非小细胞肺癌的放疗新技术

非小细胞肺癌的放疗新技术

——三维适形和束流调强放疗

一、引言

在非小细胞肺癌（ NSCLC ）的治疗中，对局部病灶和远处转移都需要引起重视，因为这两方面都是 NSCLC 能否治愈的关键。对 NSCLC 的胸内病灶，外科手术治疗是首选，但是只限于早期患者。而对局部晚期的 NSCLC 的治疗放疗占主导地位。然而过去二十年的治疗结果显示，放疗甚至联合化疗病人治疗后的 5 年生存率也令人失望，只有大约 10% 左右。在我国目前还没有进行肺癌普查，确诊为肺癌的病人中，大约只有三分之一能够行手术治疗，三分之一的是局部晚期病人，余下三分之一是已经有远处转移的病人。因此放疗在局部晚期病人的治疗中应该起非常重要的作用，同时也可应用于术后治疗和对 IV 期病人的姑息性治疗。在过去十年中，随着放射技术的革新，放疗的疗效有了显著的改善。因而，放疗在肺癌的治疗中益发重要。

近十年来，随着计算机技术在影像诊断和放疗领域中应用的进展，一种新兴的技术出现了，这就是三维适形放疗（ 3DCRT ）和调强放疗（ IMRT ）技术。这些新技术是在一个多世纪放疗的历史上，一个革命性的技术创新。这些新技术是建立在计算机技术在放疗过程应用的基础上，包括肿瘤、正常组织和器官的三维结构重建，同时包括放疗计划的制定、剂量计算、计划验证、放疗实施、过程记录、质量保证和质量控制等各个方面。所有这些技术使得放疗更加精确，而且放疗剂量可以更好的集中在肿瘤上，而使肿瘤周围的正常组织受量降到最低。这样能够在不增加正常组织受量，不增加放疗并发症的情况下，实施剂量递增，从而得到更高的肿瘤局控率。

3DCRT 的基础是三维多野照射，每个射野都聚焦在同一点也即肿瘤中心。通过放疗计划设计系统（ TPS ），这些射野可以被精确的设计达到杀灭肿瘤和避免正常组织过高受量目的。 3DCRT 适用于大多数不规则形状的凸形肿瘤。但是对于外形极不规则的肿瘤，尤其是凹形肿瘤或与重要脏器紧密联系的肿瘤， 3DCRT 仍不能完全满足需要。在这些情况下 IMRT 是最好的选择。 IMRT 是在多野照射的基础上，根据肿瘤的情况每个野给不均匀的剂量，通过调节剂量强度达到适形照射的要求。

对 NSCLC ，用常规放疗技术，病人能耐受的最大肿瘤剂量为 60~64Gy （常规分割）。更高的剂量将引起急性放射性肺炎、后期肺纤维化等严重的放射并发症。然而对 NSCLC ， 60~64Gy 的剂量在大多数情况下只能抑制肿瘤一段时间而不能长久

控制肿瘤。根据放射生物学研究，如完全杀灭临床 5cm 的 NSCLC 病灶需要 90Gy 以上的剂量。不幸的是，常规放射技术要达到这个剂量是不可能的。现在由于有了3DCRT 和 IMRT ，可以显著提高对 NSCLC 的照射量，同时并不增加肿瘤周围正常组织和危险器官的受量。十多年的临床实践已经证明了 3DCRT 和 IMRT 技术在治疗 NSCLC 中有益的价值。

二、关于 3DCRT 的临床研究

（一）局部晚期 NSCLC

过去十几年中，有很多关于 NSCLC 的 3DCRT 治疗的临床研究发表。所有资料均证明 3DCRT 能够改善肿瘤的局控率、提高病人的生存率，同时放疗的毒副反应控制在耐受范围以内。表 1 总结了最近发表的一些局部晚期 NSCLC 治疗的结果。大多数研究都是 3DCRT 联合化疗，这是因为由于晚期病例有很高的远处转移率，化疗是不可缺少的。如表 1 所示，肿瘤放疗剂量大约增加到了 70Gy 左右，这比常规放疗技术有了显著提高。可能由于较高剂量的原因，中位生存期超过了 15 个月，2 年的总生存率达到 40% 左右，其中多数患者是 III 期病人。而用常规放疗技术，病人的中位生存期是 8~10 个月， 2 年的总生存率约为 20% 。虽然放射总剂量达到了常规放疗技术条件下病人无法耐受的剂量，但是大多数病人都能耐受，放疗的主要毒副作用是食道和肺的反应。

