代谢组学及其发展
代谢组学及其发展
摘要：代谢组学是上世纪九十年代中期发展起来的一门新兴学科，是系统
生物学的重要组成部分。它是关于生物体系内源代谢物质种类、数量及其变化规律的科学，研究生物整体、系统或器官的内源性代谢物质及其所受内在或外在因素的影响。
关键词：代谢组学，研究方法，组学运用，中药学
1 代谢组学
代谢组学(metabonomics/metabolomics)是效仿基因组学和蛋白质组学的研究思想，对生物体内所有代谢物进行定量分析，并寻找代谢物与生理病理变化的相对关系的研究方式，是系统生物学的组成部分。其研究对象大都是相对分子质量1000以内的小分子物质。先进分析检测技术结合模式识别和专家系统等计算分析方法是代谢组学研究的基本方法。
2代谢组学的研究方法
2.1研究范围
代谢组学主要研究的是作为各种代谢路径的底物和产物的小分子代谢物（MW<1000）。在食品安全领域，利用代谢组学工具发现农兽药等在动植物体内的相关生物标志物也是一个热点领。其样品主要是动植物的细胞和组织的提取液。
2．2常用的分析技术
主要技术手段是代谢组学以液相色谱一质谱(LC．MS)、气相色谱-质谱(GC．Ms)、核磁共振谱(NMR)等方法为主要研究手段[1.2.3]，其中以NMR为主。通过检测一系列样品的NMR 谱图，再结合模式识别方法，可以判断出生物体的病理生理状态，并有可能找出与之相关的生物标志物（biomarker）。为相关预警信号提供一个预知平台。
据不同的研究对象和研究目的，Fiehn 将生物体系的代谢产物分析分为4个层次：(1)代谢物靶标分析对某个或某几个特定组分的分析。在这个层次中，需要采取一定的预处理技术除掉干扰物，以提高检测的灵敏度。(2)代谢轮廓(谱)分析对少数所预设的一些代谢产物的定量分析。如某一类结构、性质相关的化合物，某一代谢途径的所有中间产物或多条代谢途径的标志性组分。进行代谢轮廓(谱)分析时，可以充分利用这一类化合物的特有的化学性质，在样品的预处理和检测过程中，采用特定的技术来完成。(3)代谢组学是在限定条件下对特定生物样品中所有内源性代谢组分的定性和定量分析。进行代谢组学研究时，样品的预处理和检测技术必须满足对所有的代谢组分具有高灵敏度、高选择性、高通量的要求，而且基体干扰要小。代谢组学涉及的数据量非常大，因此需要有能对其数据进行解析的化学计量学技术。代谢组学的最终目标是解析所有的可见峰。(4)代谢指纹分析不具体鉴定单一组分，而是通过比较代谢物指纹图谱的差异对样品进行快速分类。
2.3数据处理平台
应用NMR或MS得到的代谢组学数据是海量的多变量数据信息，需要利用模式识别(PR，pattern recognition)技术进行多元数据分析，将数据降维，然后对样本分类或寻找生物标志物(biomarker)，用来解释代谢表型(metabolic phenotypes)
与基因变异或外界刺激(如疾病或药物)的关系。用的模式识别技术包括无监督(unsupervised)方法和有监督(supervised)方法两类。无监督方法应用在此领域的方法有：主成分分析（principal components analysis PCA)[3 6 12 13] 非线性映射（nonlinear mapping,NLM)[10] 簇类分析（hierarchical cluster analysis,HCA)[5]有监督学习方法应用于该领域的主要是基于PCA、偏最小二乘法(partial least squares,PLS)、神经网络(neural network,NN)的改进方法，常用的有SIMCA(soft independent modeling of class analogy)[8 9 11]和偏最小二乘法-显著性分析
(PLS-discriminant analysis,PLS-DA)[4 7 11 13].
研究技术手段：自连接质谱与核磁共振检测器的Bruker接口诞生后，MS与NMR构成了在线组合系统，集合了3种检测技术的优势，能够提供综合的结构化数据[14]|。该组合技术既发挥了各单项技术的优势又克服了各技术单独使用时的缺陷。带有CryoFlowPmbes删流动进样探头的HPLC—DAD—MS—SPE—NMR成为复杂生物样本中未知化合物结构鉴定最为有效的手段之一[15].
