解析遗传性乳腺癌基因筛查的报告
解析遗传性乳腺癌基因筛查的报告
在家族中和患者具有血缘关系的健康成员也可能携带致病性的基因突变，携带这些突变的妇女终生患乳腺癌的危险性会大大提高，以BRCA1和BRCA2基因为例，携带者终生患癌危险性高达60~70%。符合家族遗传倾向条件的高危人群，应做遗传性乳腺癌基因筛查。让美亚预约网（威信hk-mear）来为你科普科普遗传性乳腺癌基因筛查吧。
三姐妹先后患上乳腺癌
李阿姨，杭州人，50多岁，她的两个姐妹几年前先后患上了乳腺癌，所以，她很关注自己的健康状况，坚持每年体检。连续几年下来结果都是好的，但今年她“中招”了，体检报告提示，她左侧乳房有多发性肿块。李阿姨拿着体检报告找到傅佩芬医师。她说，她的肿块和她两个姐妹不一样，根本摸不到，所以她觉得是良性的，不是乳腺癌。但结合病史和检查结果，傅医师高度怀疑她患的是乳腺癌，建议她做个活检。活检结果证实了傅医师的判断，李阿姨左右乳房有3个肿块，大小均在1厘米左右，其中2个确诊为癌，且这两个肿块的位置很隐蔽，检查时稍一疏忽可能就会漏诊。由于是多发性的，李阿姨最后做了左侧乳房全切手术。
对于李阿姨的患病，傅医师觉得有点惋惜，她说，像李阿姨这样有乳腺癌家族史的人，最好能及时做基因检测，看看自己是否携带有乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2。BRCA1和BRCA2是控制DNA修复的基因，若发生突变，则会大大增加携带者的乳腺癌和卵巢癌风险。对于BRCA1/2突变基因携带者做遗传性乳腺癌基因筛查，和定期健康筛查；药物预防；预防性手术等，最高可将患病风险分别降低90%、96%。
遗传性乳腺癌基因筛查过程？
乳腺癌基因筛查，通过抽取10毫升静脉血便可准确评估乳腺癌患病风险，检测多大21个基因位点。约28个工作日出结果。
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乳腺癌低外显率易感基因的研究进展_邵志敏
邵志敏 作者单位：200032上海，复旦大学肿瘤医院乳腺外科·专家论坛· 乳腺癌低外显率易感基因的研究进展 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，严重危害广大妇女的健康。在欧美国家，女性终身患乳腺癌的概率约14%[1]；在中国，乳腺癌发病率也在逐年递增[2]。乳腺癌的病因至今未被完全揭示。遗传性乳腺癌中约20%~40%具有明确的基因胚系突变[3]；而在散发性乳腺癌中，乳腺癌往往是遗传的易感背景和环境因素相互作用的结果。如果说基因突变仅仅解释了极少部分乳腺癌的发病原因，那么在人群中广泛存在的基因多态性，则赋予了不同个体不同的乳腺癌易感性。基因多态性可以通过影响转录、翻译、酶活性等多个层次，使个体对癌变发生、致癌毒物等表现为不同的反应性，最终抑制或加速乳腺癌的发生。虽然单个多态性位点、易感基因的作用是微弱的，但是多个位点联合产生级联效应，并通过环境暴露变量的加合作用，则可左右个体乳腺癌的发生。 基因多态性有很多表现方式，最常见的是单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP），还有短片断重复序列、插入或缺失多态性等。与稀有和高外显率的致病性突变不同，SNP广泛存在于人群中，是广义上的基因点突变，其发生频率在1%以上。基因的多态性奠定了个体间差异的基础，也成为不同个体乳腺癌易感性不同的物质基础。随着人类基因组单体型图（haplotype map,HapMap）计划完成，人群中近600万个SNP完成了分型，我们已经掌握了人类基因组中大多数SNP的分布、频率、单倍域结构以及tag SNP和重组热点等信息，为开展全基因组基因分型关联研究奠定了基础。近年来，SNP分型实验技术的突飞猛进，为我们在大规模人群中应用关联分析找寻多基因疾病易感基因提供了高效经济的途径。 利用基因多态性策略寻找乳腺癌的遗传易感基因，有两种主要的研究设计：①候选基因策略。