计算机模拟肺部给药

局部暴露的机械模型有提高成功研究出吸入的API和产品的可能。虽然在文献中有几个模型的例子被用来理解和解释局部和系统的暴露量。但有两个主要障碍使其不能普遍使用。如今缺少被更大的范围商用的计算机模拟系统，包含肺局部颗粒沉积和药物沉积程序机械模型来模仿游离组织药物浓度。这也需要生理学相关知识和良好的实验数据来支持这一模型。例如，现在没有标准的实验方法来对固体药物在肺中溶解性定性或者测量气道透过。

于是，计算机模拟模型成功应用于理解吸入后的局部暴露和支持产品研发和常规应用需要以下几点：（1）建立可靠的、生物相关的方法来获得实验数据（2）发展权威的计算机模拟模型，结合气溶胶沉积的模型机械和沉积后的程序（以生理学为基础的药动模型来预测游离组织的药物浓度）。

1.吸入药物的肺暴露

成功研发治疗哮喘和慢阻肺病这一类的肺部疾病的吸入类药物需要对局部暴露和局部靶点相互作用有很深的了解。在以前，一个新吸入药物的研发需要一系列复杂性渐进的临床前和早期临床实验来获得候选化药物或者终结一些药效不够、无合适的药动曲线或者治疗窗很小的药物。这些实验方法对建立新药的安全性和有效性是很有必要的。然而，他们没有对药物递送系统、处方和药物分子如何与肺生理学相互作用在治疗程度与时间和副作用取一个最佳的平衡总结出一个系统机械的理解。仅仅依靠实验方法会导致更多的研究程序和高损耗率，尤其是有新的作用靶点的药物。

为了避免这种情况的发生，经验的结果可以与多规模的计算机模型来提供目标器官的药物暴露量的机械预测。

作为多规模计算机模型的一个案例，基于生理的药代动力学模型（PBPK）通过目标器官的吸收、分布、代谢、排泄数据来预测药物靶器官的暴露量，如果这个信息可以应用。大部分的药剂公司应用一些类型的PBPK模型来指导吸入药物的分子设计。PBPK模型提供组织和靶点的相互作用，机械模型提供控制局部药物的速率和程度的关键环节，。然而，PBPK模型与机械模型相结合的方法仍然在初始阶段。例如，目前只有一个商用泛用的PBPK软件，拥有机械的局部沉积、溶解和渗透模型被设计用于肺部药物递送。其他的商用PBPK模型软件，比如SimCyp Simulator TM通过降低溶解和上皮渗透进单一肺房室的单一阶程序来说明肺部递送。

人群为基础的实验模型可以被用来分析和解释吸入药物的临床药效学。与其不同的是，机械模型需要对每一个主导的和控制吸收清除的速率和程度的关键步骤的确定。与理解局部和系统组织相互作用一样。这些以机械为基础的模型是决定性的但是半经验主义，他们依靠很多的定量数据对每一个关键程序进行定性。因此，发展好的实验模型是强制性的第一步，来得出预示机械的肺保留性/清除性模型的数据来巩固任何整体PBPK模型，PBPK模型描述这些程序和他们的相互作用来预测吸入药物后的肺暴露量。

本文作者会综述控制局部肺暴露的关键过程的目前理解和我们对这些程序的定性的能力和商用的、出版的以计算机为基础的

机械模型可靠的预测吸入药物后的局部暴露。更进一步模型的发展的潜力，包括支持体外的、来自体内的和在体内的数据来预示模型将被确定。在这篇文章的第二部分，这些关键程序的每一个都被很大程度认为是影响药物的肺部暴露的方面和生成的数据特性。被需要说明计算机模型关键的实验数据（输入）被分类为决定气溶胶沉积（表1）的因素和在颗粒沉积（表2）后影响药物药物命运的程序。我们之后描述了商用和出版的计算机为基础的机械模型来预测在吸入递送给药后对局部和系统的暴露量然后考虑他们的优点和缺点和潜在的未来发展来提高稳健性和质量（部分3）在综述知识差异，差异可能是临床重要性和确定研究优先性来说明这些不确定性和限制，他们强加影响目前的机械模型。