表 1 局部晚期 NSCLC 3DCRT 治疗的效果

关于放射的分割方法，大多数研究应用的还是常规分割。但是有用加速放疗的趋势。由于 3DCRT 可以使剂量集中在肿瘤上并减少心脏和肺的受量，正因如此，在相对短的疗程中应用大分割剂量和高的放射总剂量成为可能。根据放射生物学研究，相同的剂量，在较短的疗程给予，对肿瘤有更高的消灭效应。 NSCLC 细胞在放疗的后程，约放疗开始后的 4 周增殖加速，因此在这个时候加速照射杀灭效应更强。然而对心脏、肺等正常组织，由 3DCRT 技术减少了对它们的剂量，放射损伤不会明显增加。下面是三个详细的临床试验资料。

最大的得到很好实施的临床试验是 RTOG 9311 [4] 。这是一个 I/II 期前瞻性剂量递增试验，通过对急性和后期放射反应的评价，得出了应用 3DCRT 技术后 NSCLC 病人的最大耐受放射剂量（ MTD ）。共有 197 个病人参加试验，通过治疗计划计算 V20 （接受大于 20Gy 的肺体积占全肺体积的百分比）。根据放射递增的剂量将病人分层。 1 组： V20<25% ； 2 组：25%≤V20≤36% ； 3 组： V20>36% 。剂量递增从 70.9Gy/33 次开始，最高剂量达到 90.3Gy 。第 3 组由于严重毒副作用提前结束。急性毒副反应包括体重减轻、恶心、血液学毒性、食道炎和肺的毒副作用。

1 组总剂量分别为 70.9 、 77.4 、 83.8 和 90.3Gy ，病人在 18 个月时 3 级以上的食管损伤率分别是 8% 、 0% 、 4% 和 6% 。

2 组总剂量为 70.9 和 77.4Gy ，病人的

3 级以上的食管损伤率分别为 0% 和 5% 。 1 组和 2 组各剂量组的局控率和总生存率相似。局控率达到 50 ％ ~78% 。 31 个病人发生了区域淋巴结复发，有 12 个病人在未照射的淋巴区内淋巴结复发， 1

4 个病人在照射区域内的淋巴结复发， 2 个病人既有未照淋巴结复发又有照射区淋巴结复发。总之，运用 3DCRT 技术， 1 组病人照射剂量可以安全的提高到 83.8 Gy ， 2 组病人可以提高到 77.4Gy 。 90.3Gy 的最大剂量产生的放射毒性太大，有 2 例放射相关死亡，因此这个剂量不能耐受。没有预防照射的选择性淋巴结转移率低于 10% ，这表明选择性淋巴结的预防性照射不是必需的。

另一个是韩国学者的一项前瞻性研究，共有 135 名 IIIb 期病人入组［ 6 ］。试验目的是评价 3DCRT 联合紫杉醇 / 顺铂同步放化疗的有效性和毒副作用。放疗总剂量为 70.2Gy ， 1.8Gy/ 次， 5 次 / 周，连续 8 周，同时联合化疗。化疗是每周紫杉醇 40mg/m 2 加顺铂 20mg/ m 2 ，连续 8 周。所有病人常规放疗 41.4Gy 后做

3DCRT 放疗。总缓解率是 75% ，包括 2 例完全缓解。失败的主要原因是局部复发和远处转移。两年的总生存率和无进展生存率分别是 37% 和 18% 。总的中位生存

期和无进展生存期分别是 17 个月和 9 个月。有 19% 的病人血液系统毒性大于 2 级，严重的非血液毒性很少见。

第三篇论文是密西根大学的 Kong 和她的同事们发表的［ 7 ］。他们研究了高放射剂量是否可以改善 NSCLC 局控率和生存率的问题。有 106 个新发或复发 I~III 期病人入组，接受的照射剂量为 63~102Gy ，应用 3DCRT 技术， 2.1Gy/ 次。 19% 的病人接受了新辅助化疗。中位生存期是 19 个月， 5 年生存率是 13% 。多因素分析显示：体重下降（P =0.011 ）和放疗剂量（P =0.0006 ）与生存率显著相关。放疗剂量为 63~69Gy 、 74~84Gy 、 92~103Gy 的病人的 5 年生存率分别是 4% 、22% 、 28% ， 5 年局部控制率分别是 12% 、 35% 、 49% 。