上述的几个致癌相关通路中的基因均可成为候选基因，如雌激素合成及代谢相关基因CYP17/COMT[5]、凋亡通路CASP8基因[6]、受体酪氨酸家族、受体ERBB家族基因等，都与乳腺癌发生存在一定的关联性。②全基因组关联分析（genome-wide association studies，GWAS）策略。多项研究表明，内源性雌激素的长期暴露可以增加乳腺癌的发病危险。雌激素致癌的过程相当复杂，目前公认的机制有[4]：①雌激素代谢过程能产生毒性代谢物和自由基，与DNA形成加合物，损伤DNA；②雌激素致癌代谢物损伤细胞DNA后，修复通路障碍或细胞周期阻滞不利，修复或凋亡失败等修复系统缺陷，不能有效灭除癌细胞；③雌激素激活受体（ER），通过雌激素应答元件（ERE）途径或其他AP-1途径等，引起下游各种生长因子的表达，促进肿瘤细胞生长和增殖。上述3个环节有前后时序之分，起始动作用的是DNA的损伤。雌激素致癌产物代谢通路，无疑对乳腺癌发生具有特异影响。它和修复通路、凋亡通路、免疫相关通路以及环境毒物代谢通路等一起，成为乳腺癌易感性研究中的重要方向。 从候选雌激素致癌通路考虑，有两条关键途径：①雌激素合成，CYP17、CYP19等酶参与该过程，这些编码基因的多态位点与乳腺癌的发生有相关性。②雌激素分解代谢，由一相代谢酶和二相代谢酶催化，一相酶如CYP1A1、CYP1B1、CYP3A等，主要参与雌激素氧化过程；之后再由二相酶，通过甲基化、葡萄糖醛酸化及磺化过程，将代谢产物清除。雌激素代谢产物，包含有儿茶酚类雌激素、半醌和醌类雌激素代谢物。而雌激素半醌和醌类代谢物，正是直接损伤DNA的元凶。虽然在国外一相代谢酶和二相代谢酶的研究均有报道[7]，但目前对雌醌代谢酶的多态性研究还较少。 我们此前对雌醌代谢酶相关基因已做了深入的研究。在正常乳腺组织中，雌醌既能被醌氧化还原酶（NQO）还原成半醌或其他物质后经由COMT途径被代谢；也可以通过谷胱甘肽硫转移酶（GST）途径结合后被降解清除。因此，NQO和GST这两类雌醌代谢酶与乳腺癌关系密切。GST家族是重要的化学毒物代谢酶，GSTM1和GSTT1可与醌和半醌代谢紧密结合。GSTM1是谷胱甘肽硫转移酶M u家族中的一种，主要作用为催化其活性基团谷胱甘肽与经一相代谢酶代谢活化而来的多种亲电子致癌物，促进其排出体外。文献报道
解析遗传性乳腺癌基因筛查的报告
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遗传性肿瘤易感基因筛查
项目简介 据医学统计显示，肿瘤的发生并不是随机的，乳腺癌、黑色素瘤、结肠癌、前列腺癌、子宫内膜癌、大肠癌、胃癌等多种癌症都具有显著的家族聚集性，其中有5%-10%的肿瘤具有明确的遗传性。如果家族近亲中有两人以上患有癌症，那么其余家族成员罹患癌症的风险是比较高的。通过基因测序可以有效地检测出遗传性肿瘤相关的致病突变，从而预知特定肿瘤发生的风险，并进行有针对性的健康管理。 技术优势 1、检测全面：包括点突变、插入、缺失及重复。可以选择一次性筛查多达十六种遗传性肿瘤，涉及到一百多个基因，性价比高； 2、准确性高：运用芯片捕获技术和新一代高通量测序技术，准确性高达99%； 3、专业性强：完善的肿瘤相关基因突变数据库； 4、检测时间短：实现检测及数据分析自动化，效率高。 检测项目 1.肺癌 肺癌是最常见的肺原发性恶性肿瘤，绝大多数肺癌起源于支气管粘膜上皮，故亦称支气管肺癌。近50多年来，世界各国特别是工业发达国家，肺癌的发病率和病死率均迅速上升，死于癌病的男性病人中肺癌已居首位。肺癌目前是全世界癌症死因的第一名。1995年全世界有60万人死于肺癌，而且每年人数都在上升，2003年世界卫生组织（WHO）公布的死亡率是110万/年，发病率是120万/年。而女性患肺癌的发生率尤其有上升的趋势。本病多在40岁以上发病，发病年龄高峰在60～79岁之间。男女患病率为2.3:1。另外种族、家属史与吸烟对肺癌的发病均有影响。肺癌的基本类型包括两种： 非小细胞型肺癌：包括腺癌、鳞癌、大细胞癌，与小细胞癌相比其癌细胞生长分裂较慢，扩散转移相对较晚。非小细胞肺癌约占肺癌总敉的80-85%。 小细胞肺癌（SCLC）：是肺癌的一个未分化癌分型，在肺癌中所占的比例约20~25%，小细胞肺癌分为局限期和广泛期，大多数小细胞肺癌诊断时已为广泛期，局限期最多占1/3。 肺癌易感基因：KRAS、EGFR等 2.肝癌