2．吸入后在模型暴露中应用的实验系统/数据

被广泛认为是决定药物在肺部组织中的游离浓度的程序是气溶胶沉积、颗粒溶解、肺部的非吸收清除率、肺部的吸收清除率和药物组织相互作用。这些程序的每一个都在下面讨论。

2.1气溶胶沉积

吸入气溶胶药物后，药物沉积的程度和模式是总释放量，空气动力学粒径分布（APSD）/病人吸入模式、气溶胶线速度曲线和药物剂量曲线也包括气道生理特性。作为一个明显的标准产品属性，气溶胶的质量是许多实验产品特性焦点。比如递送剂量和空气动力学粒径分

布（ASPD）是通过分别用标准的过滤方法（USP<603>）和撞击类型方法（USP<601>）或者激光衍射方法。气溶胶特性数据的目前临床影响是非直接的。递送的（或者喷射的）剂量可以被认为是身体负担剂量而且对于产品的质量特性和安全指标具有重要作用。然而对于局部活性的药物，反应肺的沉积剂量和肺的沉积模式的测定方法对于治疗效果具有更重要的预测作用。

肺沉积的最普遍的测量方法是最佳粒径质量（FPM）,要么是在固定的气溶胶尺寸以下的累积质量（<5um）,要么是一个准确的撞击界面累积。用FPM作为测量肺沉积剂量的普遍测量方法有一些问题。例如，在高速和/或巨大的空气动力学粒径，标准的美国喉模型普遍低估了真正药物的喉部损失，同时高估了肺部剂量。与此相反，基于用生理喉部评价MT沉积的方法被推荐使用。这些方法普遍的基于通过病人衍生出的上呼吸道几何体的正常呼吸模式来作为决定气溶胶过滤。例子包括：OPC喉、VCU喉模型和理想的阿尔贝特模型。有希望地，这些模型普遍提供了对临床MT沉积的良好的预测，表明这些方法确实提供了一个良好的最初肺沉积剂量经验模型。例如，zhou和alberta报道了，在临床观察的肺剂量分别和阿尔贝特喉和OPC喉具有好的相关性。相似地，longest等人报道了计算机流体动力学的预测(CFD)和VCU模型实验得到的数据具有良好的相关性。这些喉模型可以与粒径尺寸方法相结合，来获得更多的通过喉模型气溶胶分数的粒径尺寸。后者对于评估肺沉积模型很重要。

CFD模型被推荐作为生理评价模型的候选方法来评估MT沉积量，

尤其是他们可以预测在真实的病人几何体中的沉积量。以CFD为基础的模型普遍需要其离开口接器相关的线性气流速度。（除了空气动力学粒径和病人吸入曲线），这使这种方法与直接测量相比有一点麻烦。然而，有出版的数据表明了CFD预测的在MT部位和气管沉积模式与相对应的实验测量具有很棒的相关性，这表明方法在预测MT沉积和在前几级气道沉积中具有扎实的能力。

不幸地是，生理模型和CFD技术的现有状态不能预测更高级别气道的沉积。缺乏描述气溶胶在肺部的分布的方法学是很明显的限制因素，这使我们不能完全理解产品的改变，病人疾病的状态是如何影响临床的效果。有例子表明肺内部的沉积模式会影响临床表现，支气管活性主要是通过中央气道剂量来激活。然而吸入的糖皮质类固醇激素在靶向到支气管区域会更有效果。沉积模式的变化也会影响肺的生物利用度、系统暴露量和潜在的不良反应。