（二） I 期 NSCLC

I 期病人的治疗首选手术治疗。但是对由于年龄大、伴有心血管疾病、麻醉禁忌不能接受手术和拒绝手术的病人，放疗可作为有效的替代治疗手段。表 2~3 列出了近期发表的对 I 期 NSCLC 病人做 3DCRT 治疗和立体定向放疗的结果。表 2 列出的试验是运用 2~3Gy/ 次，每周 5 次照射，结果相当不错。

表 2 I 期 NSCLC 病人 3DCRT 治疗的结果

表 3 I 期 NSCLC 病人立体定向放疗的结果

Laqerwaad 等［ 9 ］报道 113 例 I 期 NSCLC 病例，他们用 3DCRT 技术，只照射肿瘤而不做选择性淋巴结照射。总剂量为 60Gy 或更高，一日一次，每次 2~3Gy 。中位生存期是 20 个月， 1 、 3 、 5 年的生存率分别是 71% 、 25% 、 12% 。 30% 的病人死于局部疾病进展， 22% 的病人死于远处转移。有 6.2% 的病人发生了 2~3 级的急性放射性肺炎。局部无进展中位生存时间是 27 个月。 1 年和 3 年局部无进展的病人分别占 85% 、 43% 。多因素分析显示： T 分期与远处转移显著相关（P =0.005 ）。

华盛顿大学的 Bradley 回顾性研究了 56 例因不能手术而采用 3DCRT 放疗的 I 期病人，用以研究选择性淋巴结照射的价值［ 10 ］。所有病人的中位照射量 70Gy （等中心处），每日剂量 1.8~2Gy 。 22 病人行区域淋巴结照射，剂量 45~50Gy 。其余 33 个病人只照射原发病灶。结果显示， 1 、 2 、 3 年局控率分别是 88% 、69% 、 63% ， 1 、 2 、 3 年疾病特异生存率分别是 82% 、 67% 、 51% ， 1 、

2 、

3 年的总生存率分别是 73% 、 51% 、 34% ， 1 、 2 、 3 年的无转移生存率分别是 90% 、 85% 、 81% 。这项研究显示只有放射剂量与总生存率相关。病人是否接受选择行淋巴照射在总生存率和疾病特异性生存率方面的差异没有统计学意义。

33 个未做选择性淋巴照射的病人中有 2 例发生区域淋巴结转移，这表明这种情况并不常见。许多不能耐受手术的 I 期病人死于其他原因。因此，不进行区域淋巴照射并不影响最后结果。

除了常规分割以外，很多作者尝试用立体定向放疗 I 期 NSCLC ，他们采用大分割照射。大分割照射的特点是分割次数减少，增加每次的分割剂量。这种放疗方式基于以下两点考虑设计：一是大多数病人是老年人，行动不便，较少的照射次数容易被病人和家属接受。二是大剂量分割有更好的杀灭肿瘤的效应。关于立体定向放疗的临床试验显示对 I 期 NSCLC 有较好疗效。

日本的 Uematsu 做的试验的规模最大，包括 50 个病理证实的 I 期 NSCLC 病人［ 11 ］。大多数病人立体定向放疗采用的分割方式是 50~60Gy/5~10 次 /1~2 周。

通过 CT 评价，局部无进展率是 94% （ 47/50 ）。 50 个病人 3 年总生存率是

66% ， 29 个可手术病人的 3 年总生存率是 86% 。其 3 年疾病特异性生存率是88% 。没有明确的相关的副反应，只有 2 个病人发生了不严重的骨折， 6 个病人出现了胸痛。

2003 年印第安那大学的 Timmerman 报道的分割剂量最大［ 12 ］。该研究的目的是获得大分割放疗时，病人能耐受的 MTD 。他们在两周多的时间内给予 3 次分割照射，每次 8Gy ，最高递增到 20Gy/ 次（总剂量 60Gy ）。有 37 例 I 期 NSCLC 病人接受了这种放疗，中位年龄 75 岁，中位 KPS 80 分。一个病人发生了 3 级放射性肺炎，另一个病人有 3 级缺氧。在所有的病人中没有观察到心肺功能的下降。放疗有效率为 87% （完全缓解为 27% ）。 2005 年该研究数据有了更新。 T1 期病人没能获得 MTD （ 60Gy ），但是 T2 期肿瘤大于 5cm 的病人， MTD 达到