乳腺癌致病基因BRCA1的生物信息学分析
当代化工研究 丄 O I I Chenmical I ntermediate 生物制药■与研究2019?01乳腺癌致病基因BRCA1的生物信息学分析 *辛艾玲 (成都七中实验学校四川610000) 摘要：BRCA1作为乳腺癌关键蛋白参与了乳腺癌和卵巢癌的发生，本文对BRCA1基本特性进行了初步的分析，通过分析其整体的亲疏水 性，氨基酸组成，表明BRCA1倾向是核蛋白，整体呈亲水性?使用PS0RT2分析工具对BRCA1亚细胞定位进行领测，表明BRCA1蛋白主要分 布在细胞核中.利用MEGA软件进行BRCA1系统发育分析，结果表明人BRCA1与猿的BRCA1亲缘关系高度相近?最后，采用同源建模（比较建 模）方法构建了BRCA1蛋白的三级结构，从建模质量评估显示预测结果准确。 关鍵词：BRCA1蛋白；三级结构预测；亚细胞定位预测；系统发育分析 中图分类号：R文献标识码：A Bioinformatics Analysis of Pathogenic gene BRCA1 in Breast Cancer Xin Ailing (Experimental School of Chengdu No.7Middle School,Sichuan,610000) A bstract: BRCA1, as a key p rotein in breast cancer, is involved in the occurrence o f b reast cancer and ovarian cancer. This p aper makes a preliminary analysis o f t he basic characteristics ofBRCAl. By analyzing its overall hydrophilicity and h ydrophobicity and a mino acid c omposition, it shows that BRCA1 tends to be nucleoprotein and o verall shows hydrophilic. By using P SORT2 analysis tool to cany out the p rediction on the location o f B RCA1 subcells, it indicats that BRCA 1 protein is mainly distributed in the nucleus. By making phylogenetic analysis o f B RCA1 using MEGA software, it s howed t hat the g enetic relationship between human BRCA1 and a pe BRCA1 was highly s imilar. Finally, the three-level s tructure ofBRCAl protein was constructed by the method o f h omologous modeling (comparative modeling), and the p rediction results were accurate f rom the modeling quality evaluation. K ey w ords i BRCA1 protein；Three-level structure p rediction；subcellular localization p rediction；phylogenetic analysis 1背景 近些年，我国女性乳腺癌的发病几率逐渐升高，特别 是在一线城市的发病率很高。