努力定量气溶胶在更低的气道的沉积模式主要基于一维气道模型。单独或结合生理的MT模型或者复杂的以CFD为基础的模型来提高MT沉积的预测性能。一维模型的例子是阿尔伯特大学的在线计算的ARLA、ARA的MPPD软件和商业应用的Mimetikos Preludium TM。所有的三种模型都可以让使用者预测在基于APSD和吸入气流曲线的韦伯类型的肺模型的局部沉积。作为其中之一，Preludium TM模型直接通过撞击器数据（APSD）、遮蔽曲线（药物释放）和实验的吸入曲线。

总之，描述气溶胶的实验技术被很好地建立，所以计算机基础的

模型将气溶胶数据转变为药物沉积预测。然而，沉积模型都缺少超越最初几级主气道的直接的临床合理性，因为可用的成像技术缺少需要的分辨率。这明显限制了沉积模型稳健性的全评估。然而，成功的发展和任意PBPK模型的应用来预测局部暴露可能需要至少一个肺部剂量沉积和最佳沉积模式评估，药物在肺部的分布。

2.2．药物释放（溶出）和溶解性

具有低水溶性的混合物的临床数据表明肺部的平均吸收时间（MAT）和水溶性具有很强的相关联。这表明原位溶解是一个关键的特性，也是系统吸收的潜在速率限速步骤而且是肺暴露的决定因素。

最近Backman等人和Melin等人也对难溶解药物调节进入系统循环的速率指明关键因素。鉴于潜在的临床重要性，已经开展了大量的工作来开发体外溶出试验，范围从标准的USP类型试验设置到更复杂的体内模拟设计。在本期的另一篇文章中，对吸入产品溶出度测试的技术现状进行了综述。对于质量控制和管理目的，溶解方法的最重要方面是他们应该有辨识力而且提供可靠的数据。自本世纪初吸入产品溶解方法的开拓性工作以来审查了许多实验变量，包括一些作为商业服务提供的变量，并将数据包括在提交的监管文件中，尽管迄今为止还没有任何药典采用这种方法。

如果溶出度测定要为机械模型提供信息，则溶出度测定必须能够预测体内的过程，因此，一个重要的考虑因素是肺的异质性能否在单一的测定中得到体现。此外，如何在溶解容器中加入适当剂量的气溶胶组分，以及如何在组成和体积上选择生物相关的培养基，也是一个挑战。

在最近的一个讨论是否引用吸入生物药剂学分级系统的研讨会上，溶出度被认为比溶解性更重要，虽然二者紧密联系。对于药代动力学模型和模拟来理解沉积在肺部的药物的命运，在生物介质中肺的溶解度和溶出度的评估是需要的。这包括发生在疾病条件下任何改变对溶出度和溶解性的变化模型。药物在肺的溶解度在许多液体中测量，包括在体外的水中或生理盐水，经常加些磷脂或十二烷基硫酸钠，稀释的产品基于肺表面活性剂提取如Survanta?或Curosurf?。吸入的颗粒沉积在12-25毫升肺内膜液的薄膜中，扩散面积为100m2。肺内层液体成分复杂主要包括磷脂和蛋白。磷脂部分主要是由卵磷脂(PC)其中1,2二棕酰榈卵磷脂占40%-60%。其它的脂类主要包括

1-palmitoyl-2-myristoylPC, 1-palmitoyl-2-oleylPC, 磷脂酰甘油和中性脂类比如胆固醇。肺表面活性剂包括特殊的蛋白，定义为表面活性蛋白：SP-A,SP-B,SP-C和SP-D。肺表面活性剂中的磷脂可以自组装形成许多结构。基于机械模型的目的，药物在肺中的溶解度的输入包括其在PBS中的溶解度和在禁食模拟肠液中的溶解度。在肺表面活性剂中的液态晶体纳米结构最近报道过可以通过作为药物的仓库延长药物在肺的作用时间产生一个长效机械。研究这种机械和包括机械模型中的相互作用，会帮助更好的预测吸入药物的肺暴露量。