数据处理方法整合运用：数据的整合可以通过多种途径在不同水平上实现，需要特殊的统计方法和对多种模式识别方法的运用[16]。多谱学统计(Statisticalheterospeetroscopy，SHY)是针对复杂样本的多种谱图数据建立的一种新型统计方法[17]。
3代谢组学的发展史
3.1 代谢组学（metabolomics）的出现是生命科学研究的必然。在20世纪90年代中期发展起来的代谢组学，是对某一生物或细胞中相对分子量小于1,000的小分子代谢产物进行定性和定量分析的一门新学科。代谢组作为系统生物学的重要组成部分，在临床医学领域具有广泛的应用前景。
代谢产物是基因表达的最终产物，在代谢酶的作用下生成。虽然与基因或蛋白质相比，代谢产物较小，但是不能形成代谢产物的细胞是死细胞，因此不能小看代谢产物的重要性。
研究人员通过对机体代谢产物的深入研究，可以判断机体是否处于正常状态，而对基因和蛋白质的研究都无法得出这样的结论。事实上，代谢组学研究已经能诊断出一些代谢类疾病，如糖尿病、肥胖症，代谢综合症。目前，已经研究清楚的普通代谢途径包括三羧酸循环（TCA），糖酵解，花生四烯酸（AA）/炎症途径。
3.2 代谢组学的发展前景
代谢组学是继基因组学、蛋白质组学、蛋白质组学、转录组学后出现的新兴“组学”,自1999年以来，每年发表的代谢组学研究的文章数量都在不断增加。从表面上看，代谢组学的发展很迅速，但是仍然远远落后于基因组学和蛋白质组学。“我们还在期待着重大发现”，Griffin 博士解释说，在Nature上发表的那些文章，让人们对代谢组学充满了期待：寻找一种新的生物标记物，发现一条新的代谢途径，或更深入的了解目前已知的这些途径。
尽管还没有经典论文出现,但是研究人员相信，与基因组学和蛋白质组学相比，代谢组学将在临床上发挥更大的作用。许多公司通过市场研究发现，健康人并不希望进行基因型分析，所以，对于这些人群来说，基因组学研究在临床上的应用很有限。而代谢组学与临床化学较为相似，且相对于基因组学来说，提供的个人信息更少，故其在临床上的应用有可能产生一定的影响。较低的费用，是促使代谢组学在临床上易于接受的另一个原因。Griffin博士指出，与其他“组学”研究相比，代谢组学的费用更低，研究人员可以通过代谢组学研究筛检出代谢产物，然后采用更昂贵的基因组学和蛋白质组学的方法对有意义的代谢产物进一步加以研究。首先，必须识别出代谢产物，这并不是简单的工作。Siuzak博士认为，代谢组学研究最大的挑战就在于对代谢产物的识别，这也是最有趣的方面，而更具挑战性的工作，是进
一步确认所有代谢物的功能。此外，质谱分析发现，代谢产物的同质性不高，由于缺乏均匀性，使色谱分析变得更加困难，无法识别出样品中的未知物质。
4代谢组学的运用
4.1医疗，疾病方面的运用
代谢组学研究人员已经对此进行了研究。由于机体的病理变化，代谢产物也产生了某种相应的变化。对这些由疾病引起的代谢产物的响应进行分析，即代谢组学分析，能够帮助人们更好的理解病变过程及机体内物质的代谢途径，还有助于疾病的生物标记物的发现和辅助临床诊断的目的。[17 18 19 20 21 22].
4.2在药物毒理学研究中的应用
在药物的安全评价中，传统的药物毒理学将药物暴露与药物引起的各种损伤终点直接联系起来进行研究，对于药物损伤的分子机制了解极其有限。代谢组学是利用高通量检测技术在代谢物的整体水平上检测机体在药物暴露后的各种生理生化指标，这些指标几乎涵盖毒理作用发生的所有的环节，再结合传统的病理学终点，可以对药物的毒性作用机制进行深入的了解。[23 24]
4.3 药物开发[29 30]，植物代谢组[25 26 27 28]。
4.4 代谢组学在微生物领域的研究进展
目前,代谢组学应用领域大致可以分为以下6个方面:(1)植物功能基因组研究,主要以拟南芥为研究模型,也包括一些转基因作物的研究;(2)疾病诊断,根据代谢物指纹图谱诊断肿瘤~糖尿病等疾病;(3)制药业,主要通过高通量比对预测药物的毒性和有效性,通过全面分析来发现新的生物指示剂;(4)微生物领域;(5)毒理学研究,包括利用代谢组学平台研究环境毒理及药物毒理;(6)食品及营养学,即研究食品中进入体内的营养成分及其与体内代谢物的相互作用 35]O 以下着重介绍在微生物领域的代谢组学研究及其最新进展。[31]
4.5 营养研究方面的应用
健康领域所面临的挑战已从传统的微生物感染、毒物暴露、营养缺乏扩展到营养不平衡和代谢功能失调所引起的健康问题。随着代谢组学的不断发展和完善，饮食与代谢谱、不同代谢谱与健康和疾病之间的关系将随代谢组学在营养研究中的应用逐步确立。营养学家将能充分利用这种资源，评价个体的营养健康状态及预言其健康发展趋势，通过饮食，药物干预和改变生活方式调节个体的代谢模式，从而提高生活质量和预防慢性疾病的发生。[32]
4.6代谢组学在个体差异研究中的应用
个体化诊疗的提出是基于人类存在个体差异现象这一事实。正是因为个体差异的形成是遗传和环境共同作用的结果，而代谢组学与其他组学相比更接近表型，反映的是已经发生了的生物学事件，亦是基因型与环境共同作用的综合结果，是生物体系生理和生化功能状态的直接体现。因此，代谢组学研究有助于找到个体差异存在的客观依据和产生机制。[33]
5 代谢组学在中药方面的运用与成就
中医药是中华民族的瑰宝，其在人类健康事业中的重要地位不容置疑。但由于传统中医药认识疾病的方法和理论不适合于现代科学表达体系，目前仍不能与现代医学相兼容。而系统生物学尤其是代谢组学的诞生，使得中医药与现代医学结合“桥梁”的轮廓逐渐清晰。目前，代谢组学已发展成为系统生物学研究领域中最为活跃的分支学科之一，其在疑难疾病诊断、新药研发、药物作用机制研究、