目前，乳腺癌已位居女性恶性 肿瘤首位，在家族中会发生家族聚集现象，且发病年龄逐渐 年轻化，极大地威胁着我国妇女的身体健康，我们需对此引 起重视。乳腺癌易感基因（BRCA1)是乳腺癌的危险因素之 一，是目前为止发现的与乳腺癌相关的最重要的抑癌基因。它在遗传性乳腺癌患者中有较高的突变率，已成为评估女性 患乳腺癌风险和指导方案选择的重要分子标志物。其生物 功能广泛，对细胞周期，基因转录，D N A修复等功能均有影 响。BRCA1蛋白是一种由BRCA1基因产生的由1863个氨基酸组 成的多功能区核蛋白，它与其它肿瘤抑制因子和信号传感器 等形成复合物，在D N A修复损伤，转录调控，细胞周期的调 节和泛素化方面起着重要作用。本论文就BRCA1蛋白的氨基 酸组成、疏水性、亚细胞定位、系统发育分析和它的蛋白 质结构进行了分析，我们希望这些结果对于更进一步地了解 BRCA1与乳腺癌的关系起到一定作用。 2.材料与方法 ⑴人蛋白氣基酸序列 从uniprot上下载人Brcal蛋白氨基酸序歹|J(FAST格式）， 以人Brcal蛋白序列为例： >sp|P38398|BRCAl_HUMAN Breast cancer type 1 susceptibility protein 0S=Homo sapiens OX=9606 G N=B R C A1 PE=1 SV=2 M DLSALRVEEVQN V IN AM Q K ILECPICLELIKEPVSTK CD H IFCK FCM LK LLN Q K K G PSQ CPLCKNDITKRSLQESTRFSQLVEELLKIICAFQLDTGLEYANSYNFA K K EN N SPEH LK D EVSIIQ SM G Y RN RA KRLLQ SEPEN PSLQ ETSLSVQ LSNLGTVRTLRTK QRIQPQKTSVYI ELG SDSSED TV N K A TY CSV G D Q ELLQ ITPQ G TRD EISLD SA K K A A CEF SETD V TN TEH H Q PSN N D LN TTEK RA A ERH PEK Y Q G SSV SN LH V EPCG TN TH A SSLQ H EN S SLLLTK D R M N V EK A EFC N K SK Q PG LA R SQ H N R W A G SK ETC N D R R TPSTEK K V D LN A D PLC ER K EW N K Q K LPC SEN PR D TED V PW ITLN SSIQ K V1S1EW FSR SD EL LG SD D SH D G ESESN A K V A D V LD V LN EV D EY SG SSEK ID LLA SD PH EA LICK S ERVHSKSVESNIEDKIFGKTYRKKASLPNLSHVTENLIIGAFVTEPQIIQER PLTN K LK RK RRPTSG LH PED FIK K A D LA V Q K TPEM IN Q G TN Q TE QNGQVM NITN SG HEN K TKG D SIQN EK NPN PIESLEKESA FKTKA EPIS SSISNM ELELNI HNSKAPKKNRLRRKSSTRHIHALELW SRNLSPPNCTELQIDSCSSSE E IK K K K Y N Q M PV R H SR N LQ LM EG K EPA TG A K K SN K PN EQ TSK RH D SD TFPELK LTN A PG S FTKCSNTSELKE FV N PSLPREEK EEK LETV K V SN N A ED PK D LM LSG ERV LQ TERSV ESSS ISLV PG TD Y G TQ ESISLLEV STLG K A K TEPN K CV SQ CA A FEN PK G LIH G CSK D N RN D TEG FK Y PLG H EV N H S RETSIEM EESELD AQ Y LQ N TFK V SKRQ SFA PFSN PG NAEEECATFSAH SG SLK K Q SPK V T FECEQ K EEN Q G K N ESN IKPV Q TVN ITAG FPW GQ K D K PVDN AKCSIKG GSRFCLSSQFRG NETGLITPNKHGLLQNPYRIPPLFPIKSFVKTKCKKNLLEENFEEHSM SPEREM GNENIP