总的来说，对于低水溶性的吸入药物来说，溶出度是至关重要的性质。几种体外溶出模型的复杂性各不相同，并显示出以与溶解度和颗粒表面积一致的方式区分化合物或产品溶出。因此，使用溶出度测试方法来了解产品内部或原研产品与同类产品之间溶出度的差异，似

乎是有用和可行的。然而，方法的稳健性和观察到的溶解谱变化的临床影响需要进一步注意，特别是如果要实现方法标准化以支持规范使用或纳入iBCS，则需要进一步注意方法的稳健性和溶解谱变化的临

床影响。后者还需要就选择溶解介质以用于此类化验达成一致意见。为了预测从呼吸道吸收药物速率的临床影响，由于人类肺的复杂性，体外溶出方法的最佳运用不是作为独立的预测体内的溶出，而是作为关键数据提供给机械的基于计算机的吸收模型。在这里，化合物溶解的影响可以在其他动力学竞争过程的背景下解决，即吸附和非吸附清除，如下所述。

2.3非吸收清除

粘液纤毛清除（MCC）可能是第一个从肺部清除大量的水溶性不好的药物的明确过程，这也降低了作用部位的生物利用度。这同样适用于黏液含量高的药物。粘液纤毛清除可以通过体外或间接体内法测量，用细胞培养或外植体测量颗粒的转运或测量纤毛搏动频率作为MCC

速度指标。动物和人类志愿者体内的黏膜纤毛运输速率也得到了研究。人们认识到，某些吸入药物会改变清除速度，并可能在疾病环境下降低，不同物种之间也可能有所不同。许多方法被开发来研究药物与粘膜的结合力和颗粒透过呼吸粘膜的透过系数。这个领域目前是研究的热点。不幸地是，大多数应用方法只能评价全纤毛清除，因此纤毛清除率的部位清除差异没有很好滴解决，尤其是在肺的深处纤毛清除差异对药物保留时间的影响。由于打喷嚏导致的清除速率提高不在目前机械模型的研究范围。

肺泡巨噬细胞从吸入的病原体和灰尘颗粒的风险下保护肺表面。Lombry等人阐述呼吸道的巨噬细胞通过减少在大鼠中的AM含量而使大鼠的气管内灌注后IgG和人绒毛膜促性腺激素肺吸收增强7倍。肺泡巨噬细胞也被研究作为抗炎吸入药物的靶点，利用它们的颗粒隔离倾向。例如，Axelsson等人证明了脂质体类固醇前体药物给药后具有AM靶向性和延长的抗炎作用。然而捕获AM不被业界认为对小分子吸入药物的整体吸收有重要的作用。

2.4 吸收清除

吸收清除降低在局部的作用区域内的活性药物数量，吸入药物吸收的速度和程度主要取决于肺内相互竞争的吸收机制。肺腔吸收转移清除主要由上皮游离药物的透过性控制。体外上皮细胞培养和体外肺法可用于筛选吸入药物的渗透性，并可配置为避免或考虑非吸收性清除的影响。例如，细胞层渗透过程中BDP和17-BMP的累加以及黏膜纤毛清除的贡献已经从隔离灌注肺(IPL)的吸收清除中被解除。优化培养方法培养最流行的呼吸系统人类呼吸上皮细胞系16HBE14o- cells，Calu-3 cells，使其表现出上皮屏障样的特性，从而可以测量化合物的渗透性。原发性人支气管上皮细胞已被使用，但不太方便。尽管人们努力开发新的人类细胞系，但只有原代上皮细胞培养产生合适的单层膜来模拟肺泡上皮对药物吸收的渗透性屏障。IPL有几种方法学差异，包括配置的测量气道清除率，以及吸收清除速率对递送药物和保持肺体外活性的方法学的依赖度有待考察。测量气道细胞系的表面透过系数和IPL中的吸收速率被研究用来预测基于物理化学分

