选择性血管加压素V2受体拮抗剂治_省略_激素分泌异常综合征的疗效和安全性_杨叶虹
·论著·
选择性血管加压素Ｖ２受体拮抗剂治疗抗利尿激素
分泌异常综合征的疗效和安全性
杨叶虹 孙 皎 叶红英 鹿 斌 刘 红 李益明
【摘要】 目的 观察选择性血管加压素Ｖ２受体拮抗剂托伐普坦治疗抗利尿激素分泌异常综合征（ＳＩＡＤＨ）的疗效和安全性。方法 回顾性分析２０１２年１２月－２０１３年９月在２个临床中心收治的３例应用托伐普坦治疗的ＳＩＡＤＨ患者治疗前后的临床表现和电解质等生化指标的改变。结果 ３例患者口服托伐普坦３．７５～２２．５ｍｇ／ｄ，低钠血症纠正且无严重不良反应。结论 选择性血管加压素Ｖ２受体拮抗剂可有效治疗ＳＩＡＤＨ，
其有效剂量个体差异较大。【关键词】 抗利尿激素异常分泌综合征；低钠血症；血管加压素Ｖ
２受体Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｒｇｉｎｉｎｅ ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ Ｖ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｏｆｉｎａｐｐｒｏｐ
ｒｉａｔｅ ａｎｔｉｄｉｕｒｅｔｉｃ ｈｏｒｍｏｎｅ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ＊ＹＡＮＧ Ｙｅｈｏｎｇ，ＳＵＮ Ｊｉａｏ，ＹＥ Ｈｏｎｇｙｉｎｇ，ＬＵ Ｂｉｎ，ＬＩＵＨｏｎｇ，ＬＩ Ｙｉｍｉｎｇ． ＊Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｈｕａｓｈａｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｆｕｄａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０００４０，Ｃｈｉｎａ
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ
ａｕｔｈｏｒ：ＬＩ Ｙｉｍｉｎｇ．Ｅ－ｍａｉｌ：ｙｉｍｉｎｇｌｉ＠ｆｕｄａｎ．ｅｄｕ．ｃｎ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｏｂｓｅｒｖｅ ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｔｏｌｖａｐｔａｎ，ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｒｇｉｎｉｎｅ ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ（ＡＶＰ）Ｖ２ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｏｎ ｔｈｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｏｆ ｉｎａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ ａｎｔｉｄｉｕｒｅｔｉｃ ｈｏｒｍｏｎｅ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ（ＳＩＡＤＨ）．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｔｈｒｅｅ ＳＩＡＤＨ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｂｙ ｔｏｌｖａｐｔａｎ ｉｎ ２ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｅｎｔｅｒｓ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０１２ａｎｄＳｔｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１３ｗｅｒｅ ａｎａｌｙｚｅｄ ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｂｅｆｏｒｅ ａｎｄ ａｆｔｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｅｒｅｃｏｍｐａｒｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ａｌｌ ｔｈｅ ３ｐａｔｉｅｎｔｓ ｒｅｃｒｕｉｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｏｆ ＳＩＡＤＨ ａｃｈｉｅｖｅｄ ｎｏｒｍｏｎａｔｒｅｍｉｃ ｌｅｖｅｌ ｂｙ３．７５ｍｇ／ｄ ｔｏ ２２．５ｍｇ／ｄ ｔｏｌｖａｐｔａｎ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｎｏ ｓｅｖｅｒｅ ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｏｃｃｕｒｒｅｄ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ ＳＩＡＤＨ ｃａｎ ｂｅｉｍｐｒｏｖｅｄ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ ｂｙ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ Ｖ２ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｒｅ ｉｓ ｇｒｅａｔ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｉｎ ｃｕｒａｔｉｖｅ ｄｏｓｅ．（Ｓｈａｎｇ
ｈａｉ Ｍｅｄ Ｊ，２０１４，３７：５７－５９）【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】 Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｏｆ ｉｎａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ ａｎｔｉｄｉｕｒｅｔｉｃ ｈｏｒｍｏｎｅ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ；Ｈｙｐｏｎａｔｒｅｍｉａ；Ａｒｇｉｎｉｎｅｖａｓｏｐ
ｒｅｓｓｉｎ Ｖ２ｒｅｃｅｐｔｏｒ 作者单位：
２０００４０ 上海，复旦大学附属华山医院内分泌科（杨叶虹、叶红英、鹿斌、刘红、李益明）；复旦大学附属华东医院内分泌科（孙皎）
通信作者：李益明，电子邮箱为ｙｉｍｉｎｇ
ｌｉ＠ｆｕｄａｎ．ｅｄｕ．ｃｎ 抗利尿激素异常分泌综合征（
ＳＩＡＤＨ）是低钠血症的原因之一，
是指由多种原因引起的内源性抗利尿激素（ＡＤＨ）［又称精氨酸血管加压素或血管加压素（ＡＶＰ）］分泌异常增多，ＡＤＨ浓度相对于体液渗透压水平呈不适当升高，从而导致水潴留、
稀释性低钠血症的一组综合征。肿瘤异源性分泌ＡＶＰ或各种因素包括血容量下降、低血压、恶心、低氧血症、应激等刺激下丘脑释放过多
ＡＶＰ均可导致ＳＩＡＤＨ［１］
。ＳＩＡＤＨ发病率较低，
医务人员对该病的认识尚有待提高，传统治疗以限制水分摄入为主，长期治疗往往疗效欠佳。本研究旨在观察选择性ＡＶＰ Ｖ２型受体拮抗剂托伐普坦（商品名为苏麦卡，浙江大冢制药有限公司）治疗ＳＩＡＤＨ的疗效和安全性。１ 临床资料
收集２０１２年１２月－２０１３年９月于复旦大学附属华山医院、华东医院就诊的ＳＩＡＤＨ患者３例。
实验室检查：血、尿电解质，血、尿常规，血、尿渗透压，肝、肾功能，血脂，血糖，促甲状腺激素（ＴＳＨ），生长激素（ＧＨ），催乳素，血清促黄体生成素（ＬＨ），促卵泡刺激素（ＦＳＨ）
，促肾上腺皮质激·
７５·上海医学２０１４年第３７卷第１期
素（ＡＣＴＨ），游离三碘甲腺原氨酸（ＦＴ３），游离甲状腺素（ＦＴ４），皮质醇，雌二醇（Ｅ２），孕酮（Ｐ）、睾酮（Ｔ）。限水试验：入液量＜１ ０００ｍＬ／ｄ，每日观察尿量、电解质的变化。影像学检查：鞍区ＭＲＩ、胸部ＣＴ和腹部超声检查。
ＳＩＡＤＨ诊断：血清钠＜１３５ｍｍｏｌ／Ｌ，血浆渗透压＜２７５ｍｍｏｌ／Ｌ，尿渗透压＞１００ｍｍｏｌ／Ｌ；不使用利尿剂的情况下尿钠水平自发性升高（＞４０ｍｍｏｌ／Ｌ）；肾上腺和甲状腺功能在正常范围；血尿酸＜２００μｍｏｌ／Ｌ，尿酸盐排泄分数＞１２％，血尿素氮＜４．５ｍｍｏｌ／Ｌ，血肌酐＜８０μｍｏｌ／Ｌ；存在相关病史（肺部疾病、中枢神经系统病变、恶性肿瘤和特殊用药史），无水肿性疾病（心力衰竭、肝硬化、肾病综合征等）和导致血容量丢失的疾病（呕吐、腹泻等）；静脉滴注０．９％氯化钠溶液不能纠正的低钠血症；限水治疗可纠正低钠血症［２］。
病例１，男，８１岁。诊断为ＳＩＡＤＨ、肺癌。低钠血症病程４个月，最低血钠水平为１０２ｍｍｏｌ／Ｌ。临床表现：头晕、纳差和走路不稳。入复旦大学附属华山医院前已在外院经反复补钠治疗效果不明显，入院时血钠水平为１１８ｍｍｏｌ／Ｌ，试用补钠治疗，１２ｈ后血钠水平降至１０８ｍｍｏｌ／Ｌ，遂停用所有补液，行限水试验，１周后达１３９ｍｍｏｌ／Ｌ。血浆和尿渗透压、电解质、尿酸在限水后恢复正常。
病例２，男，２２岁。诊断为ＳＩＡＤＨ、第二脑室内生殖细胞瘤。全身皮肤疼痛、睡眠障碍、低血压、明显消瘦、纳差、乏力、间断性
癫发作，低钠血症病程２周，最低血钠水平为１１８ｍｍｏｌ／Ｌ。临床表现：放疗后出现乏力、纳差。入复旦大学附属华山医院治疗时伴有垂体前叶功能减退症并已接受生理剂量激素替代治疗，限水治疗时患者不能完全配合，入液量有所减少但尚未控制到＜１ ０００ｍＬ／ｄ。１周后血钠水平升高至１２８ｍｍｏｌ／Ｌ。
病例３，男，５９岁。诊断为ＳＩＡＤＨ、运动神经脱髓鞘病变、先天性硬脑膜动静脉畸形、间脑炎。全身皮肤疼痛、睡眠障碍、低血压、明显消瘦、纳差、乏力、间断性
癫发作，低钠血症病程３．５个月，最低血钠水平为１１７ｍｍｏｌ／Ｌ。入复旦大学附属华东医院治疗前曾在外院每天补充氯化钠１５～２０ｇ，血钠水平仍在１２３～１２８ｍｍｏｌ／Ｌ，入院后经限水＜１ ０００ｍＬ／ｄ，３ｄ后血钠水平上升至１３９～１４２ｍｍｏｌ／Ｌ。
３例患者均无心力衰竭、慢性肝病、慢性肾脏病和糖尿病史。
２ 结 果