BRCA1与BRCA2易感基因的表达与乳腺浸润性导管癌的关系
BRCA1与BRCA2易感基因的表达与乳腺浸润性导管癌的关系 发表时间：2016-05-25T09:36:22.977Z 来源：《医师在线》2016年1月第2期作者：陈燕枝马嫚曹柳洪泰山方义湖[导读] 江西医学高等专科学校病理教研室 BRCA1与BRCA2基因与乳腺浸润性导管癌的发生、发展有关，可以据此对该病针对治疗并能对其预后做评价。 （江西医学高等专科学校病理教研室江西上饶 334000）【摘要】目的探究BRCA1与BRCA2易感基因的表达与乳腺浸润性导管癌的关系。方法通过免疫组化SP法检测BRCA1与BRCA2在38例乳腺浸润性导管癌（癌变组）、34例乳腺良性病变（良性组）组织中的表达情况，分析其表达与肿瘤大小、淋巴转移、ER、HER-2的关系。结果两种基因在两组组织中的阳性率比较无显著性差异（P>0.05）。两种基因的表达与和肿瘤大小无相关性（P>0.05），和淋巴转移、ER、HER-2呈负相关（P<0.05）。结论 BRCA1与BRCA2基因与乳腺浸润性导管癌的发生、发展有关，可以据此对该病针对治疗并能对其预后做评价。 【关键词】易感基因；BRCA1；BRCA2；浸润性导管癌；乳腺乳腺癌是发生在女性乳腺小叶上皮细胞或导管的常见恶性肿瘤之一，发病率近年来呈上升趋势，浸润性导管癌更是其中较为常见的类型，如何对其进行早期诊断一直是临床上比较关注的话题。20世纪90年代，研究发现BRCA1与BRCA2的基因异常与遗传性乳腺癌的发生有关，而在散发性乳腺癌和良性病变中其异常突变较少。现对我院不同乳腺良性病变患者病变组织的BRCA1与BRCA2基因表达情况做调查，分析其与相关临床病理特征的关系，现进行以下报告：1 资料和方法 1.1 一般资料选择于2012年1月-2014年1月在我院治疗的乳腺浸润性导管癌患者38例和乳腺良性病变患者34例，均为汉族女性，所选病例均经病理检查确诊，且所有乳腺癌患者均无放化疗或其他内分泌治疗史，无1或2级亲属有乳腺癌患病史，其中癌变组年龄40~72岁，平均年龄（47.4±3.6）岁；良性组，年龄：41~73岁，平均年龄（48.2±3.8）岁。所有患者取标本后在30~60min内于-70℃冷冻保存。 1.2 试剂和仪器购自Leica公司的脱水机、染色机、免疫组化仪；购自SantaCruz公司的SP法免疫组化试剂盒；购自Abcam公司的BRCA1、2山羊抗人多克隆抗体； 1.3 实验方法取出标本后全部由4%中性甲醛固定、石蜡包埋、4μm连续切片，免疫组化染色处理，显微镜下观察、拍照。BRCA1、BRCA2稀释度为1:100，对两组易感基因的表达检测采用免疫组化sp法，具体步骤按照标说明书执行，由专业病理医师读片。 1.4 结果判定根据阳性细胞所占百分比判断结果分为：<5%：0分、5%~25%：1分、26%~50%：2分、>50%：3分；染色程度分为无色：（-），浅黄：（+），棕黄：（++），黄褐色：（+++）也分别评为0~3分。最后根据以上两项综合评分：0~3分定义阴性，4~9分定义阳性。分析患者BRCA1、2的表达与其肿瘤大小、淋巴转移、雌激素受体（ER）、人表皮生长因子受体2（HER-2）之间的关系。 1.5 统计学分析采用SPSS15.0软件进行数据处理和统计分析，计量资料采用（±s），计数资料用百分比（%）表示，组间分别用t检验和卡方检验，以P <0.05为有显著差异。 2 结果 2.1 两组BRCA1、2的表达对比两组经染色均有特异性阳性表达，阳性率比较，癌变组为6 3.16%、65.79%，良性组为67.65%、73.53%，结果无统计学意义（P>0.05），见表1 表1 两组间表达情况对比[n(%)，例]