药物毒性及安全性评价等生命科学的多个领域展示了广阔的应用前景。
譬如说与中药安全评价，与中药品种资源及质量控制，与中药复方药效机制，与中药药代动力学等得研究。[34]
6 结语
代谢组学作为后基因时代的一门新兴学科，近年来的发展已经显示出该学科的应用和发展前景。它与药物的药效、毒性筛选、评价研究、安全性评价、作用机制研究和合理用药密切相关。从代谢组学的整体观念与中药作用的整体观念的一致性的认识，它适于中药复杂体系的研究。对中草药进行科学的、综合的评价研究，确保中药的合理、安全、有效，具有理论意义和实用价值。继续完善基础技术平台、开展中药方剂配伍的科学性、中药安全性和中药种质资源研究，是一值得提倡的符合中药现代研究的新途径。
参考文献
1. Gerszten R E。Wang T J．Nature，2008，45l(2)：949—952
2. Pham-Tuan H，Kaskavelis L，Daykin C A，Janssen H G．J.Chromatogr．B，
2003，789(2)：283—301
3. LIN Yun-Jing(林云径)，WANG Jin(汪晋)，WANG Yi(王毅)，Qu Hai-Bin(瞿
海斌)，CHENG Yi-Yu(程翼宇)．Chinese J.Anal．Chem．(分析化学)，2009，37(9)：1257—1260
4. Fiehn O,Plant Mol Biol.2002,48:155
5. Taylor J,King R O,Altmann T,Fiehn O.Bioinformatics,2002,18:241
6. Castrika J I,Haycsa A,Mohammodb S,Gaskcllb S J,Olivcra S
G,Phytochemistry,2003,62:929
7. Pots B C M,Dease A J,Stevens G J,Relly M D,Robertson D G,Theiss J,J
Phamacent Biomed,2001,26,463
8. Beckwith Hall B M,Brindle J T,Barton R H,Coen M,Holmes E,Nicholson J
K,Antri H,Analyst,2002,127:1283
9. Kell D B,King R D.TBTECH,2003,18:93
10. Holmes E,Antti.Analyst,2002,127:1549
11． Gavaghan C L,Wilson I D,Nicholson J K,FEBS Lett,2002,530:191 12. Griffin J L,Wiliams H J,Sang E,Clarke K,Rae C,Nicholson J K,Anal
Biochem,2001,293(1):16
13. Waters N J,Holmes E,Waterfield C J,Farrant R D,Nicholson J K,Biochem
Pharmacol,2002,64:67
14. Olivia C，Manfred S．DDT，2003，8(14)：624—631
15. Tang H R，Xiao C N，Wang Y L．Magn．Reson．Chem．，2009，47(2)：S157～
S162
16.66 ZHU Chao(朱超)，HU Ping(胡坪)，LIANC Qiong-Lin(梁琼麟)，WANG
Yi-Ming(王义明)，LUO Guo—An(罗国安)．Acta Pharmaceutica Sinica(药学学报)，2008，43(7)：683～689
17. Crockford D J，Holmes E，Lindon J c，Plumb R S，Zirah S,Bruce S J，
Rainville P,Stumpf C L，Nicholson J K．Anal．Chem．，2006，78(2)：363—371
18. Griffin J L，WilliamsHJ，SangEeta1．Metabolicprofilingofgenet—
icdisorders：amuhitissue(1)Hnuclearmagneticresonancespec- troscopic recognition studyintodystrophictissue．AnalBiochem,2001，293(1)：16—21
19. BrindleJT，AnttiH，HolmesEeta1．Rapidandnoninvasivediag—
nosisofthepresenceandseverityofcoronaryheartdiseaseusing1H—NMR—b asedmetabonomics．NatMed，2002，8(12)：1439—1444
20. Xu G W，Liebich H．Normal and medified nucleosides in urine as potential
tumor markers determined by MEKC and HPLC．American Clinical Laboratory，2001，20：22—32
21. rang J，Xu GW，Kong HW et a1．Artificial neural network classificationn