病例１明确诊断后开放自由进水，２ｄ后血钠水平降至１２８ｍｍｏｌ／Ｌ，口服托伐普坦３．７５ｍｇ／ｄ，并逐渐加量至７．５ｍｇ／ｄ，６ｄ后血钠水平升至１４０ｍｍｏｌ／Ｌ。患者由推车入院改善为自己步行出院。因患者高龄，本人放弃原发病肺癌的进一步诊治，１个月后血钠水平再次下降至１２６ｍｍｏｌ／Ｌ，托伐普坦加量至１０．７５ｍｇ／ｄ后血钠再次恢复正常。患者口服托伐普坦前肝功能正常，治疗后５个月复查肝功能均在正常范围。
病例２明确诊断后口服托伐普坦３．７５ｍｇ／ｄ，并逐渐加量至１５ｍｇ／ｄ，血钠水平升至１３０ｍｍｏｌ／Ｌ，出院后继续逐渐加大托伐普坦用量至２２．５ｍｇ／ｄ，血钠水平升至１３６ｍｍｏｌ／Ｌ。患者口服托伐普坦前肝功能正常，治疗后２个月复查肝功能均在正常范围。
病例３在未应用降压药的情况下，收缩压维持于９０～１００ｍｍＨｇ（１ｍｍＨｇ＝０．１３３ｋＰａ），舒张压维持于６０ｍｍＨｇ，且存在血管畸形，在体位改变和情绪激动时易出现眩晕和
癫发作，故开放饮水，同时加服托伐普坦３．７５ｍｇ／ｄ，３ｄ后血钠水平升至１４１ｍｍｏｌ／Ｌ，尿钠排出明显减少，收缩压维持于１１０～１２０ｍｍＨｇ，舒张压维持于６０～７０ｍｍＨｇ，
结合其他抗癫治疗，患者由推车入院改善为自己步行出院，体力、体重稳步恢复。患者口服托伐普坦前肝功能正常，治疗后１个月复查肝功能均在正常范围。
３ 讨 论
ＳＩＡＤＨ的病因主要有６个方面，包括神经系统疾病、感染（主要是中枢神经系统和肺部感染）、药物（如抗抑郁药等）、肿瘤、遗传性（ＡＤＨ受体缺陷）和特发性［３］。
ＳＩＡＤＨ的治疗包括原发病的处理和去除多余水分纠正低钠血症。轻症患者通过限水治疗可以提高血钠浓度，改善症状。但是对于某些病因需较长时间方可去除或类似病例１放弃原发病治疗的患者，长期的限水常难以坚持，并且严格的入液量限制可能会影响抗感染治疗或其他合并疾病的治疗。而类似病例２抗拒限水的患者，更加难以做到长期限水。口服尿素可通过渗透性利尿起到治疗稀释性低钠血症的作用，但是尿素口感欠
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·Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｍｅｄ Ｊ，２０１４，Ｖｏｌ．３７，Ｎｏ．１
佳，患者不易接受。
选择性ＡＶＰ Ｖ２受体拮抗剂的问世极大改善了ＳＩＡＤＨ的治疗现状。ＡＶＰ在下丘脑的视上核和室旁核合成，并储存于垂体后叶，其生物学作用由其受体介导。血ＡＶＰ受体有Ｖ１Ａ型、Ｖ１Ｂ型和Ｖ２型。其中Ｖ２型受体主要分布在肾脏集合管的基底细胞，激活Ｖ２受体促进自由水的重吸收。Ｒａｊｅｎｄｒａｎ等［４］报道了在ＳＩＡＤＨ患者中使用ＡＶＰ Ｖ２受体拮抗剂增加自由水清除以治疗稀释性低钠血症的成功经验。治疗成功的评价标准为血钠水平＞１３０ｍｍｏｌ／Ｌ。目前，托伐普坦治疗的起始剂量多为１５ｍｇ／ｄ［５－６］。本组资料中，病例３存在血管畸形，且有癫发作，血压偏低，在开放饮水的同时加服托伐普坦３．７５ｍｇ／ｄ即可将血钠水平控制在正常范围。而病例１为高龄慢性ＳＩＡＤＨ患者，试用小剂量托伐普坦以预防血钠水平过快上升，７．５ｍｇ／ｄ的剂量就可在数日内将血钠水平纠正至１４０ｍｍｏｌ／Ｌ，可能由于放弃原发病的积极治疗，导致原发疾病的进展而引起患者出院后１个月的血钠水平再次下降，但托伐普坦１０．７５ｍｇ／ｄ的剂量使低钠血症再次得到控制。提示小剂量ＡＶＰ Ｖ２受体拮抗剂在部分患者中仍可起到良好疗效。原发疾病的治疗是治疗ＳＩＡＤＨ的根本，但在原发疾病不明确或未得到积极治疗时使用ＡＶＰ Ｖ２受体拮抗剂可有效纠正电解质紊乱，从而改善患者的生活质量，降低病死率。
低钠血症的过快纠正可以诱发桥脑中央髓鞘溶解症（ＣＰＭ）［７］。ＣＰＭ的典型症状是中枢性四肢瘫和假性球麻痹，这反映了桥脑的皮质脊髓和延髓束的损害。因此，患者应在住院期间首次使用ＡＶＰ Ｖ２型受体拮抗剂，并密切观察血钠水平的变化，部分患者可能对托伐普坦较为敏感，如本组资料中，病例３仅口服托伐普坦３．７ｍｇ／ｄ×３ｄ后血钠水平即达到正常范围。所以，部分患者可试用３．７５ｍｇ／ｄ并观察疗效。
选择性ＡＶＰ Ｖ２受体拮抗剂可有效纠正ＳＩＡＤＨ所导致的低钠血症，缩短住院时间。本组３例患者均无明显肝功能损害的不良反应。托伐普坦的有效性和安全性可在更多临床医学中心和更多患者使用后得到明确，其治疗有效剂量的个体差异较大，需谨慎调整剂量，以避免严重不良事件的发生。
参 考 文 献
［１］ＷＡＩＫＡＲ Ｓ Ｓ，ＭＯＵＮＴ Ｄ Ｂ，ＣＵＲＨＡＮ Ｇ Ｃ．Ｍｏｒｔａｌｉｔｙａｆｔｅｒ ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｍｉｌｄ，ｍｏｄｅｒａｔｅ，ａｎｄ ｓｅｖｅｒｅｈｙｐｏｎａｔｒｅｍｉａ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ，２００９，１２２（９）：８５７－８６５．［２］ＥＬＬＩＳＯＮ Ｄ Ｈ，ＢＥＲＬ Ｔ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ．Ｔｈｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｏｆｉｎａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ ａｎｔｉｄｉｕｒｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２００７，３５６（２０）：２０６４－２０７２．
［３］ＦＲＯＵＧＥＴ Ｔ．Ｔｈｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｏｆ ｉｎａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ ａｎｔｉｄｉｕｒｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｒｅｖ Ｍｅｄ Ｉｎｔｅｒｎｅ，２０１２，３３（１０）：５５６－５６６．
［４］ＲＡＪＥＮＤＲＡＮ Ｒ，ＧＲＯＳＳＭＡＮ Ａ Ｂ，ＫＡＲ Ｐ．Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｏｆｉｎａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ ａｎｔｉｄｉｕｒｅｔｉｃ ｈｏｒｍｏｎｅ ｉｎ ｇｅｎｅｒａｌ ｈｏｓｐｉｔａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒ Ｊ，２０１２，５９（１０）：９０３－９０９．
［５］ＰＥＴＥＲＥＩＴ Ｃ，ＺＡＢＡ Ｏ，ＴＥＢＥＲ Ｉ，ｅｔ ａｌ．Ａ ｒａｐｉｄ ａｎｄｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｗａｙ ｔｏ ｍａｎａｇｅ ｈｙｐｏｎａｔｒｅｍｉａ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＳＩＡＤＨａｎｄ ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｔｏｌｖａｐｔａｎ［Ｊ］．ＢＭＣ Ｐｕｌｍ Ｍｅｄ，２０１３，１３：５５．
［６］ＶＥＲＢＡＬＩＳ Ｊ Ｇ，ＡＤＬＥＲ Ｓ，ＳＣＨＲＩＥＲ Ｒ Ｗ，ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｏｒａｌ ｔｏｌｖａｐｔａｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅｓｙｎｄｒｏｍｅ ｏｆ ｉｎａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ ａｎｔｉｄｉｕｒｅｔｉｃ ｈｏｒｍｏｎｅ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｅｕｒ Ｊ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２０１１，１６４（５）：７２５－７３２．
［７］ＧＲＡＦＦ－ＲＡＤＦＯＲＤ Ｊ，ＦＵＧＡＴＥ Ｊ Ｅ，ＫＡＵＦＭＡＮＮ Ｔ Ｊ，ｅｔａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｃｅｎｔｒａｌ ｐｏｎｔｉｎｅｍｙｅｌｉｎｏｌｙｓｉｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎ Ｐｒｏｃ，２０１１，８６（１１）：１０６３－１０６７．
（收稿日期：２０１３－０９－２９）
（本文编辑：王小燕）
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上海医学２０１４年第３７卷第１期
Atosiban_催产素和加压素受体拮抗剂_90779-69-4_Apexbio
产品名: Atosiban 修订日期: 6/30/2016产品说明书 化学性质 产品名: Atosiban Cas No.: 90779-69-4 分子量: 994.19 分子式: C43H67N11O12S2 化学名: SMILES: N/A 溶解性: Soluble in DMSO 储存条件: Store at -20°C 一般建议: For obtaining a higher solubility , please warm the tube at 37°C and shake it in the ultrasonic bath for a while.Stock solution can be stored below -20°C for several months. 运输条件: Evaluation sample solution : ship with blue ice All other available size: ship with RT , or blue ice upon request 生物活性 靶点 : GPCR/G protein 信号通路: Vasopressin Receptor 产品描述: Atosibana 是催产素和加压素受体的混合拮抗剂[1]. Atosibana 作为一种多肽,是催产素受体(OTR)和加压素受体(V1aR\V1bR\V2R)的双重拮抗剂.作为OTR 拮抗剂时,Atosibana 对人OTR 和大鼠OTR 的pKi 值分别为7.9和7.2.Atosibana 处理能显著抑制稳定转染人OTR 的MDCK 和HEK293细胞生长,IC50值分别为15.4 nM 和 20.8 nM.