乳腺癌生物学指标的临床意义
乳腺癌生物学指标的临床意义 安徽省立医院程广源 提示：为什么不同的人患同样一种乳腺癌，其自然发展史、生物学行为及对治疗 的反应和结果等会有所不同？随着分子生物学与临床结合日趋紧密，肿瘤生物学指标为人们揭开了其神秘的面纱。 传统的肿瘤解剖分期（包括肿瘤大小、淋巴结转移数目等）对于预测肿瘤复发转移是临床上较成熟的风险评估指标。临床证实，组织病理学看起来一样的乳腺癌，其自然发展史、生物学行为及对治疗的反应和预后等会有所不同。随着分子生物学与临床结合日趋紧密，肿瘤生物学指标（包括ER、PR、HER-2、增殖指标等）为人们揭开了其神秘的面纱，肿瘤生物学指标不仅能够判断肿瘤的预后，还能够预测肿瘤对治疗的反应，并为肿瘤的个体化治疗提供依据，其价值己经超过了解剖分期，是目前临床研究的方向与重点。今将有关乳腺癌生物标志物的临床意义作一概述。 一．指导乳腺癌内分泌治疗的标志物 1．ER（雌激素受体）、PR (孕激素受体)：ER、PR的检测实现了内分泌预见性的治疗。乳腺癌一线内分泌治疗ER、PR均阳性者有效率为60%～70%。ER阳性PR阴性或ER阴性PR阳的乳腺癌患者有效率20%～30%；ER阴性病人有效率仅为5%左右。说明ER、PR阳性的乳腺癌患者对内分泌治疗尤为显著。 ER、PR不仅是一项很重要的乳腺癌内分泌治疗的预先性标志物，而且也是一项预示预后的标志物。恶性程度较低的高分化乳腺癌组ER、PR阳性率明显高于低分化癌组；淋巴结转移组ER、PR阳性率低于无转移组；ER、PR阴性者预后差。研究表明ER、PR均为判断乳腺癌患者预后较好的指标。 2．AR (雄激素受体)：AR检测水平与孕酮类药物有效率呈正相关，而与PR水平无关。乳腺癌中AR大多与ER、PR同时表达，只有少于10%的癌组织单独表达AR。一般来说，若肿瘤表达AR，预后较好.研究表明原发性乳腺癌中AR的表达水平是预测肿瘤对甲孕酮治疗反应的独立指标。孕酮类药物是通过AR而产生抑制肿瘤细胞生长的作用。AR水平不会因肿瘤转移而下降，因而AR水平是选择孕酮类药物治疗的有效指标。 3．PS2基因：又称雌激素诱导基因。PS2蛋白是雌激素依赖细胞所分泌的一种由84个氨基酸组成的蛋白,分子量为7KD，结构稳定。 PS2蛋白是乳腺雌激素调节系统成员之一。乳腺癌PS2阳性表达率为43%～58%。许多研究证实PS2蛋白的阳性表达与月经状态相关，绝经前的患者较绝经后的患者PS2阳性率高。这一现象被认为是绝经前妇女的血循环中雌激素水平较高所引起。
乳腺癌的基因研究进展
[研究进展] 乳腺癌的基因研究进展Ξ 郭艳丽,符生苗,邓立群 摘要:乳腺癌的发生、发展是多种遗传学改变的结果,涉及到多种基因的异常,包括癌基因、抑癌基因和肿瘤易感 基因,这些基因在乳腺癌的发生发展过程中起着重要作用。 关键词:乳腺癌;癌基因;抑癌基因;易感基因 中图分类号:R7379 文献标识码:B 文章编号:1009-9727(2006)02-347-03 Progress in genetic research of breast cancer1G UO Y an-li,FU Sheng-miao,DE NGLi-qun1(Institute of T ropical Biologi2 cal T echniques of Huanan Agricutural University,Haikou571101,Hainan,P1R1China) Abstract:The occurrence and development of the breast cancer inv olves many kinds of genetic changes,and there are many gene variations in the whole course such as oncogenes,antioncogenes and susceptibility genes1These genes play important role in the course of occurrence and development of the breast cancer1 K ey w ords:Breast;Carcinoma;Oncogene;Antioncogene;Susceptibility gene 乳腺癌是女性常见恶性肿瘤之一,全世界每年约有120万妇女患乳腺癌,在欧美发达国家,乳腺癌的发病率占妇女恶性肿瘤之首。