based on high-performance liquid chromatography of urinary and serum nucleosides for the clinical diagnosis of cancer．J Chromatogr B，2002，782：27-33
22. Zheng YF，Xu GW，Liu DY et a1．Study of urinary nucleosides as biological
marker in cancer patients analyzed by Micellar Elcctrokinetic Chromatography．Electrophoresis，2002，23：4104—4109
https://www.360docs.net/doc/7c19091765.html,-Pacific Traditional Medicine Vol.3 No.7 Jul.2007(中药毒性的代
谢组学研究I)
24.Chinese Traditional and Herbal Drags Vol.37 No.5 May.2006(关木通肾
毒性的代谢组学研究)
25.Karl-Heinz O,Nelly A,Singh B et al.Metabonomics pathways affected
bybioacfive compounds．Artificial neural network classification NMR spectra of plant extracts．Phytochemistry，2003，62：971—985
26. Fiehn O．Combining genomics，metabolome analysis，and biochemical
modelling to understand metabolic networks．Comparativ and Functional Genomics，2001，2：155—168
27. Tylor J，King RD，Ahmann T et a1．Application of metabolomics to plant
genotype discrimination using statistics and machine learning．Bioinforrnatfics，2002，18(suppl．2)：241—248
28. Fiehn O.Metabolomics--the link between genotypes and
phenotypes．PlantMolBiol，2002，48(1—2)：155—171 [23] [8]
29. Nicholson JK，Lindon JC，Holmes E．‘Metabonomlcs’：understanding the metabolic responses of living systems to pathophysiological stimuli via multivariate statistical analysis of biological NMR spectroscopic data．Xenbiotica，1999，29：1181—1189
30. Nicholson JK，Bollard ME，Lindon JC et a1．Metabonomics a platform
for studying drug toxicity and gene function．Nat Rev Drug Discov，2002，1：153—162
31. chinese Journal of Analytical Chemistey第35卷第2期2007,2:309-314 代谢组学及其在微生物领域的研究进展
32.中国临床营养杂志代谢组学在临床营养研究中的应用
33.中国中西医结合杂志2011年7月第31卷第7期应用代谢组学进行个体化诊疗研究的探讨
34.Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae
Vol.17,No.7 Apr.,2011(代谢组学与中医药现代化研究)
代谢组学的研究方法和研究流程
代谢组学的研究方法和研究流程分子微生物学１12３０0０0３林兵 随着人类基因组计划等重大科学项目的实施，基因组学、转录组学及蛋白质组学在研究人类生命科学的过程中发挥了重要的作用，与此同时, 代谢组学(ｍｅtaｂoloｍiｃs）在2０世纪90年代中期产生并迅速地发展起来，与基因组学、转录组学、蛋白质组学共同组成系统生物学。基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学等各种组学0在生命科学领域中发挥了重要的作用，它们分别从调控生命过程的不同层面进行研究, 使人们能够从分子水平研究生命现象, 探讨生命的本质, 逐步系统地认识生命发展的规律.这些组学手段加上生物信息学, 成为系统生物学的重要组成部分。 代谢组学的出现和发展是必要的, 同时也是必须的。对于基因组学和蛋白质组学在生命科学研究中的缺点和不足, 代谢组学正好可以进行弥补。代谢组学研究的是生命个体对外源性物质（药物或毒物)的刺激、环境变化或遗传修饰所做出的所有代谢应答, 并且检测这种应答的全貌及其动态变化。代谢组学方法为生命科学的发展提供了有力的现代化实验技术手段, 同时也为新药临床前安全性评价与实践提供了新的技术支持与保障. 