血管加压素受体拮抗剂(VRAs)
血管加压素受体拮抗剂（VRAs） 传统治疗等容性或高容量性低钠血症的方法包括限水、应用高渗盐水及去甲金霉素等，但均有明显的副作用，导致其临床应用受限。血管加压素受体拮抗剂（VRAs）主要通过阻断过度产生的（精氨酸加压素）AVP，使净水（非溶质水）排出增加，达到升高血浆渗透压的作用已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗等容性低钠血症。对此类药物的进一步研究发现VRAs还可用于治疗由于AVP受体变异导致的肾源性糖尿病（NDI），甚至可能延缓多囊肾的进展。本文对于目前国内外非肽类VRAs药物的研究情况进行综述，并进一步探讨其潜在的临床使用价值。 1 AVP及其受体 AVP又被称为抗利尿激素(ADH),是下丘脑垂体分泌的一种肽类激素,还有文献报道外周 组织如心脏也可分泌AVP〔1〕。AVP在体内主要负责调节水的重吸收，维持体液渗透压、血容量、血压等，还在细胞收缩、增殖和肾上腺皮质激素的分泌等方面扮演重要角色，这些生理作用都是通过与其受体结合而产生的〔1〕。AVP受体属于G蛋白耦联受体，有3种亚型：V1a受体（V1aR）、V1b受体（V1bR）和V2受体（V2R），它们在体内的分布和信号传导的机制均不同。V1aR位于血管平滑肌、血小板、肝细胞和子宫肌层，通过激活磷脂酶C增加细胞内钙离子浓度，分别介导血管收缩、血小板聚集、肝糖原分解及子宫收缩；V1bR位于垂体前叶，介导促肾上腺皮质激素（ACTH）释放；V2受体（V2R）位于肾脏集合管细胞的基底侧膜，通过激活蛋白激酶A使位于细胞内囊泡中已形成的水孔蛋白 （AQP2）磷酸化并使其插入集合管细胞顶膜，从而调节集合管对水的通透性。V2R还在血管内皮及血管平滑肌细胞表达，可诱导血管性血友病因子第8因子(vWF)及Ⅷ因子释放及介导血管扩张效应。 正常情况下，当体液渗透压降低至一定水平，血浆AVP水平也相应下调，同时产生利尿效应。在抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)患者，虽然存在低渗，但AVP释放却不完全受抑制。而在肝硬化及慢性充血性心力衰竭(CHF)患者，由于肾小球滤过率降低导致水排泄受限，同时非渗透压刺激下的AVP释放或与受体结合也可能参与了体液潴留的发生机制。正常生理环境下，心室、颈动脉窦和主动脉弓的压力感受器通过输出的迷走神经张力抑制AVP、肾素、儿茶酚胺释放。CHF时动脉扩张异常和压力感受器受抑制导致迷走神经张力下降，上述激素分泌增加〔2，3〕。而在肝硬化时，脾血管的持续扩张导致了动脉充盈不足，AVP释放增加。肝硬化伴有腹水及浮肿的患者，其AVP、肾素及醛固酮水平较水排泄正常的肝硬化患者明显升高。给予肝硬化动物模型行垂体切除或应用去甲金霉素发现体液潴留减轻，提示SIADH、CHF及肝硬化导致的低钠血症均是由AVP介导的。 2 非肽类VRAs 20世纪70年代，第一个肽类V2R拮抗剂在动物实验中被证实有效，而在人体却产生弱的V2R激动作用〔4〕，且口服生物利用度差，限制了其应用。1993年，Ohnishi等〔5〕首先报道了口服非肽类选择性V2R拮抗剂，并在健康人体内产生了水排泄作用。
血管紧张素转换酶抑制剂专家共识
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)通过抑制血管紧张素n生成、阻断肾素一血管紧张素·醛固酮系统作用，及抑制缓激肤降解、增强缓激肚效应，而广泛应用于肾脏病治疗。为了更合理、安全地应用这类药物，全国部分肾病专家于2004年4月24日在北京进行了专题研讨，对《血管紧张素转换酶抑制剂在肾脏病中正确应用的专家建议》进行了第2次修订，经充分讨论，会议达成如下共识。 一、适应证 1.降低系统高血压:持续性高血压促进肾损害进展，引起严重心、脑血管并发症。对肾脏病患者合并的高血压(包括原发性高血压及肾实质性高血压)应积极治疗，并力争达标。尿蛋白<1 g/d时，血压应降达130/80 mmHg(平均动脉压97 mmHg );尿蛋白>1 g/d时，血压应降达125/75 mmHg(平均动脉压92 mmHg )，其中收缩压治疗达标尤其重要。此时，ACEI(或血管紧张素11受体拮抗剂，ARB)应为首选降压药。 2.减少尿蛋白排泄:蛋白尿、尤其大量蛋白尿有不少危害，并能促进肾损害进展，应积极治疗。ACEI能通过多种机制如改善肾小球内高压、高灌注及高滤过，及改善肾小球滤过膜选择通透性而减少尿蛋白排泄。蛋白尿较重时ACEI降尿蛋白效果往往更显著，应尽量将尿蛋白减少至正常或最低水平。 3.延缓肾损害进展:ACEI除能通过上述作用保护肾脏外，还能通过减少肾脏细胞外基质蓄积(减少产生，促进降解)，拮抗肾小球硬化及肾间质纤维化而延缓肾损害进展。 ACEI针对上述第2,3适应症发挥的疗效，部分为非血压依赖性效应，因此，这两个适应症对无高血压的肾脏病患者也适用。 糖尿病患者(包括1型及2型)应从尿白蛋白排泄率增高开始即应用ACEI 上述各适应症疗效已被许多临床循证医学试验验证。 二、使用方法 ACEI类药均需从低剂量开始应用，然后逐渐加量至起效，老年人尤应如此，避免降血压过度。 1.降低高血压:若非血压极高需迅速降压，一般宜首选长效ACEI治疗。 为了有效降压，ACEI常需与其它降压药物配伍应用，一般常需3种或更多种降压药联合应用才能有效控制血压。联合用药常首选用小剂量利尿剂(肌醉清除率>25ml/min时可用唆嗦类利尿药，<25 ml/min时用拌利尿剂，排钠利尿可提高AC降压疗效，但必须小量使用，勿导致脱水)。若降压效果不满意，可再加钙通道阻滞剂(包括双氢毗陡及非双氢毗r}类)、p受体阻断剂或a及p受体阻断剂(心率慢者不用)，以及其它种类降压药。血管紧张素n受体拮抗剂也可与ACEI联合应用。 用ACEI降血压时，需限制食盐人量。 2.减少尿蛋白及延缓肾损害进展:为有效减少尿蛋白排泄及延缓肾损害进展，ACEI常需较大剂量(比降血压 所需用量大)，或联合应用血管紧张素11受体拮抗剂，且 用药时间要久(常需数年)，同时应限制饮食中蛋白质及 盐摄人量。 三、副作用 1.咳嗽:此可能与激肤酶被抑制相关，血中缓激肚、前列腺素及P物质浓度增高引发咳嗽。严重者应停ACEI，改用血管紧张素11受体拮抗剂。 2.血清肌醉增高:用药头两个月血清肌醉( Scr)可轻度上升(升幅<30% )，为正常反应，勿停药;但是，如果用药过程中Sc:上升过高(升幅>30%.-50% )，则为异常反应，提示肾缺血。出现后一情况时应停用ACEI，并努力寻找肾缺血病因设法解除，假若肾缺血能被纠正且Scr恢复正常，则可再用ACEI，否则，不宜再用。
《应用β肾上腺素能受体阻滞剂规范治疗冠心病的中国专家共识》(2020)要点
《应用β肾上腺素能受体阻滞剂规范治疗冠心病的中国专家共识》 （2020）要点 有充分的循证医学证据表明，β肾上腺素能受体阻滞剂（β受体阻滞剂）可显著降低急性心肌梗死（AMI）患者全因死亡和心血管死亡风险，降低再梗死、猝死和心律失常发生率，也可有效减少稳定性冠心病（SCAD）患者心绞痛发作与不良心血管事件。国内外权威指南一致推荐，β受体阻滞剂可作为无禁忌证的急性冠状动脉综合征（ACS）、SCAD以及合并心力衰竭、高血压、心律失常和糖尿病等冠心病患者的一线或首选药物。自2009年发表《β肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识》以来，β受体阻滞剂在冠心病治疗方面又积累了新的临床证据。但来自中国的多项调查显示，在AMI、ACS及SCAD患者中，β受体阻滞剂仍存在使用率低、剂量不足和长期依从性低的问题。 1 β受体阻滞剂在冠心病治疗中的循证证据、应用路径及临床推荐 1.1 急性冠状动脉综合征 1.1.1 ST 段抬高型心肌梗死 ·若无禁忌证，血流动力学稳定，应尽早（入院24h内）应用β受体阻滞剂