72Gy 。剂量限制性毒性主要表现为支气管炎、心包积液、组织缺氧和放射性肺炎。 19 个 T1 期病人中 4 个局部复发， 28 个 T2 期病人中 6 个局部复发。有 9 个复发病人的分割剂量在 16Gy 以下，更高剂量照射只有 1 例复发。这个研究证明：大剂量分割，照射 3 次，病人可以耐受，并得到很好的局控率。

总之，对于 I 期 NSCLC 不能耐受手术和拒绝手术的病人，放疗可推荐给病人选择的一种治疗方法。常规分割和大剂量分割都得到了很好的结果。但是放疗的最佳分割方式需要进一步探讨。大剂量分割更容易被老年或伴有严重合并症的病人接受。至于放疗范围，只对 CT 显示的原发病灶和转移淋巴结进行照射，预防性淋巴结的照射是不必要的。

（三）放射性肺炎

放射性肺炎是 3DCRT 的主要治疗并发症。大于 RTOG 3 级的放射性肺炎是严重的并发症。因此，在设计放疗计划时应优先考虑避免放射性肺炎的发生。因此人们在努力寻找能够有效预测放射性肺炎的 3 维的剂量学参数。

Claude ［ 16 ］等报道了一项 NSCLC 病人 3DCRT 放疗后发生放射性肺炎的前瞻性研究。该研究评价了 96 个接受 3DCRT 的 IA 期到 IIIB 期的病人。放疗后 6~8 周根据 Lent-Soma 分级对病人放射性肺炎进行评价。评价因子包括肺平均剂量

（ MD ）和几个剂量级的剂量体积直方图（ DVH ）阈值。 6 周时 40 个病人

（ 44% ）出现了 1 级以上的放射性肺炎，其中 7 个病人为 2 级以上放射性肺炎。年龄、 MD 、 V20 、 V30 与放射性肺炎（≥1 级）的发生显著相关。根据

20~40Gy 不同的放疗剂量确定的 DVH 阈值可以预测放射性肺炎。对于 2 级以上的放射性肺炎，只有 MD 、 V20 、 V30 与增加的肺毒性相关。

Yorke ［ 17 ］做了一项 78 个 NSCLC 病人的 3DCRT 剂量递增研究。放疗后 6 个月内有 10 个病人出现 3 级以上的放射性肺炎。相关性最大的变量是同侧照射量小于 20Gy 的肺体积（ 0.005 < P < 0.006 ）。对同侧肺其他相关的因素包括 V50 、MD 、 f(dam) ， d (eff) ；对全肺是 V50 、 MD 、 f(dam) 、 d(eff) 和正常组织并发

症发生率（ NTCP ）；对下肺是 V60 、 MD 、 f(dam) 、 d(eff) 。相关性最密切的是同侧肺的 V5~V13 。

Piotrowski 分析了做 3DCRT 的 NSCLC 病人的放射性肺炎发生率与 DVH 各参数间的联系［ 18 ］。 62 个病人接受了 2Gy/ 次， 5 次／周，总剂量 60Gy 的放疗。

0~1 级放射性肺炎的放生率 48% （ 30 人）， 2~3 级放射性肺炎的发生率是 52% （ 32 人）。 Logistic 回归分析显示所有的 DVH 参数都与放射性肺炎相关（P

<0.01 ），其中最密切的是 NTCP 和 V30 （P =0.004 ）。 V20 也有一定的相关性（P =0.007 ）。所有 DVH 参数的相关性都有统计学意义（ Spearman 相关系数范围： 0.87 ~ 0.93 ）。所观察的 DVH 参数中相关性最好的是 V20 和 NTCP （ r=0.93, P <0.001 ）。另一方面，相关性最差但也有统计学意义的是 V30 和 V20 （ r=0.87, P <0.001 ）。