子理论的体内吸收。吸收率受亲脂性、电离态和靶亲和力等分子特性的影响。有几个模型试图将其系统化，例如Cooper等人(2010)开发的QSAR模型，该模型基于肺等离子体分区预测吸入化合物的有效剂量。Edwards等人(2016)最近报道的QSAR模型使用82个相对较大的发现化合物和17种已上市的化合物在IPL中进行了吸收清除评估。进一步评价了9种化合物，以检验模型的预测能力。渗透性和疏水性相关的分子描述子与肺吸收呈正相关，而电荷、电离和大小相关的分子描述子则呈负相关。这种QSAR建模练习可以生成描述符，可在药物发现阶段(可获得的实验数据有限)的机械吸入建模过程中用作输入。例如，计算的、多方面的、基于细胞的模型已经被用来探索肺中单基分子的物理化学性质和吸收药代动力学之间的关系。

2.5 组织保留和肺中浓度

设计肺保留吸入原料药的许多策略都是基于降低游离药物浓度和减少吸收和代谢清除的机制。这种游离药物的减少可以通过“组织亲和力”来实现，包括通过特异性和非特异性蛋白结合、水泡、溶酶体或细胞质捕获，在肺内膜液或组织间室中进行集体隔离。这些机械原理会提供一种储库效应，因此保留在肺中的药物。非特异性结合通常低结合力、高容量。离解速率通常很快且不支持“缓慢释放”存储库的交互作用。相反，一些药物可能通过高亲和力受体结合保留在肺内。对于二元药包括beta受体激动剂和PH依赖的溶酶体捕获也是一种保留药物在肺中的机制。水溶性差的药物可能保留在肺内膜液的结构中，并可能受到药物处方的影响。如果MCC反应缓慢，例如在疾病状态下，

或者粘液是目标，例如在抗生素治疗中，与呼吸道粘液的结合也可能是一种保留机制。虽然巨噬细胞吞噬药物可能代表第一步的非吸收清除，但也可是一种储库的形式。肺组织结合通常通过平衡透析或超滤方法来测量，也可以通过直接评估肺组织切片和缓冲液之间的分配系数来测量。分离灌注肺模型也可用于建立再循环模式下的组织血浆分配系数。非肺组织和肺匀浆是研究非特异性蛋白结合的常用方法。当使用肺匀浆时，组织亲和力通常与血浆结合相比较，后者主要反映药物与白蛋白的结合(白蛋白也存在于肺内膜液中，尽管浓度较低)。PBPK模型必须包含组织结合或更具体的保留机制，才能反映这些药物在肺中的重要保留机制。

2.6系统PK模型

虽然不是这个综述的主要焦点，系统药动模型，更基于四期，需要将肺和肠道吸收的预测转换为血浆浓度曲线的预测。这通常是唯一有效的预测，因此获得准确的IV数据和导出的PK模型对于任何评估机械吸收模型的稳定性都是至关重要的。不幸的是，许多获得许可的吸入药物无法获得公开的IV PK数据，这限制了模型的验证。当数据可用时，对吸入后血浆浓度进行区划分析的应用提供了对局部吸收过程的半机械学理解。系统PK建模方面的专业知识非常广泛，并且有一些好用的软件可供使用。血浆药物浓度随时间的分布可以在外周间隔内模拟，但这提供的信息有限，因为外周间隔对应的是没有解剖学意义的虚拟间隔。为了解释肺中的溶解，可以添加一个吸收室，包括威布尔方程。如果吸收动力学决定了全身药物浓度分布(“触发器”

动力学)，血浆浓度可能反映药物的吸收动力学，特别是如果吸入和IV PK数据是并行获得的。然而，PBPK模型是一种很有前途的替代方法，大多数关于人类肺部抗生素的PK研究都是通过传统的室间分析进行的。