·每日评估血压、心率等，并结合缺血症状发作情况和心功能，在不低于靶心率的前提下，尽快滴定至靶剂量或最大耐受剂量 ·剂量调整应以靶剂量为标准，靶心率为55～60次/min ·若住院期间未能达到滴定目标，出院后应在门诊继续滴定，建议患者在家规律监测血压和心率 ·应长期用药，是冠心病二级预防的基础药物之一 1.1.2 非ST段抬高型急性冠状动脉综合征 ·心绞痛发作频繁、静息性胸痛、心动过速、血压较高的患者可考虑静脉应用 ·其他同STEMI部分 1.1.3 急性冠状动脉综合征患者β受体阻滞剂临床应用路径（图1） 1.2 稳定性冠心病 ·所有SCAD患者，尤其是劳力型心绞痛患者，均应使用β受体阻滞剂作为
内皮素及内皮素受体拮抗剂-胡大一
内皮素及内皮素受体拮抗剂 慢性心力衰竭是各类心血管疾病的终末阶段，是一种慢性、致命性疾病,已成为引起死亡的一个很大病因,治疗费用非常高。随访了34年的Framinham心脏研究发现，它是老年人群主要疾病，50岁时患病率仅1%，而80岁时则可达10%。过去的10~15年慢性心力衰竭的治疗虽然取得了明显进展，但充血性心力衰竭(CHF)的发生率仍在继续增高，而且预后极差。NYHA IV级者年死亡率可达50%。随着对心力衰竭发病机理的认识深入，内皮素受体拮抗剂(ERAs)作为一类新的治疗心力衰竭药物得到了迅速发展。内皮素与充血性心力衰竭的发生发展及疾病的预后密切相关。抑制内皮素的作用可改善心衰患者的血流动力学,缓解患者的症状. 1．内皮素及其生物作用 内皮素-1(ET-1)是1982年由日本学者首先发现的。它是迄为止人体内已知最强大的缩血管剂，它与蛇毒sarafotoxin有同源性，是一个含21个氨基酸的肽类。ET-1是内皮素家族中的一员，该家族包括ET-1、ET-2和ET-3，它们分别由不同的基因编码。虽然脑和肾也产生相当数量的ET-1，但它主要由心血管组织合成神经内分泌激素包括血管紧张素II、去甲肾上腺素、血管加压素、细胞因子(包括肿瘤坏死因子-a、转录因子-β、缓激肽)和其它血管活性因子如凝血酶等以及机械性应力可刺激内皮合成。在这些信号的作用下，首先生成一个大的前体肽prepro-ET，后者被连续切割后形成大ET-1。最终大ET-1被内皮素转换酶(ECE)或其它特异性较差的蛋白酶切割成ET-1。 ET-1的效应主要由ET A和ET B两类受体介导，ET A和ET B受体的分布以及与ET家族成员的亲和力比ET-3大得多，而ET B受体以相对相同的亲和力和所有3个肽结合。与ET-1不同，ET-2和ET-3在人类血管上不起主要作用。ET A和ET B受体是带有细胞特异性信号通路的转膜拼接G蛋白偶连受体家族中的成员。 ET-1虽然正常情况下作用很小，但在病理状态下，在调节血液动力学以及血管、心脏的功能和重构上发挥了重要的作用。ET-1的作用决定于与之结合的受体类型和受体的存在部位。ET A和ET B受体也在内皮细胞中表达，可通过刺激一氧化氮、前列环素和其它血管活性物质的释放在该部位介导血管舒张。两型受体普遍存在于正常心肌的心肌细胞(受体总量的85%~90%是ET A)和心肌成纤维细胞(ET A和ET B所占比例约相等)。在心肌中，ET-1刺激" 病理性"肥厚,并在病理情况下介导凋亡。内皮素不仅刺激神经内分泌激素，而且也加强它们的作用。通过刺激纤维母细胞增殖和增加细胞外基质成分合成，内皮素还直接促进心肌纤维化。通过增加血管通透性，促进细胞因子释放，刺激脂肪加氧酶活化和促进单核细胞趋化蛋白-1和其它一系列粘附分子的生成，ET-1也在炎症过程中发挥作用。另外有研究发现ET-1还可直接诱导心房心律失常，引起心室再灌注心律失常。 2．内皮素和心力衰竭 血浆内皮素在多种心血管病理状态下，如心源性休克、肺动脉高压和急性冠脉综合征时水平升高。有多个研究发现慢性心力衰竭时，内皮素的组织表达增加，血浆水平增高，心肌
组织胺H2受体拮抗剂的分析
第十三章组织胺H2受体拮抗剂的分析 消化道溃疡疾病是一种常见病、多发病，直接原因是胃酸、胃蛋白酶分泌过多，超过了胃自身分泌的粘液对胃的保护能力，含有胃酸、胃蛋白酶的胃液使胃壁消溶损伤而引起溃疡。在1964年H 2 受体拮抗剂出现以前，对消化道溃疡很少有满意的治疗方法，所用的药物大多是中和胃酸的无机物和保护胃粘膜的凝胶 剂。H 2受体拮抗剂能特异性地阻断胃壁细胞的H 2 受体，拮抗组胺或组胺受体激动 剂所致的胃酸分泌，缓解或在一定程度上治愈消化道溃疡疾病。H 2 受体拮抗剂的 化学结构特点是以甲硫乙胺的侧链取代H 1 受体拮抗剂的乙基胺链，常用的药物可分为咪唑类、呋喃类、噻唑类和哌啶甲苯类。咪唑类如西咪替丁（Cimetidine）、依烃替丁（Etintidine）、奥美替丁（Oxmetidine）,呋喃类如雷尼替丁（Ranitidine），噻唑类如法莫替丁（Famotidine）、尼扎替丁（Nizatidine），哌啶甲苯类如罗沙替丁（Roxatidine）等。本章以西咪替丁、雷尼替丁、法莫替 丁为例，介绍H 2 受体拮抗剂的结构与性质、体内过程和测定方法。 第一节代表药物 一、西咪替丁 西咪替丁分子式C 10H 16 N 6 S，分子量252.34，为白色或类白色结晶性粉末；几 乎无臭，味苦。在甲醇中易溶，乙醇中溶解，异丙醇中略溶，水中微溶，稀盐酸中易溶。其盐酸溶液（0.9 →1000）在218nm处的吸收系数（E1% 1cm ）为751-797。熔点：139℃~144℃。 西咪替丁的化学稳定性良好。在室温干燥密闭状态下，5年内未见分解；加热至100℃持续48小时仍是稳定状态。紫外线对西咪替丁无催化分解作用。用3%的过氧化氢处理西咪替丁，可生成西咪替丁的硫氧化物。 C H3 N H N CH2SCH2CH2NH CNHCH3
选择性血管加压素V2受体拮抗剂治_省略_激素分泌异常综合征的疗效和安全性_杨叶虹
·论著· 选择性血管加压素Ｖ２受体拮抗剂治疗抗利尿激素 分泌异常综合征的疗效和安全性 杨叶虹 孙 皎 叶红英 鹿 斌 刘 红 李益明 【摘要】 目的 观察选择性血管加压素Ｖ２受体拮抗剂托伐普坦治疗抗利尿激素分泌异常综合征（ＳＩＡＤＨ）的疗效和安全性。方法 回顾性分析２０１２年１２月－２０１３年９月在２个临床中心收治的３例应用托伐普坦治疗的ＳＩＡＤＨ患者治疗前后的临床表现和电解质等生化指标的改变。结果 ３例患者口服托伐普坦３．７５～２２．５ｍｇ／ｄ，低钠血症纠正且无严重不良反应。结论 选择性血管加压素Ｖ２受体拮抗剂可有效治疗ＳＩＡＤＨ， 其有效剂量个体差异较大。【关键词】 抗利尿激素异常分泌综合征；低钠血症；血管加压素Ｖ ２受体Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｒｇｉｎｉｎｅ ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ Ｖ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｏｆｉｎａｐｐｒｏｐ ｒｉａｔｅ ａｎｔｉｄｉｕｒｅｔｉｃ ｈｏｒｍｏｎｅ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ＊ＹＡＮＧ Ｙｅｈｏｎｇ，ＳＵＮ Ｊｉａｏ，ＹＥ Ｈｏｎｇｙｉｎｇ，ＬＵ Ｂｉｎ，ＬＩＵＨｏｎｇ，ＬＩ Ｙｉｍｉｎｇ． ＊Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｈｕａｓｈａｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｆｕｄａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０００４０，Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：ＬＩ Ｙｉｍｉｎｇ．Ｅ－ｍａｉｌ：ｙｉｍｉｎｇｌｉ＠ｆｕｄａｎ．ｅｄｕ．