在我国,随着生活水平的提高发病率呈逐年递增趋势,严重危害着广大女性健康。从分子遗传学角度来看,乳腺癌的发生是因为原癌基因的激活和抑癌基因的功能丧失,其发展是一个多因素多阶段的过程,往往涉及多个基因的改变。本文就这方面的研究作一综述。 1 癌基因 癌基因(Oncogene)也称转化基因,是指其编码的产物与细胞的肿瘤性转化有关的基因。癌基因在正常细胞中以非激活的形式存在,参与细胞生长、分裂和分化,控制正常的细胞功能,称为原癌基因。当原癌基因受到多种因素的作用使其结构发生改变时,激活成为癌基因。原癌基因的激活方式多种多样,概括起来说,是基因本身或其调控区发生了变异,导致基因的过表达或产物蛋白活性增强,使细胞具有恶性转化的能力而过度增殖,形成肿瘤。 111 C-erbB2基因 原癌基因C-erbB2又称HER2或HER2/ neu,是从化学致癌物诱导新生大鼠的神经胶质母细胞瘤中提取DNA进行转化实验而分离鉴定出来的,属于EG FR家族成员,该家族包括四个成员,分别是erb-B1,erb-B2,erb-B3,erb -B4。C-erbB2位于人染色体17q21,编码一个由1225个氨基酸残基组成的185kD跨膜磷酸糖蛋白,此蛋白与人类表皮生长因子受体具有高度的同源性,具有酪氨酸激酶活性。 C-erbB2基因与乳腺癌发生发展密切相关,它参与肿瘤细胞的生长调控、增殖与分化。该基因在正常组织中表达水平非常低,而在肿瘤中过度表达,在乳腺癌中其主要激活方式是基因扩增,在原发性乳腺癌中的扩增率为10%～40%,在乳腺癌早期起引发作用。刘运贤[1]等通过应用免疫组织化学S-P法对109例乳腺癌c-erbB-2、ER、PR表达状况进行检测,得出结论:c-erbB-2在肿瘤细胞中的表达与肿瘤的大小,组织学分型无相关性,其阳性表达率与淋巴结转移之间呈正相关性(P<0105),与乳腺癌的预后关系密切。 112 C-myc基因 C-myc基因是一种与细胞周期关系密切的核癌基因,定位于人染色体8p24,编码一种由439个氨基酸组成的62kD核内磷酸化蛋白。该基因在人类肿瘤中的活化方式首次在Burkitt淋巴瘤中发现,可通过染色体易位而活化,在细胞生长调控中具有重要作用,其表达可调节细胞生长、增殖、分化、凋亡和细胞周期的进程。该基因的激活方式主要是基因扩增、重排或过表达,在乳腺癌中的扩增率为30%,其高表达与肿瘤的分化程度、浸润深度及预后密切相关。John L1Cleve2 land等研究发现,在肿瘤的生成过程中,c-Myc基因参与了肿瘤的血管新生,能够调控许多血管生长因子及微血管生长因子[2]。 113 Ras基因 ras基因家族包括H-ras、K-ras和N-ras,分别定位于11、12、1号染色体短臂,其中H-ras基因是乳腺癌主要转化基因之一。ras基因含有4个编码的外显子和1个5’端非编码外显子,是目前所知最保守的一族癌基因,在细胞生长、增殖、分化、调控以及在细胞恶性转化方面起重要作用。ras基因的激活方式主要是点突变,多发生在第一外显子的12、13和第二外显子的61位点上,这些位点对维持ras蛋白的空间构型和转化功能是非常重要的。ras蛋白含188-189个氨基酸残基,分布于细胞膜内侧面,是一种小分子的G蛋白,在信号转导中起重要作用。H-ras基因突变及其蛋白表达与癌变早期有关,在细胞过度增殖及癌变早期起引发作用,其蛋白表达水平与肿瘤分期有关[3]。乳腺癌伴有ras基因突变者转移率高,预后不良。 114 Int-2基因 Int-2基因定位于人染色体11q13,编码的产物类似成纤维细胞生长因子。int-2基因扩增率在乳腺癌中为4%～23%。Int-2基因扩增在淋巴结转移及雌激素受体阳性乳腺癌患者中比率高,乳腺癌无淋巴结转移的预后良好[4]。 115 bcl-2基因 肿瘤细胞的发生、发展及退化与细胞调亡 743 中国热带医学2006年第6卷第2期 CHINA TROPICA L ME DICINE V ol16N o12February2006 Ξ作者单位:华南热带农业大学热带生物技术研究所,海南海口 5711011