（四）结论

在 NSCLC 病人的放疗中 , 3DCRT 能够在常规分割放疗条件下（ 2Gy/ 次）把放疗剂量增加到 70Gy 以上。病人可以耐受的剂量决定于受照正常肺组织的体积和总的照射剂量。较高的放疗剂量对局部晚期的病人有更好的效果。最严重的放疗并发症是放射性肺炎，可以通过剂量学参数进行预测。放射性肺炎的预防是至关重要的。

三、关于 IMRT 在 NSCLC 的临床研究

尽管 IMRT 是最先进的放疗技术，到目前为止只有少数临床试验的研究发表。然而大多数发表的研究都是关于 IMRT 和常规放疗技术以及 3DCRT 之间的剂量学参数比较。 IMRT 没能应用到 NSCLC 病人的日常放疗中的原因大致如下：（ 1 ）脏器移动的问题没有得到完全解决。放疗过程中，肺癌随着病人的呼吸在身体的头尾等方向移动，尤其是下叶肺的肿瘤移动度最大。

通过透视和模拟机观察发现，肺癌在头尾方向的移动范围为 1.5~3.0cm 。 IMRT 计划的强度设计是根据 CT 制定的， CT 图像采集的是呼吸运动一个瞬间（时相）。虽然 4 维 CT 能够采集不同呼吸相一系列的图像，并把它们融合起来，最终形成的PTV 也是虚拟的，而不是真实的。因此 IMRT 计划的调强谱和剂量不可能得到准

确的执行。（ 2 ）虽然 IMRT 能够减少心脏和肺的受量，表现出在剂量分布上的优势，但是对大多数 NSCLC 病人来讲采用 3DCRT 技术已经足够了，同时 IMRT 放疗计划的设计、实施和验证需要花费更多的时间和精力。（ 3 ）对晚期病人来说治疗失败的主要原因是远处转移。虽然 IMRT 可以提高局控率，但是病人最后死于远处转移。从价效比的角度讲， IMRT 并不值得应用。

尽管在 NSCLC 病人中应用 IMRT 技术还有较多问题需要解决，但是通过剂量学参数来比较 IMRT 和 3DCRT 技术，前者还是在提高肿瘤剂量、降低心脏和肺受量方面显示出了优势和优越性。下面是近期出版的论文， IMRT 主要应用于两个方面：常规放疗后的加量，或全程应用。

韩国的 Choi ［ 19 ］通过评估几种加量放疗的剂量分布来研究经前后对穿野常规照射 40Gy 后的中央性肺癌应用 IMRT 技术加量的可行性。该研究包括 7 个伴有纵隔淋巴结肿大的 T3 和 T4 期的病人。分为加量 24Gy 组和加量 30Gy 组，每组通过3DCRT ， 5 野、 7 野、 9 野的 IMRT 四种方式加量。通过比较剂量学参数显示，与 3DCRT 相比， IMRT 在两个加量计划中明显降低了 V20 （P ＝ 0.007 和

0.032 ）。四种方法的肺平均剂量在两个加量组没有差别。 IMRT 加量计划的适形指数在两组中都低于 3DCRT 计划（P ＝ 0.001 ）。对于总的放疗计划， PTV 和肺的剂量分布在各方法中没有差别。结论是： IMRT 加量计划明显降低了 V20 和适形指数，但是从整个放疗计划来看， IMRT 在肿瘤和肺中的剂量分布优势（如

V20 、适形指数）被抵消了。因此，要实现 IMRT 对肺癌放疗的优势， IMRT 技术应该全程应用而不是用于局部加量。

MD Anderson 癌症中心做了一系列关于 NSCLC 病人 IMRT 放疗的研究［ 20 ］。第一篇论文于 2004 年发表，共有 41 个 III 和 IV 期 NSCLC 的病人。 IMRT 的计划设计是 63Gy 的剂量包绕 95% 的 PTV ，采用 6MV X 线 9 野等分共面照射方法。结果显示，通过 IMRT 技术 V10 、 V20 值减少的绝对值的中位值分别是 7% 和10% 。相应的肺的平均受量下降 2Gy 以上，放射性肺炎的发生率下降了 10% 。心脏和食道受量大于 45~50Gy 的体积和胸腔组织受量大于 10~40Gy 的体积都下降了。 IMRT 计划中肺的 V5 和脊髓最大受量体积有微小的增大，这可能是由增加照射时间导致漏射剂量造成的。因此， IMRT 计划可以显著改善靶区受照范围，减少受低剂量照射的肺的体积。正常组织受低剂量照射范围的增大可以通过选择合适的计划参数来控制。