ｃｎ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｏｂｓｅｒｖｅ ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｔｏｌｖａｐｔａｎ，ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｒｇｉｎｉｎｅ ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ（ＡＶＰ）Ｖ２ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｏｎ ｔｈｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｏｆ ｉｎａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ ａｎｔｉｄｉｕｒｅｔｉｃ ｈｏｒｍｏｎｅ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ（ＳＩＡＤＨ）．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｔｈｒｅｅ ＳＩＡＤＨ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｂｙ ｔｏｌｖａｐｔａｎ ｉｎ ２ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｅｎｔｅｒｓ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０１２ａｎｄＳｔｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１３ｗｅｒｅ ａｎａｌｙｚｅｄ ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｂｅｆｏｒｅ ａｎｄ ａｆｔｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｅｒｅｃｏｍｐａｒｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ａｌｌ ｔｈｅ ３ｐａｔｉｅｎｔｓ ｒｅｃｒｕｉｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｏｆ ＳＩＡＤＨ ａｃｈｉｅｖｅｄ ｎｏｒｍｏｎａｔｒｅｍｉｃ ｌｅｖｅｌ ｂｙ３．７５ｍｇ／ｄ ｔｏ ２２．５ｍｇ／ｄ ｔｏｌｖａｐｔａｎ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｎｏ ｓｅｖｅｒｅ ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｏｃｃｕｒｒｅｄ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ ＳＩＡＤＨ ｃａｎ ｂｅｉｍｐｒｏｖｅｄ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ ｂｙ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ Ｖ２ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｒｅ ｉｓ ｇｒｅａｔ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｉｎ ｃｕｒａｔｉｖｅ ｄｏｓｅ．（Ｓｈａｎｇ ｈａｉ Ｍｅｄ Ｊ，２０１４，３７：５７－５９）【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】 Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｏｆ ｉｎａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ ａｎｔｉｄｉｕｒｅｔｉｃ ｈｏｒｍｏｎｅ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ；Ｈｙｐｏｎａｔｒｅｍｉａ；Ａｒｇｉｎｉｎｅｖａｓｏｐ ｒｅｓｓｉｎ Ｖ２ｒｅｃｅｐｔｏｒ 作者单位： ２０００４０ 上海，复旦大学附属华山医院内分泌科（杨叶虹、叶红英、鹿斌、刘红、李益明）；复旦大学附属华东医院内分泌科（孙皎） 通信作者：李益明，电子邮箱为ｙｉｍｉｎｇ ｌｉ＠ｆｕｄａｎ．ｅｄｕ．ｃｎ 抗利尿激素异常分泌综合征（ ＳＩＡＤＨ）是低钠血症的原因之一， 是指由多种原因引起的内源性抗利尿激素（ＡＤＨ）［又称精氨酸血管加压素或血管加压素（ＡＶＰ）］分泌异常增多，ＡＤＨ浓度相对于体液渗透压水平呈不适当升高，从而导致水潴留、 稀释性低钠血症的一组综合征。肿瘤异源性分泌ＡＶＰ或各种因素包括血容量下降、低血压、恶心、低氧血症、应激等刺激下丘脑释放过多 ＡＶＰ均可导致ＳＩＡＤＨ［１］ 。ＳＩＡＤＨ发病率较低， 医务人员对该病的认识尚有待提高，传统治疗以限制水分摄入为主，长期治疗往往疗效欠佳。本研究旨在观察选择性ＡＶＰ Ｖ２型受体拮抗剂托伐普坦（商品名为苏麦卡，浙江大冢制药有限公司）治疗ＳＩＡＤＨ的疗效和安全性。１ 临床资料 收集２０１２年１２月－２０１３年９月于复旦大学附属华山医院、华东医院就诊的ＳＩＡＤＨ患者３例。 实验室检查：血、尿电解质，血、尿常规，血、尿渗透压，肝、肾功能，血脂，血糖，促甲状腺激素（ＴＳＨ），生长激素（ＧＨ），催乳素，血清促黄体生成素（ＬＨ），促卵泡刺激素（ＦＳＨ） ，促肾上腺皮质激· ７５·上海医学２０１４年第３７卷第１期
浅谈血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗高血压
浅谈血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗高血压 【摘要】目前发现的血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂主要通过阻断AT1受体而发挥抗高血压的作用,由于其疗效显著,不良反应较血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)少,没有转化酶抑制药的血管神经性水肿、咳嗽等不良反应,因此受到临床的重视。本文对今年来AngⅡ受体拮抗剂在高血压治疗方面的研究作一综述。 【关键词】血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂;高血压 AngⅡ受体拮抗剂在受体水平阻断肾素-血管紧张素系统(RAS),通过直接对血管紧张素Ⅱ受体的阻滞,更直接有效地阻断血管紧张素Ⅱ发生作用所导致的水钠潴留、升高血压而发挥降血压的作用。与ACE抑制药比较具有作用专一的特点。早期的AngⅡ受体拮抗药多为肽类,需静脉给药,难以推广,1995年以来研制成功批准应用的非肽类的AngⅡ受体拮抗剂可以口服,对AT1受体有高度选择性,亲和力强,作用持久。AngⅡ刺激在体内引起许多生理性反应以维持血压及肾脏功能,在高血压病、动脉疾病、心脏肥大、心力衰竭及糖尿病、肾病等的发病机制上都起着重要的作用。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)部分阻断ATⅡ的形成,对上述心脏血管疾病产生了显著的治疗效应,但小部分的患者因干咳不能耐受,从而促使研制出完全阻断ATⅡ效应的ATⅡ受体拮抗剂,AngⅡ受体拮抗剂对ACE没有抑制作用,不引起缓激肽或P 物质的潴留,所以不会引起咳嗽,为心血管病的防治展现了一幅新的宽广前景,特别是替米沙坦的出现,真正维持了24 h,服用一个月达到稳定的血浓度,即使突然停药也不会出现反跳,因此在全球获得广泛使用。 1 作用特定受体,有效降压 高血压是当今世界威胁人类健康的重要疾病之一,也是一种常见病、多发病,其患病率呈逐渐上升的趋势。