3. 用于模拟吸入后肺部和全身暴露的机械计算机模型

3.1. Gastroplus ADRM TM

此模型是目前唯一的商业用途的机械计算机模型，它结合了生理学的PBPK模型和机械模型来说明解释肺沉积，溶出，吸收和非吸收清除。该方案考虑了3个不同的肺区域(大导气管和小导气管、肺泡间质、BB、BB和AI)和1个额外的胸腔室(ET)，基本上是基于Weibel 肺模型。每个区域分为气道液体室和上皮/肺组织室。对于每个子隔间，该软件允许用户设置相关的生理参数，如隔间的尺寸。

Gastroplus TM鼻用和肺吸收模型的大致图解。黑蓝=最初的气溶胶沉积机械模型、溶出、在肺和胃肠道腔的非吸收和吸收清除率；浅琥珀色=描述肺组织的游离/结合药物浓度和进入系统的扩散系数。黑琥珀色=系统沉积模型。在模型中定义的气道区域：ET=Extra thoracic

（额外的胸）；BB=大气道（0-8）；bb=小气道(9-16)；AI=肺泡间质组织（17-23）。

吸入药物在这四个隔室中的最初分布可以靠一个简单的内置的基于ircp的一维沉积模型来评估。沉积的模式也可以由使用者来定义，使模型与任何类似的代数沉积模型兼容。（例如ARLA和Mimetikos模型）。然而，此模型不能整合在不同时期肺的表面药物浓度，不同时期的肺条件可以通过CFD类模型得到。对于沉积模型来说，需要的数据自表一中列出。

围绕颗粒沉积，软件使用noyes-Whitney 方程基于准确的粒径尺寸分布，溶解度和扩散速率来机械滴模拟溶出（表2），在理论上反应由于生产导致的APSD的变化，由于产品不同导致的溶出的不一致。但是，该软件不允许直接使用真实的溶解配置曲线或从这些配置曲线派生的数据。

非吸收性清除通过一级黏膜纤毛运输模型来描述，该模型模拟药物在腔内向上运输进入胸外腔室，然后从腔内进入胃肠道腔室。

溶解在气道液体中的药物进入肺组织的吸收清除被认为是受限于被动渗透性、有限扩散或受限于主动转运过程，而主动转运过程受室间特定渗透性函数的调节。这里主要的物质特异性变量是肺泡间质渗透率。软件根据分子量来估计这个值，(但也可以由用户输入)，然后根据上皮厚度将该值扩展到其他气道区域。然而，区域气道通透性不易获得，使得该变量存在一定的不确定性。

纳入吸收性和非吸收性清除这两个动力学竞争过程，结合一个机

械溶解模型，允许用户模拟沉积模式和溶解速率的变化对肺总生物利用度和吸收速率的影响。

从肺组织到全身循环的吸收被认为是一个扩散受限的过程，并受组织内血流和血液组织分配功能的控制。后者来源于标准血浆分区和组织血浆分区，这些参数可以通过实验测量(表2)或使用标准PBPK 类型方法从物理化学数据计算得到。更复杂的组织相互作用，例如据报道是肺中di-碱基保留的主要因素的溶酶体的隔离，是无法模拟的。

3.2 PK-SIM? and SimCyp Simulator TM

尽管Gastroplus是唯一一款商业上可用的软件，它结合了沉积、溶解、非吸附清除和吸附清除的机械模型可以使用非机械PBPK模型。PK-SIM? 和 SimCyp Simulator TM允许用户定义肺和胃肠道(GI)吸收间隔和模型PK后，肺部给药。

虽然该模型研究的是全身给药后的肺暴露情况，但考虑到肺的现实生理，它与肺靶向有关。通过模拟气体交换、血液灌注和转运蛋白表达的区域差异进行预测ELF:给予抗结核药物的血浆浓度比，与临床观察数据合理接近。ELF pH值的改变或转运体活性的加入表明其具有显著的改变ELF:给药血浆浓度比的潜力。该模型为优化结核病患者的给药方案以达到最大疗效提供了框架。