1 代谢组学的概念及发展 代谢组学最初是由英国帝国理工大学Ｊereｍｙ N ichｏｌson教授提出的，他认为代谢组学是将人体作为一个完整的系统，机体的生理病理过程作为一个动态的系统来研究, 并且将代谢组学定义为生物体对病理生理或基因修饰等刺激产生的代谢物质动态应答的定量测定。20０0年，德国马普所的Fｉeｈn等提出了代谢组学的概念，但是与Ｎ ichoｌs ｏn提出的代谢组学不同, 他是将代谢组学定位为一个静态的过程，也可以称为/代谢物组学, 即对限定条件下的特定生物样品中所有代谢产物的定性定量分析。同时Ｆieｈn还将代谢组学按照研究目的的不同分为4类: 代谢物靶标分析，代谢轮廓（谱)分析, 代谢组学，代谢指纹分析。现在代谢组学在国内外的研究都在迅速地发展, 科学家们对代谢组学这一概念也进行了完善, 作出了科学的定义: 代谢组学是对一个生物系统的细胞在给定时间和条件下所有小分子代谢物质的定性定量分析，从而定量描述生物内源性代谢物质的整体及其对内因和外因变化应答规律的科学。 与基因组学、转录组学、蛋白质组学相同, 代谢组学的主要研究思想是全局观点。与传统的代谢研究相比, 代谢组学融合了物理学、生物学及分析化学等多学科知识, 利用现代化的先进的仪器联用分析技术对机体在特定的条件下整个代谢产物谱的变化进行检测，并通过特殊的多元统计分析方法研究整体的生物学功能状况。由于代谢组学的研究对象是人体或动物体的所有代谢产物, 而这些代谢产物的产生都是由机体的内源性物质发生反应生成的，因此，代谢产物的变化也就揭示了内源性物质或是基因水平的变化，这使研究对象从微观的基因变为宏观的代谢物，宏观代谢表型的研究使得科学研究的对象范围缩小而且更加直观，易于理解, 这点也是代谢组学研究的优势之一. 代谢组学的优势主要包括：对机体损伤小，所得到的信息量大，相对于基因组学和蛋白质组学检测更加容易。由于代谢组学发展的时间较短, 并且由于代谢组学的分析对象是无偏向性的样品中所有的小分子物质，因此对分析手段的要求比较高, 在数据处理和模式识别上也不成熟，存在一些不足之处。同时生物体代谢物组变化快, 稳定性较难控制，当机体的生理和药理效应超敏时，受试物即使没有相关毒性，也可能引起明显的代谢变化，导致假阳性结果。 代谢组学应用领域大致可以分为以下7个方面：
浅谈代谢组学常用数据库类型
代谢组是指某一生物或细胞、组织在一特定生理时期内所有的低分子量代谢产物的集合，主要是指分子量小1000 Da的内源性小分子。根据不同的理化属性可以将代谢组学所包含的物质主要分为氨基酸类(amino acid)、肽类(peptide)、碳水化合物类(carbohydrate)、能量类(energy)、脂类(lipid)、核苷酸(nucleotide)、维生素和辅助因子(cofactors andvitamins)及外源化合物（xenobiotics)，面对种类如此繁多复杂的物质，代谢物鉴定成为代谢组学研究的重点，也是目前主要的技术瓶颈。代谢物的鉴定高度依赖于代谢物标准品库，今天小编就主要介绍下代谢组学常用数据库。 1、HMDB HMDB即人类代谢组数据库于2007年发布，目前是世界上较大、较全面的特定生物体代谢组学数据库。该数据库包含或链接三种数据：化学数据、临床数据和分子生物学/生物化学数据。数据库中含有114162个代谢物条目，包括水溶性和脂溶性代谢物，以及被视为丰富（> 1 uM）或相对稀有（<1 nM）的代谢物，涉及25770个代谢途径、18192个代谢反应。
2、METLIN METLIN起源于表征已知代谢物的数据库，目前已扩展为用于鉴定已知和未知代谢物及其他化学实体的技术平台。该数据库超过一百万个分子，包括脂质、氨基酸、碳水化合物、毒素、小肽和天然产物等。METLIN的高分辨率串联质谱（MS/MS）数据库来自于标准品及其标记的稳定同位素类似物生成的数据，在鉴定代谢物过程中起着关键作用。并且METLIN可通过MS/MS数据和片段相似度搜索功能识别未知代谢物。 3、MassBank MassBank,一个高质量质谱数据库，旨在公开分享从代谢物的化学标准品得到的质谱图以方便用户进行代谢物的鉴定。MassBank包含了
代谢组学的研究现状及其在方剂量效关系中的应用
代谢组学的研究现状及其在方剂量效关系中的应用 邓海山,段金廒*,尚尔鑫,唐于平 (南京中医药大学江苏省方剂研究重点实验室,江苏南京210046) 摘要:代谢组学能够准确、灵敏地反映生物体系的整体功能状态,同时克服了传统中医依赖医生个人经验进行诊疗的不确定性。方剂剂量的变化对其疗效乃至功用的改变都将在代谢组图谱的不同变化趋势中得到体现,从而能够对方剂的量效关系及其物质基础给出全新的解释,获得深入系统的认识。本文综述了代谢组学在中医药现代研究中的应用进展,并针对目前方剂量效关系研究中,方剂的疗效评价只能定性不能定量,导致量效关系不明的困境,提出以代谢组学技术作为方剂的整体疗效评价方法,通过追踪代谢组在病理发展过程中以及药物干预下的变化,开展方剂量效关系研究的新思路。 