然而高血压的药物治疗和有效控制长久以来一直是我国高血压人群面临的一个难题。大量流行医学和循证医学研究证实,血压水平与心血管事件危险呈对数线性关系。抗高血压药物治疗的降压幅度与心血管转归直接相关,在一定范围内降压所能达到的血压水平越低,总的心脑血管事件的发生风险减少越显著[1],因此有效控制血压并使其达标有重要意义。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的活性激素是AngⅡ,是由血管紧张素I在血管紧张素转换酶(ACE)作用下形成的。AngⅡ是一种强力缩血管物质,具有直接的升压效应,同时还可促进钠的重吸收,刺激醛固酮分泌。目前发现的AngⅡ受体拮抗剂,主要选择性作用于AT1受体亚型,AngⅡ的已知作用就是由AT1受体亚型引起的,AngⅡ受体拮抗剂通过上述作用机制起到稳定的降压作用。 2 改善高血压并发症,提高患者生活质量 2.1 逆转左室肥厚和血管重塑左室肥厚是高血压并发心脑血管病的重要病理基础,可导致各种室性和房性心律失常发生,左心室舒张和收缩功能减退。研究表明左室肥厚独立于血压水平直接影响并发症的发生与发展。目前的高血压治疗不仅要控制血压水平,还要改善左室肥厚。A T1受体被阻滞后,AngⅡ收缩血管与
盐皮质激素受体拮抗剂的研究进展
盐皮质激素受体拮抗剂的研究进展 夏俊锋 龚开政 张振刚 （扬州大学附属医院心内科，江苏 扬州 225000） 〔关键词〕盐皮质激素受体拮抗剂；临床药物试验；靶器官保护 〔中图分类号〕Ｒ972〔文献标识码〕A 〔文章编号〕1005-9202（2019）03-0724-04；doi ：10.3969/j.issn.1005-9202.2019.03.068 基金项目：国家自然科学基金（81770262）；江苏省科技厅社会发展 重点研发项目（BE2015663） 通信作者：龚开政（1978-），男，博士，主任医师，主要从事心力衰竭 研究。 第一作者：夏俊锋（1987-），男，硕士，住院医师，主要从事心力衰竭 研究。 盐皮质激素（MC ）受体（MＲ）有多重配体，其中包括醛固酮和皮质醇等， 醛固酮是MC 的代表，由球状带分泌， 醛固酮可作用于肾远曲小管和集合管上皮细胞， 当进入这两类细胞胞质后，与胞质内受体结合， 形成激素-受体复合物，激素-受体复合物穿过核膜进入核内， 通过基因调节机制，生成醛固酮诱导蛋白， 该蛋白可能是基底侧膜上的钠泵，因而可加速细胞内钠离子被泵出和钾离子被泵入细胞，因此肾素-血管紧张素-醛固酮系统（ＲAAS ）在调节钠和钾的吸 收发挥重要作用。而皮质醇则是糖皮质激素（GC ）的代表，由束状带及网状带分泌，属于类固醇类激素〔1〕 。在正常情况下， 醛固酮起着MＲ激动剂的作用， 而皮质醇则起着拮抗剂的作用〔2〕 ，两者都与MＲ几乎具有同等的结合力〔3〕 。心力衰竭、慢性肾脏病（CKD ）、原发性醛固酮增多症、高血压等疾病与激活状态的MＲ增加水平密切相关。本研究对MＲ拮抗剂（MＲA ）的研究进展进行综述。1 MＲA 治疗心血管疾病 目前临床批准的MＲA 包括螺内酯、坎利酮和 依普利酮。螺内酯和依普利酮都被认为是目前治疗心血管疾病的非常有效的药物。临床经验证明， 在慢性心力衰竭（CHF ）患者中使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI ）和地高辛的基础上， 加用螺内酯可明显降低病死率， 并且对左心室心肌纤维化，血流动力学及临床症状均有改善。CHF 患者单用螺内酯 效果较差， 但与ACEI 类合用时可降低血管紧张素Ⅱ及醛固酮水平，在减少患者的病死率的同时还可 以降低室性心律失常的发生率， 效果更佳，因此建议在已经接受了ACEI 和β受体阻滞剂的心力衰竭管 理中加用MＲA ，这三类药被称为治疗射血分数降低 心力衰竭（HFＲEF ）的 “金三角”〔4〕 。2 传统的类固醇类MＲA 第一代MＲA 代表药是螺内酯，当血钠降低和 血钾升高时均能促进醛固酮的分泌， 与血钾仅升高0.1mmol /L 就能刺激醛固酮分泌不同的是，血钠显 著降低（10%）时才能发生上述变化〔1〕 。螺内酯作 为醛固酮的竞争性拮抗剂， 是因为其本身及其代谢产物坎利酮的分子结构与醛固酮相似， 因此其利尿作用与血醛固酮浓度相关， 仅在体内有醛固酮时才能发挥其利尿作用， 切除肾上腺的动物实验也证实了这一点， 如果切除动物肾上腺则利尿作用消失〔5〕 ， 同时需要注意的是该药能拮抗雄激素受体（AＲ），导致男性阳痿，性功能障碍，女性男性化。这一副作用会限制患者的长期服用， 停止服药后上述副作用会消失〔1〕 。第二代MＲA 依普利酮是选择性醛固酮受体拮抗剂， 它克服了螺内酯的副作用，因此副作用较少， 具有广阔的临床使用前景，另一方面依普利酮抗醛固酮活性的效果是螺内酯的2倍 〔5〕 。第 一项螺内酯随机评估研究（ＲALES ）发现， 螺内酯组较安慰剂组高钾血症的发病率稍高一些〔6〕 。服用螺内酯尤其对重度心力衰竭和左室射血分数降低的患者有益处。第二项是依普利酮对急性心肌梗死后心力衰竭的疗效和生存影响的研究（EPHESUS ），该试验对象是陈旧性心肌梗死后左心室收缩功能障碍 和心力衰竭的患者， 结果发现依普利酮治疗组患者心血管死亡率和心血管并发症的风险降低13%， 血钾水平较高（＞5.5mEq /L ）时依普利酮组占21%，安慰剂组占15%，但该试验的结论是依普利酮并不 会导致高钾血症〔7〕 。另一项依普利酮对轻度症状心力衰竭患者住院和生存影响的研究（EMPHASIS-HF ）同样发现，依普利酮对该类患者有益处，受益人群更为广泛， 与未服用该药的患者相比，服用该药患者的心血管死亡率降低24%， 并且因心力衰竭产生的住院率减少42%， 但依普利酮组发生高钾血症却·427·中国老年学杂志2019年2月第39卷
药理学名词解释
四、名词解释 1.阈剂量 11.停药反应 21.药理效应 2.极量 22.不良反应 3.受体脱敏 13.选择性作用 23.药源性疾病 4.受体增敏 14.受体拮抗剂 24.安全范围 5.效能 15.受体激动剂 25.受体 6.亲和力 16.受体部分激动剂 26.配体 7.后遗效应 17.兴奋作用 27.量反应 8.毒性反应 18.竞争性拮抗药 28.质反应 9.副作用 19.非竞争性拮抗药 29.常用量 10.量效关系 20.药物作用 30.特异质反应 1、阈剂量：刚引起药理效应的剂量。 2、极量：国家药典规定对某些药物允许使用的最高剂量。 3、受体脱敏：是指长期使用激动药，或受体周围的某种生物活性物质浓度高，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。 4、受体增敏：是指长期使用拮抗药，或受体周围的某种生物活性物质浓度低，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性升高的现象。 5、效能：药物的最大效应。 6、亲和力：药物与受体结合的能力。其大小与药物受体复合物解离常数的负对数成正比。 7、后遗效应：停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药物效应。 8、毒性反应：由于药物剂量过大、用药时间过长而引起的机体损害性反应，一般比较严重。 9、副作用：治疗量时产生与治疗目的无关的作用。 10、量效关系：在一定范围内，药物剂量的大小与学药浓度成正比，也与药物效应成正比。 11、停药反应：突然停药后原有疾病的加剧，如长期服用可乐定，停药次日血压升高。 12、ED50：引起50%动物阳性反应的剂量。 13、选择性作用：多数药物在适当剂量时，只对少数组织或器官发生明显作用，而对其它组织或器官作用很小或无作用的特性。 14、受体拮抗剂：与受体有较强的亲和力而无内在活性的药物。 15、受体激动剂：与受体有较强的亲和力和有内在活性的药物。 16、受体部分激动剂：与受体有较强的亲和力和有较弱内在活性的药物。 17、兴奋作用：机体器官原有的功能水平提高。 18、竞争性拮抗药：与激动药互相竞争相同受体，与受体可逆性结合，从而阻断激动剂作用的药物。 