易感癌基因BRCA-1及其在乳腺癌癌肿组织中的表达
易感癌基因BRCA-1及其在乳腺癌癌肿组织中的表达 【摘要】乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene 1，BRCA-1)是遗传性乳腺癌特异性抑癌基因，BRCA-1基因突变与乳腺癌的发生具有高度相关性。本文复习了BRCA-1基因与蛋白结构、功能，及其常见的突变方式，包括错义突变、无义突变、缺失突变、插入突变等，对BRCA-1基因变异的乳腺癌癌肿的组织学特征及免疫组化特点做了综述，并对目前的治疗与热点问题进行了展望。随着研究的深入，BRCA-1基因变异的检测可用于乳腺癌发病风险的预测，而纠正基因变异则为其治疗提供了新的途径，也是研究的热点内容之一。 【关键词】乳腺癌；乳腺癌易感基因；基因突变；基因治疗；免疫组化 乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene 1，BRCA-1)位于人染色体17q21，以常染色体显性遗传方式遗传，是迄今为止发现的与遗传性乳腺癌、卵巢癌等相关的最重要的特异性抑癌基因，具有抑制细胞过快地或失去控制地生长和分化、参与细胞周期调控、基因转录调节、DNA损伤修复及其凋亡等功能，在维持基因稳定性中具有重要的作用[1-3]。研究发现，35％～40％的家族性乳腺癌与BRCA-1突变有关，而BRCA-1变异携带者发生乳腺癌的风险高达60％～80％[4]。本文在复习国内外文献的基础上，现将近年来BRCA-1在乳腺癌癌肿组织中的表达研究进展综述如下。 1 BRCA-1基因与蛋白的结构 易感癌基因BRCA-1定位于人染色体17q21，长约81 kb，内含高达41.5％的Alu重复序列，具有24个外显子，包括22个编码外显子和2个非编码外显子(91-显子1和4)。BRCA-1有2个不同的启动子promoter-l和promoter-2，与此对应有2个不同的第一外显子exonl-a(1581~1701)、exonl-b(1858~2236)和与之对应的mRNA，两者共同调节BRCA-1的转录活性，两者活性保持一定比例并以promote-1为主[5]。1~1191之间可能包含增强子，而l191~1357之间可能包含沉默子结构。BRCA-1启动子区域内无TATA盒，其CAAT盒位于1433~1437之间，GT盒位于1427~1432之间[6]。另外调控区内存在一转录因子结合构件，如1406~1413之间存在环磷腺苷反应元件结合蛋白(CAMP response element binding protein，CREB)结合位点。1610~1614间有转录因子激活蛋白-1(transcription factor activator ptotein 1，At-1)结合位点。 BRCA-1基因编码一个含有1863个氨基酸残基、分子质量为220 kDa的蛋白质，全长约100 kb，转录7.8 kb mRNA。BRCA-1蛋白主要包括如下结构[7-8]：①蛋白质N-端形成锌指结构域，富含半胱氨酸和组氨酸，与BARD-1蛋白协同发挥转录调节蛋白的作用。②C-末端富含酸性氨基酸，包含16~24外显子、2个长约95个氨基酸残基的BRCA串联重复序列，对细胞周期监控与DNA损伤修复具有重要作用。两个BRCA交界处形成一个疏水沟，能够识别磷酸化的丝氨酸、苏氯酸和苯丙氨酸等，是导致乳腺癌的基因突变好发区域。③核定位区，负责编码2个核定位信号NLS-1(氨基酸501KCKRKRRS07)和