关键词:代谢组学;量效关系;整体疗效评价;代谢网络;中药 中图分类号:R285文献标识码:A文章编号:167420440(2009)0320198206 R esearch advances of m etabono m ics and app lica ti on i n the study of dose2effect r el a ti onsh ip of prescr i p tion s DENG H ai2shan,D UAN Jin2ao,S HANG Er2xi n,TANG Yu2ping (J i a ngs u K e y La bora tory for TCM F ormula e Research,Na nji ng Universit y o f Chinese M e d ici ne,Na nji ng210046,Ch i na) Abstr act:M etabono m es reflects t h e syste matic status of the organis m accurate l y,sensiti v ely and i m per2 sona ll y.To eva l u ate the therapeu tic eff ects bymeans ofmetabono m icsw ill overco m e the deficiency of un2 certa i n ty w ith the trad iti o na ld iagnostic methods i n cluding inspection,auscultation and olfaction,i n qu iry, and palpati o n.The i m pact of the variation of prescripti o ns dosage on effic i e ncy w ill be shown clearly through the change tendencies of metabono me spectra.Consequently,a ne w i n si g ht is obta i n ed f or the dose2eff ect re lati o nship and its materia l basis.The a mbiguous dose2eff ect relati o nship of trand itional Chi2 nese med icine(TC M)prescr i p tions has l o ng been controversia.l It is one of the most i m portant reasons that the therapeutic eff ect of th is kind ofm edic i n es cannot be evaluated quantitative ly.Based on the re2 vie w of t h e applicati o n of metabono m ics i n moder n st u dy of TC M,we suggest to carry out the st u dy on dose2eff ect re lationsh i p of prescri p ti o ns,in wh ich the techn i q ues ofmetabono m ics are e mp l o yed to co m2 prehensi v e l y evaluate the t h erapeutic eff ect of prescriptions,and the variation of metabono m es in the course of disease devecop m ent and treat m ent is traced. K ey words:metabono m ics;dose2eff ect relationsh i p;co mprehensive eval u ation of therapeuti c e f fec;t metabolic net w or k;trad ition Chinese med icine 收稿日期:2009202225 基金项目:江苏省自然科学重大基础研究资助项目(No.06KJ A36022,07K J A36024);江苏省方剂研究重点实验室/青年学者培养计划0资助项目(No.LTC MF20071203) 作者简介:邓海山,男,博士,讲师,研究方向:中药现代仪器分析与中药信息学,Te:l025*********,E2m a i:l hs_deng@n j u tc https://www.360docs.net/doc/7c19091765.html, *通讯作者:段金廒,男,教授,博士生导师,Te:l025*********,E2m ai:l d ja@n j utc https://www.360docs.net/doc/7c19091765.html,
代谢组学在医药领域的应用与进展
代谢组学在医药领域的应用与进展 一、学习指导 1.学习代谢组学的概念及内涵，掌握代谢组学的研究对象与分析方法。 2.熟悉代谢组学数据分析技术手段 3.了解代谢组学优势特点 4.了解代谢组学在医药领域的应用 5.了解代谢组学发展趋势 二、正文 基因组功能解析是后基因组时代生命科学研究的热点之一，由于基因功能的复杂性和生物系统的完整性，必然要从“整体”层面上来理解构成生物体系的各个模块功能。随着新的测量技术、高通量的分析方法、先进的信息科学和系统科学新理论的发展，加上生物学研究的深入和生物信息的大量积累，使得在系统水平上研究由分子生物学发现的组件所构成的生命体系成为可能[1]。系统生物学家们认为，将生命科学上升为“综合”科学的时机已经成熟，生命科学再次回到整合性研究的新高度，逐步由分子生物学时代进入到系统生物学时代[2]。系统生物学不同以往的实验生物学仅关注个别基因和蛋白质，它要研究所有基因、蛋白质，代谢物等组分间的所有相互关系，通过整合各组成成分的信息，以数学方法建立模型描述系统结构[3,4]。 （一）代谢组学的概念及内涵 代谢组学是继基因组学、转录组学和蛋白质组学之后，系统生物学的重要组成部分，也是目前组学领域研究的热点之一。代谢组学术语在国际上有两个英文名，即metabolomics 和metabonomics。Metabolomics是由德国的植物学家Fiehn等通过对植物代谢物研究提出来的，认为代谢组学（metabolomics）是定性和定量分析单个细胞或单一类型细胞的代谢调控和代谢流中所有低分子量代谢产物，从而监测机体或活细胞中化学变化的一门科学[5]。英国Nicholson研究小组从毒理学角度分析大鼠尿液成份时提出了代谢组学（Metabonomics）的概念，认为代谢组学是通过考察生物体系受扰动或刺激后（如某个特定基因变异或环境变化后），其代谢产物的变化或代谢产物随时间的变化来研究生物体系的代谢途径的一种技术[6]。国内的代谢组学研究小组基本用metabonomics一词来表示“代谢组学”。严格地说，代谢组学所研究的对象应该包括生物系统中所有的代谢产物。但由于实际分析手段的局限性，只对各种代谢路径底物和产物的小分子物质（MW<1Kd）进行测定和分析。 （二）代谢组学优势特点 代谢组学作为系统生物学的一个重要组成部分，代谢组可以更好地反映体系表型生物机体是一个动态的、多因素综合调控的复杂体系，在从基因到性状的生物信息传递链中，机体需通过不断调节自身复杂的代谢网络来维持系统内部以及与外界环境的正常动态平衡[7]。
管理学经典文献之十六——创新规则
创新规则* 彼得·德鲁克 【作者简介】 彼得·德鲁克（Peter F. Drucker ，1909-2005)，出生于奥匈帝国统治下的维也纳，于1931年获法兰克福大学法学博士。1937年移民美国，曾在一些银行、保险公司和跨国公司任经济学家与管理顾问。自1971年起，一直任教于克莱蒙特大学的彼德·德鲁克管理研究生院。德鲁克以他建立于广泛实践基础之上的30余部著作，奠定了其现代管理学开创者的地位，被誉为“现代管理学之父”。2002年6月20日，成为当年的美国“总统自由勋章”获得者，这是美国公民所能获得的最高荣誉。他的著作被翻译成30多种文字，传播到130多个国家，产生了深远影响，被尊为“大师中的大师”。 _______________________________________________________________ 尽管最近有许多关于企业家特质的讨论，但我过去30年的职业生涯中所接触的企业家中很少有人具有这种特质。我认识的许多人——销售人员、外科医生、杂志编辑、学者、甚至音乐家——确实具备这些特质，但他们却同“企业家”毫不沾边。我所遇见的成功企业家的共同特点不是一种特质，而是一种对创新的系统实践的使命感。 无论是在现有企业，公共服务机构，还是由一个长期呆在厨房不见外人的新手所创办的企业中，创新都是创业精神的特殊标志。它是一种企业家创造新的财富生产资源的方式，也是企业家发挥现有资源潜力创造财富的方式。 今天，还没有一个关于创业的明确定义。一些人用这个词泛指小企业；另一些人，则用来指所有的新企业。然而，事实上，许多成熟企业从事高度成功的创业活动。这时，创业这个词不是指企业的规模或者历史，而是指某种类型的活动。这种活动的中心内容是创新：创造有目的的、聚焦于企业经济或社会潜力变化的努力。 创新的源泉 当然，有些创新是来自于天才的灵感。然而，多数创新，特别是成功的创新来自于对创新机会有意识和有目的地搜寻，这些机会往往很少。 在企业或产业内存在四种这样的机会领域： ●出乎意料的情况 ●不一致 ●过程需要 ●产业或市场变化 公司外的社会和智力环境还有另外三个机会来源： ●人口变迁 *原文发表于Harvard Business Review, May-June 1985: 67-72. 本文由彭学兵翻译，梁欣如校对。——编者注
代谢组学小常识
代谢组学小常识 概念： 代谢组：指一个细胞、组织或器官中所有代谢物的集合, 包含一系列不同类型的小分子（通常分子量<1000）, 比如肽、碳水化合物、脂类、核酸等。 代谢组学：通过考察生物体系（细胞、组织或生物体）受刺激或扰动后，其代谢产物的变化或其随时间的变化，来研究生物体系的一门科学。 实验流程：（以液质联用为基础的代谢组学为例） 样本前处理：在保证小分子代谢物完整的前提下，处理的步骤越简单越好，以保证操作容易重复，也为大批量样本的处理节约时间。 数据采集：依据实验目的有所不同。 o非目标代谢组学：选用高分辨质谱仪（TOF，Orbitrap等），有助于检测到尽可能多的化合物，另外高分辨的质核比数据也有助于数据库检索以及化合物的鉴定。 o目标代谢组学：通常使用三重四极其杆质谱，提高检测的灵敏度以及定量的准确性。 数据预处理：峰提取，排列，归一化。 o多数质谱商家都提供了配套的预处理软件，例如安捷伦公司的MassHunter，热电的Sieve，沃特世的MarkerLynx以及Progenisis QI。 o同时也有一些基于网络的可以免费获取的软件。建议使用配套的软件，因为不需要额外的数据转换，不需要上传数据，节省时间。 数据分析：多元统计分析包括主成份分析（PCA）,偏最小二乘判别分析（PLS-DA），正交偏最小二乘判别分析（OPLS-DA），聚类分析（HCA）等。各个厂商也提供了相应的统计分析软件，比如安捷伦的MPP，热电的Sieve，沃特世的Ezinfor。目前常用的第三方软件是Simca-p，同时也有一些网络的开源软件可以使用。 化合物鉴定：数据库检索，标准品对比，二级质谱对比。 代谢组学文章中常见的统计图（一） 主成分分析（PCA） PCA得分图（score plot），用来看样本天然的分组情况，在分析时不加任何分组信息。图中每一个点代表一个样本，样本在空间中所处的位置由其中所含有的代谢物的差异决定。 PCA载荷图（loading plot），用来寻找差异变量。同种的每一个点代表样本中还有的一个代谢物物，距离原点越远的代谢物被认为对样本的分类贡献越大。 偏最小二乘判别分析（PLS-DA） 得分图和载荷图的解释同PCA。区别在于，PLS-DA在分析时提前赋予每个样本分组信息，简