这些模型作为PBPK模型对于预测临床前和临床早期暴露具有明显的价值，但它们减少了溶解和非机械一级过程中的上皮渗透。这就限制了这些模型考虑实际产品性能变量的能力，以及肺区域之间关于吸收和非吸收间隙的性质和平衡的差异。

SimCyp模拟器TM肺吸收示意图。深蓝色=初始气溶胶沉积的非机械性模型，包括肺和胃肠道吸收清除的一级模型;描述肺组织游离/结合药物浓度和向系统扩散的PBPK模型;暗琥珀色=系统配置模型。模型中定义的气道区域:ET=胸外区;肺= (gen 0-23)。

3.3. In-house industry models

除了商业上可用的软件程序外，还设计了各种定制的机械肺吸收模型。虽然主要是开发和应用于指导吸入药物的商业开发，但已在不同程度上发表和/或在科学研讨会和专题讨论会上发表。

PulmoSim?,辉瑞内部PBPK模型,不幸的是没有被完全描述在同行评议的杂志。然而，这个模型已经在会议上出现。例如,琼斯在一个药物的开发研讨会上讨论了PulmoSim?的发展和应用。PulmoSim?被认为包含了药物溶解、渗透、肺组织分布以及全身分布和耗散模型的机械描述符。该模型被认为已经通过覆盖广泛物理化学空间的化合物的临床前数据进行了验证。Jones表示，该模型在预测人体全身药代动力学方面是有用的，但对肺局部药物浓度的验证也具有挑战性。

最近，默克公司开发了一种内硅机械模型，用于预测呼吸药物开发过程中肺组织的局部浓度。：该模型集成了典型的肺生成沉积模型、溶解模型、MCC(大气道和小气道)和吸收模块、PD模块和PBPK

模块。模型预测已通过大鼠和人局部递送福罗酸莫米沙酮、布地奈德、沙丁胺醇和福莫特罗后的系统PK数据进行验证。作者总结说，该模型提供了关于肺靶向(肺vs系统浓度比)以及如何优化的有价值的信息。

4. 支持模型开发的知识缺口和研究重点

从历史上看，新型吸入药物以及仿制的同类药物主要是利用体外和体内实验模型开发的。如前几节所述，目前正在作出重大努力，以预测或了解决定吸入药物肺部暴露的关键过程。例如，组织保留和药物的被动渗透性已经被预测使用QSAR和PB/PK建模。然而,开发人员所面临一种新药研发的关键问题仍不确定,要么因为缺乏足够的实验方法或因为答案取决于产品属性(如沉积和解散)与被赋予的分子性质的API相互影响 (如渗透率、组织亲和力和受体亲和力)和区域生理学(包括MCC、新陈代谢、上皮通透性和目标位置)。这种性质的典型问题可能是：

●怎样才能使溶解度、组织亲和力和效力达到最佳平衡，以提高剂

量效力和效力持续时间?

●目标位置是否对原料药和气溶胶的沉积模式有不同的要求?

●我们能否将非吸收性清除的数据从动物模型转化为人类模型?

●吸烟或疾病类型和严重程度如何改变气溶胶沉积和随后的肺部药

物清除?

以计算机为基础的机械模型提供了一个机会，通过以下结合来探讨上述问题:(i)了解决定局部和系统暴露的关键过程;(2)能够获得表征

这些过程的生物相关实验数据;(三)将实验数据与基于计算机的机械模型对机械过程的理解相结合。这显然得到了制药行业的认可，默克(Merck) (Caniga et al . 2016)、辉瑞(Pfizer (Collingwood et al .，2012)、拜耳(Bayer, Stass et al . 2013)和阿斯利康(AstraZeneca, Backman et al .， 2017, Boger et al . 2016)最近的报告/出版物就是一个例子。不幸的是，正如这篇综述所指出的那样，在理解肺部药物吸收和定量研究这一问题的现有方法/模型方面存在重大差距，这是更广泛和成功地利用机械建模方法的障碍(表3)。