工艺规程（SOP）以此为依据编写，或者根据研发部门提供的最终的研究资料编写。 3.2.S.2.3 物料控制提供物料的质量控制信息，明确引用标准，或提供内控标准（包括项目、检测方法和限度），并提供必要的方法学验证资料。关键的起始原料，提供其制备工艺资料。 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体控制列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。列出已分离的中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。 3.2.S.2.5 工艺验证及评价提供工艺验证方案和批生产记录样稿（无菌原料药提供验证报告而不需要批生产记录样稿），同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。验证方案、验证报告、批生产纪录

CTD格式申报原料药

CTD格式申报资料（原料药）CTD格式申报资料撰写要求（原料药）一、目录原料药基本信息药品名称结构理化性质生产信息生产商生产工艺和过程控制物料控制关键步骤和中间体的控制工艺验证和评价生产工艺的开发特性鉴定结构和理化性质杂质原料药的质量控制质量标准分析方法分析方法的验证

批检验报告质量标准制定依据对照品包装材料和容器稳定性稳定性总结上市后稳定性承诺和稳定性方案稳定性数据二、申报资料正文及撰写要求基本信息药品名称提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS ）号以及其它名称（包括国外药典收载的名称）。结构提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明。理化性质提供原料药的物理和化学性质（一般来源于药典和默克索引等），具体包括如下信息:性状（如外观，颜色，物理状态）；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH,分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。生产信息生产商生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。生产工艺和过程控制

(1) 工艺流程图:按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。 (2) 工艺描述:按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。 (3) 生产设备:提供主要和特殊设备的型号及技术参数。 (4) 说明大生产的拟定批量范围。物料控制按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料(如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等)，并说明所使用的步骤。示例如下：物料控制信息提供以上物料的质量控制信息，明确引用标准，或提供内控标准(包括项目、检测方法和限度)，并提供必要的方法学验证资料。对于关键的起始原料，尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料。关键步骤和中间体的控制列出所有关键步骤(包括终产品的精制、纯化工艺步骤)及其工艺参数控制范围。列出已分离的中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。工艺验证和评价对无菌原料药应提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告。对于其他原料药可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人员(例如QA、QC、质量及生产负责人等)签署。生产工艺的开发提供工艺路线的选择依据（包括文献依据和/或理论依据）。