IMRT 技术中存在一个重要的问题，即较多的正常肺组织受到了低剂量的照射，这在长期存活的病人中可能增加患第二原发恶性肿瘤的几率。来自 MD Anderson 的Liu 等人对减少 NSCLC IMRT 治疗中肺和胸腔正常结构低剂量照射体积的可行性做了进一步研究［ 21 ］。他们对 10 个 I~IIIB 期的 NSCLC 病人的常规 3DCRT 计划和 IMRT 计划进行回顾性的比较研究。比较了 9 野的 IMRT 计划和 3DCRT 计划，前者 V20 和肺平均受量在所有病例中都有下降，减少的中位值分别是 8% ，或 2Gy 。整个胸腔的累积受量基本相当，应用 IMRT 的病人中甚至有 8 例还有下降。结论是，对应用 IMRT 的病人，减少胸腔正常组织低剂量受照区体积是可能的（如 V10 、 V20 ）。应用 IMRT 产生的累积受量和低剂量受照区体积增加是可以避免的。

那么最佳的 IMRT 放疗计划应该设几个照射野，每个照射野又应该设多少子野呢？Nioutsikou 做了一系列 IMRT 计划［ 22 ］。通过对上述计划的比较显示，对肺癌

来讲， 5 个照射野，总共最大 40 个子野的放疗计划对连续调强的 IMRT 计划几乎是最适合的。

通过以上剂量学参数的研究，很明显 IMRT 可以提供更适合的剂量分布和更好的适形性。与 3DCRT 相比，该技术可以给肿瘤更高的剂量，同时更好的保护关键脏器。但是 IMRT 的优势还需要用临床实践来证实。

文献中仅有一篇应用 IMRT 放疗 NSCLC 前瞻性临床报道。 Holloway 等进行了临床Ⅰ期剂量递增试验，旨在获得 MTD ［ 23 ］。他们应用 PET － CT 扫描及呼吸门控技术。 5 例病人均接受了 84Gy/35 次， 7 周（ 2.4Gy/ 次）。试验因为有 1 例患者出现因放射性肺炎导致的死亡而告终。另一篇是 Yom 等以文摘的形式报告［ 24,25 ］，他们回顾性分析了 MD Anderson 肿瘤中心从 2002 年 8 月到 2004 年11 月间应用 IMRT 治疗的 59 例肺癌患者（ III 期 64 ％，放疗后复发 12 ％）。应用 IMRT 的原因是：肿瘤立体分布的跨度太大（ 49 ％）；肿瘤靠近关键器官

（ 34 ％）；过去曾进行过放疗（ 14 ％）；肺功能较差不能耐受常规放疗技术（ 3 ％）。其中 17 ％的病人接受了诱导化疗及 61 ％的患者同期化放疗。放疗的中位剂量是 63Gy （ 14.4~70 ）。 84 ％的病人完成了治疗。毒副反应： 41 ％出现了不同程度的肺炎，其中有 10 ％≥3 级肺炎 (CTC AEv3.0) ，其中 1 例导致死亡。有27 ％的患者出现了 3~4 级食管炎。从放疗开始日起算， 6 个月的总生存率和局部控制率分别为 82 ％和 47 ％。该研究的结论：对难治的 NSCLC ， IMRT 是个不错的选择。目前 MD Anderson 肿瘤中心已经开始进行 IMRT 治疗非小细胞肺癌的前瞻性临床试验。

四、小结

3DCRT 和 IMRT 是放疗技术的巨大进步。虽然他们用于治疗 NSCLC 的时间仅十年余，但是已经在显著提高肿瘤剂量和保护心肺组织方面显示出巨大的优势。初步的临床研究已经证实了它们的临床实用价值，即提高了肿瘤剂量，使胸腔肿瘤的控制率改善，但是又使关键脏器的受量控制在可耐受的水平。 IMRT 技术还没有广泛的应用到 NSCLC 的治疗中去，但是随着四维放疗技术的发展，其应用将得到更深入的研究。目前， 3DCRT 和 IMRT 联合系统化疗是治疗局部晚期 NSCLC 的首选治疗方法。

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