19、非竞争性拮抗药：能不可逆地作用于某些部位而妨碍激动药与受体结合，并拮抗激动药的作用。20、药物作用：药物对机体细胞间的初始作用，是动因。是分子反应机制，有其特异性。 21、药理效应：药物作用的结果，机体反应的表现，对不同脏器有选择性。 22、不良反应：不符合用药目的并给患者带来不适或痛苦的反应。 23、药源性疾病：少数由于药物所致的较严重且较难恢复的不良反应。如肼屈嗪引起的红斑狼疮。 24、安全范围：指ED95与TD5之间的距离。 25、受体：是存在于细胞膜或细胞内的一种能选择性地与相应的递质、激素、自体活性物质或药物等相结合，并产生特定生理效应的大分子物质（主要为糖蛋白或脂蛋白，也可以是核糖或酶的一部分）。 26、配体：能与受体匹配结合的内源性递质、激素、自体活性物质或结构特异性的药物。 27、量反应：指药理效应强弱呈连续性变化，并可用具体数量表示。 28、质反应：有些药理效应不呈量的连续变化，只能用全或无，阳性或阴性表示称之。 29、常用量：大于最小有效量而小于极量的剂量。 30、特异质反应：指少数特异质病人对某些药物特别敏感，其产生作用性质可能与常人不同的损害性反应。 五、名词解释 7.主动转运 13.肝药酶诱导剂 2.肝药酶 8.表现分布容积 14.肝药酶抑制剂 3.生物转化第一相反应 9.生物利用度 15.半衰期 4.生物转化第二相反应 10.首关消除（首过效应） 16.稳态血药浓度（坪值） 5.肝肠循环 11.一级动力学消除（恒比消除） 6.被动转运 12.零级动力学消除（恒量消除） 1.ｐＫa：弱酸性或弱碱性药物解离常数负对数或该药在溶液中50％离子化时的ＰＨ值。
氯沙坦-血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)在高血压治疗中的作用及地位
氯沙坦-血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)在高血压治疗中的作用及地位 北京大学人民医院作者：王鲁雁孙宁玲 2011-6-26 9:56:53 关键字：2011科素亚 ARB 高血压 1986年首个血管紧张素受体拮抗剂(ARB)氯沙坦问世，1994年作为降压药物进人临床，在短短的十余年间该类药物已成为临床广为应用的一线降压药物，且相关研究鳞次栉比、日益深入，不仅加深了我们对于ARB的认识，同时为高血压的治疗开拓了新的领域。 一、ARB与其他降压药具有相似的降压疗效且耐受性良好 临床上常用的5大类降压药物单药降低收缩压疗效相似，且呈剂量依赖性，随剂量增加，降压幅度升高。Volpe教授牵头进行了一项多中心、双盲、前瞻、随机化平行研究。该研究入选了800多例单纯收缩期高血压患者，以收缩压达标为基准，血压控制不佳者增加用药剂量或种类，研究对象被随机分为氯沙坦组和氮氯地平组，以氯沙坦为基础的治疗组初始为氯沙坦50 mg，后加用氢氯噻嗪12．5 mg，必要时，可再增至氯沙坦100 mg十氢氯噻嗪25 m g；以氨氯地平为基础的治疗组初始为氨氯地平5 mg，如控制不佳，则增至氨氯地平10 mg，必要时则加氢氯噻嗪25 mg。结果显示，第6周时氯沙坦50 mg与氨氯地平5 mg降低收缩压幅度相似，提示对于收缩期高血压患者，以氯沙坦为代表ARB类药物的降压疗效与已被公认为参照药物的氨氯地平相似。上述研究结果得到了Law等人研究的支持，Law等人对354项随机、安慰剂对照抗高血压治疗临床研究进行了荟萃分析，接受治疗的患者共40000例，安慰剂治疗的患者16000例。结果显示，五大类降压药物均可将治疗前的血压降低，且在应用1/2标准剂量、标准剂量和2倍标准剂量时，在每个剂量范围内，不同种类药物的降压效果相似，治疗前血压高者血压降低幅度更大。 目前如何改善患者应用降压药物的依从性是提高高血压控制率的关键问题之一，药物不良反应是影响治疗依从性的主要原因之一。通常认为降压药物不良反应的产生与用药剂量有关。Law等人的荟萃分析对五大类降压药物的不良反应产生的剂量一效应关系进行了分析，结果显示：噻嚷类利尿剂、钙拮抗(CCB)、β受体阻滞剂的副作用发生存在明显的剂量-效应关系，ACEI类药物的咳嗽发生与用药剂量有关，．ARB副作用与剂量无关，提示在需增加用药剂量时A。RB类药物的耐受性最好，依从性高。 2005中国高血压治疗指南推荐ARB可作为高血压患者初始治疗药物，在ACEI发生咳嗽及不咳嗽时均可使用，并确立了．ARB在高血压伴有某些特殊疾病如糖尿病、肾脏损害等时的治疗地位。 近年ARB类药物的开发研究迅速，就目前已应用于临床的ARB类药物而言，其降压疗效是否存在差异?conlin等人对43项共11281例患者应用ARB治疗的随机对照临床研究进行了荟萃分析，结果表明纳入分析的包括氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦在内的ARB 类药物降压疗效相当，各组间收缩压和舒张压的降幅均无显著性差异，提示不同ARB之间降压疗效无明显差别。二、在ARB基础上联合用药，提高血压控制率 高血压是一种异质性疾病，多种机制参与了高血压状态的产生及维持，不同类型的降压药物通过不同的机制达到降压目的，因而在多种因素导致的血压升高中使用一种药物治疗通
β肾上腺素能受体阻滞剂用于高血压治疗的中国专家共识
β肾上腺素能受体阻滞剂用于高血压治疗的中国专家共识 近年来发表的大型临床试验如ASCOT和LIFE研究，以及瑞典学者Lindholm 等2005年发表的荟萃分析[1]，对β肾上腺素能受体阻滞剂（β阻滞剂）在降血压治疗中的疗效、以及长期使用对糖、脂代谢的影响提出了质疑。2006年6月英国国家健康和临床优化研究所（NICE）和英国高血压学会（BHS）共同发布了《成人高血压治疗指南》的更新版（以下简称英国指南），提出了"β阻滞剂不再是多数高血压患者的首选降压治疗药物"[2]，并将β阻滞剂作为第四线的降压药物，由此在学术界引起了不同的反响。鉴于β阻滞剂目前在高血压临床治疗中应用非常广泛，而且在冠心病、心力衰竭的治疗中占有非常重要的地位，国内众多专家对英国指南有关β阻滞剂的修订给予了高度关注，并通过广泛讨论达成以下共识。 一、从高血压的发病机制看β阻滞剂应用的合理性 交感神经系统过度激活是导致原发性高血压患者血压升高的重要机制之一[3-5]。表现为中枢交感活性输出增加、心脏及肾脏的去甲肾上腺素释放增加、肌肉交感神经张力增加、神经末梢对去甲肾上腺素的再摄取减少。交感神经系统的激活①首先通过增加肾血管阻力，促进肾素释放，后者进一步激活肾素－血管紧张素系统（RAS）；②促进抗利尿激素分泌导致水钠潴留；③使血管壁的张力和对钠的通透性增加，并使血管对收缩血管物质的敏感性增加，从而增高外周血管阻力；④产生对心脏的正性变时、变力作用从而导致心输出量增加。 β阻滞剂不仅可以对抗交感神经系统的过度激活而发挥降压作用，同时还通过降低交感神经张力而预防儿茶酚胺的心脏毒性作用、通过抑制过度的神经激素和RAS的激活而发挥全面心血管保护作用，包括改善心肌重构、减少心律失常、提高心室颤动阈值，预防猝死等。因此，β阻滞剂用于高血压的治疗有着坚实的理论基础。 二、关于β阻滞剂用于治疗高血压的质疑 1．2006年英国成人高血压治疗指南关于β阻滞剂的论述 2006年英国指南明确提出β阻滞剂不再是多数高血压患者的首选降压治疗药物。该指南推荐：在高血压患者的初始药物治疗中，对于55岁以上患者，首
药理学—肾上腺素受体拮抗剂
药理学—肾上腺素受体拮抗剂 交感神经兴奋时，效应器的表现？——应急反应 β-受体拮抗剂
注：A类药物均无内在拟交感活性（ISA） B类药物均有内在拟交感活性（ISA） β受体阻断药---洛尔 β-受体阻断药，普萘洛尔是代表， 临床治疗高血压，心律失常心绞痛。 三条禁忌记心间，哮喘心衰心动缓。 β1-长在心脏上，阻断效果是四降； 降率降传降耗氧，降低输出降血压； β2-长在气管上，还有冠脉和腿上； 阻断无益反不良，哮喘急冠和肢凉。 【普萘洛尔（心得安）的药理作用、临床应用和不良反应】
【例题】 β肾上腺素受体阻断药能引起 A.脂肪分解增加 B.肾素释放增加 C.心排出量增加 D.支气管平滑肌收缩 E.房室传导加快 『正确答案』D 『答案解析』β肾上腺素受体阻断剂可以收缩支气管平滑肌。 β肾上腺素受体阻断药禁用于 A.糖尿病 B.支气管哮喘 C.窦性心动过速 D.心绞痛 E.甲状腺功能亢进 『正确答案』B 『答案解析』β肾上腺素受体阻断剂可以收缩支气管平滑肌，因此禁用于支气管哮喘。 以下不可用β受体阻断药治疗的是 A.过速型心律失常 B.感染性休克 C.心绞痛 D.高血压
E.甲状腺功能亢进 『正确答案』B 『答案解析』β受体阻断药不治疗感染性休克。 下列哪项不属于β受体阻断药的不良反应 A.诱发或者加剧哮喘 B.掩盖低血糖的症状 C.引起末梢循环不良 D.心动过缓 E.诱发或加剧溃疡穿孔 『正确答案』E 『答案解析』ABCD是β受体阻断药的不良反应。 【多选题】 用β受体阻断药时要注意 A.用药剂量要个体化，长期用药不能突然停药 B.重度房室传导阻滞病人禁用 C.严重左室心功能不全的患者禁用 D.支气管哮喘及窦性心动过缓者禁用 E.肝功能不良及心肌梗死者应慎用 『正确答案』ABCDE 『答案解析』本题五个选项都正确，注意掌握。 【其他药物】 1.有内在拟交感活性的β1.β2受体阻断药 ——吲哚洛尔（吲哚心安，心得静） □对β1、β2受体无选择性 □作用强度为普萘洛尔的6～15倍 □有膜稳定作用，较弱 □其特点是内在拟交感活性最强 2.无内在活性的β1受体阻断药 □阿替洛尔（氨酰心安）、美托洛尔（美多心安，倍他乐克）□选择性阻断β1受体，无ISA； □一般不诱发或加重支气管哮喘； □对血糖影响少（糖尿病患者宜选用）； □主要用于治疗高血压、心律失常和心绞痛、甲亢、偏头痛等。 3.有内在活性的β1受体阻断药 □醋丁洛尔（醋丁酰心安） □选择性阻断β1受体，有ISA，有膜稳定作用 □首过效应较明显 □用于高血压，心绞痛及心律失常，一般不良反应同普萘洛尔。 α-受体阻断药 1.非选择性α受体拮抗剂——酚妥拉明 2.选择性α1-受体拮抗剂——妥拉唑林、特拉唑嗪
α1受体阻滞剂
α1受体阻滞剂 α1受体阻滞剂 α-肾上腺素能受体有：突触前α2受体、突触后或血管的α1受体和两种突触后α2后体。目前尚无可用于α临床的α2受体拮抗剂。α1后体拮抗剂则主要用于降压治疗。 8.1 分类及用量 非选择性α1受体阻滞剂酚妥拉明和酚苄明，同时具有α1和α2的阻段作用，除用于嗜铬细胞瘤引起的高血压外，一般不用于高血压患者。 各种α1后体阻滞剂的降压作用按药代动力学尚有所不同，主要有哌唑嗪、特拉唑嗪及近年来问世的多沙唑嗪、曲马唑嗪等，后者较哌唑嗪脂溶性差，与α1受体亲和力只有1/2或更少，血压下降缓和，作用时间长，直立性低血压较少。通常为维持24H持续降压，哌唑嗪需要每12H服用一次，特拉唑嗪或多沙唑嗪只需要每日服用一次。 （1）哌唑嗪：一般认为其降压效应与氢氯噻嗪、普萘洛尔或硝苯地平等相同。口服易吸收，生物利用度44%--70%，1-3h后血药浓度达峰值。对充血性心力衰竭、肾衰患者药物半衰期延长。可单用于轻中度高血压或肾性高血压。对妊娠、肾功能不良、合并糖尿病、呼吸道疾病及前列腺肥大的高血压患者尤为适宜。通常服用0.5-1MG/次，2-3次/D（首剂0.5MG，睡前服）连服两周，逐渐增加剂量至2-20MG/D，分服。对重度高血压可与利尿剂、β受体阻断剂合用，但要注意调整剂量。不良反应有直立性低血压、眩晕、昏厥、心悸及少见的头痛、嗜睡、鼻塞、乏力等，但这些常在连续用药过程中自行减少。 （2）特拉唑嗪：化学结构与哌唑嗪相似，对血管平滑肌突触后A1受体有选择性阻滞作用，但作用强度比哌唑嗪稍弱，其特点是消除T1/2较长，约12h,因此可一日给药一次。口服吸收完全，生物利用度约为90%。因此利于控制用药剂量，给药后1—2血药浓度达峰值，经肝代谢，胆汁排泄。用于治疗轻中度高血压时可单用或与b受体阻滞剂、利尿剂合用。口服1 mg/ 次，一次/d,随血压增加剂量，可用2—20mg/d。不良反应较少，主要为眩晕、头疼、乏力、鼻黏膜充血等。 (3)多沙唑嗪：对血管平滑肌突触后A1受阻滞剂作用强度委哌唑嗪的1/2。但作用时间较长。通过扩张血管、降低外周阻力而使高血压患者的站立及卧位血压下降，不影响心率及心输出量，能增加肾血流，改善脂代谢。口服易吸收，生物利用度62%—69%。服药后3.6h血液浓
药理学名词解释
四、名词解释 1.阈剂量11.停药反应21.药理效应 2.极量12.ED50 22.不良反应 3.受体脱敏13.选择性作用23.药源性疾病 4.受体增敏14.受体拮抗剂24.安全范围 5.效能15.受体激动剂25.受体 6.亲和力16.受体部分激动剂26.配体 7.后遗效应17.兴奋作用27.量反应 8.毒性反应18.竞争性拮抗药28.质反应 9.副作用19.非竞争性拮抗药29.常用量 10.量效关系20.药物作用30.特异质反应 1、阈剂量：刚引起药理效应的剂量。 2、极量：国家药典规定对某些药物允许使用的最高剂量。 3、受体脱敏：是指长期使用激动药，或受体周围的某种生物活性物质浓度高，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。 4、受体增敏：是指长期使用拮抗药，或受体周围的某种生物活性物质浓度低，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性升高的现象。 5、效能：药物的最大效应。 6、亲和力：药物与受体结合的能力。其大小与药物受体复合物解离常数的负对数成正比。 7、后遗效应：停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药物效应。 8、毒性反应：由于药物剂量过大、用药时间过长而引起的机体损害性反应，一般比较严重。 9、副作用：治疗量时产生与治疗目的无关的作用。 10、量效关系：在一定范围内，药物剂量的大小与学药浓度成正比，也与药物效应成正比。 11、停药反应：突然停药后原有疾病的加剧，如长期服用可乐定，停药次日血压升高。 12、ED50：引起50%动物阳性反应的剂量。 13、选择性作用：多数药物在适当剂量时，只对少数组织或器官发生明显作用，而对其它组织或器官作用很小或无作用的特性。 14、受体拮抗剂：与受体有较强的亲和力而无内在活性的药物。 15、受体激动剂：与受体有较强的亲和力和有内在活性的药物。 16、受体部分激动剂：与受体有较强的亲和力和有较弱内在活性的药物。 17、兴奋作用：机体器官原有的功能水平提高。 18、竞争性拮抗药：与激动药互相竞争相同受体，与受体可逆性结合，从而阻断激动剂作用的药物。 19、非竞争性拮抗药：能不可逆地作用于某些部位而妨碍激动药与受体结合，并拮抗激动药的作用。20、药物作用：药物对机体细胞间的初始作用，是动因。是分子反应机制，有其特异性。 21、药理效应：药物作用的结果，机体反应的表现，对不同脏器有选择性。 22、不良反应：不符合用药目的并给患者带来不适或痛苦的反应。 23、药源性疾病：少数由于药物所致的较严重且较难恢复的不良反应。如肼屈嗪引起的红斑狼疮。 24、安全范围：指ED95与TD5之间的距离。 25、受体：是存在于细胞膜或细胞内的一种能选择性地与相应的递质、激素、自体活性物质或药物等相结合，并产生特定生理效应的大分子物质（主要为糖蛋白或脂蛋白，也可以是核糖或酶的一部分）。 26、配体：能与受体匹配结合的内源性递质、激素、自体活性物质或结构特异性的药物。 27、量反应：指药理效应强弱呈连续性变化，并可用具体数量表示。 28、质反应：有些药理效应不呈量的连续变化，只能用全或无，阳性或阴性表示称之。 29、常用量：大于最小有效量而小于极量的剂量。 30、特异质反应：指少数特异质病人对某些药物特别敏感，其产生作用性质可能与常人不同的损害性反应。 五、名词解释 1.pKa 7.主动转运13.肝药酶诱导剂 2.肝药酶8.表现分布容积14.肝药酶抑制剂 3.生物转化第一相反应9.生物利用度15.半衰期