管理学经典文献之二——决策与管理型组织
决策与管理型组织* 赫伯特·亚历山大·西蒙 【作者简介】 赫伯特·亚历山大·西蒙（Herbert A. Simon，1919－2001），是人工智能、认知科学、当代认知心理学（信息处理心理学）以及管理学决策理论学派的创始人之一。西蒙于1942年获得芝加哥大学政治学博士学位，曾任美国伊利诺理工学院教授、卡内基—梅隆大学担任计算机科学与心理学教授。一生的研究以组织内部决策为核心，涉及了管理学、经济学、组织行为学、心理学、政治学、社会学、计算机科学等领域，曾获得计算机科学最高奖——图灵奖（1975年）、诺贝尔经济学奖（1978年）、美国总统科学奖（1986年）、美国运筹学协会和管理科学研究院冯?诺伊曼奖（1988年）、美国心理学会终身贡献奖（1993年）、美国公共管理学会沃尔多奖（1995年）和国际人工智能协会终身荣誉奖（1995年）等10余项不同学科领域的最高荣誉。他的主要著作有：《管理行为》(1947年)、《组织》（与March合著，1958）、《关于人为事物的科学》（1969年）、《有限理性模型》(1982年)等。 _________________________________ 很明显，实现组织目标的任务是由那些处于最低管理层次的人完成的。作为物理实体的汽车，不是由工程师或经理人而是由装配线上的工人制造的。扑灭火灾的也不是消防队主管或队长，而是一队手持水龙带灭火的消防队员。 同样明显的是，处于管理最低层级或操作层级以上的那些人也并非多余，他们在完成其所在机构的目标时必须扮演一种主要角色。考虑到具体因果关系，即使在战场上实际参与战斗的是机枪手而非少校，少校对战斗结果的影响也可能比任何单个机枪手都要大。 那么，组织中的管理或监督人员是如何影响组织运作的呢？一个管理型组织的非操作人员通过在某种程度上影响操作人员——处于最低管理层级的人的决策，参与到组织目标的实现过程中。少校对战斗结果的影响程度，取决于其头脑对机枪手的手的指挥能力。他通过在战斗区域配置力量以及给下属单位指派特殊任务，来决定机枪手执行任务的位置和目标。在非常小的组织中，所有监督人员对操作人员的影响都可能很直接，但是在任何有一定规模的单位中，高层监督者和操作人员之间都会有一些中间监督者层级，他们自身受到上层监督者的影响，并传递、详细描述和修改这些影响直到操作人员。 如果以上是对管理过程的正确描述，那么建立一个有效的管理型组织就成为一个社会心理学问题。其任务就是建立一个操作人员队伍并且将监督人员加于其上，监督人员能够影响操作人员队伍，并使其趋向形成协调和有效的行为模式。我在这里有意使用“影响”而不是“指导”，是因为指导——即：管理权威的使用——仅仅是管理人员影响操作人员决策的几种方式之一；并且，最终建立一个管理型组织所包括的不仅仅是职能委派和权力分配。 研究一个组织时，操作员工最应该受到关注，因为组织结构成功与否是根据操作员工在其中的表现方式来判断的。本文所研究的管理理论，基于这样的立足点：分析组织对操作员工决策和行为的影响方式。 “垂直”专业化的必要性 大多数组织分析强调的是将“水平”专业化——分工——作为组织活动的基本特征。例如，Luther Gulick在他的“组织理论札记”中提到：“分工是组织的基础；事实上，它也是组 *原文发表于Public Administration Review, 1944, 4(1): 16-30. 本文由袁国方翻译，张钢校对。
代谢组学研究进展综述
代谢组学技术及其在中医研究中的探讨 姓名：郭欣欣学号：22009283 导师：刘慧荣 代谢组学(metabonomics) 是20世纪90年代中期发展起来的一门新兴学科,是关于生物体系受刺激或扰动后(如将某个特定的基因变异或环境变化后) 其代谢产物(内源代谢物质) 种类、数量及其变化规律的科学。它研究的是生物整体、系统或器官的内源性代谢物质的代谢途径及其所受内在或外在因素的影响。常用的方法是检测和量化一个生物整体代谢随时间变化的规律;建立内在和外在因素影响下,代谢整体的变化轨迹,反映某种病理(生理) 过程中所发生的一系列生物事件。 1 代谢组学研究技术平台 代谢组学研究的技术平台包括以下几个部分:前期的样品制备,中期的代谢产物检测、分析与鉴定以及后期的数据分析与模型建立。 前期代谢组学研究常用的检测技术,一般不需要对标本行特别的分离、纯化等。但离体条件下,细胞或组织内的代谢状态可迅速改变,代谢物的质与量亦随之变化,为正确反映在体的真实信息,须立即阻断内在酶的活性。最为常用的是冰冻/液氮降温法及冷冻、干燥的保存技术,尽管如此,细胞间仍始终有一低水平的代谢活动,需尽量避免氧化等活化因素。 中期代谢产物的检测、分析与鉴定是代谢组学技术的核心部分,最常用的是NMR及质谱(MS)两种。 核磁共振技术是利用高磁场中原子核对射频辐射的吸收光谱鉴定化合物结构的分析技术,生命科学领域中常用的是氢谱( 1H NMR ) 、碳谱(13C NMR)及磷谱(31P NMR)三种。可用于体液或组织提取液和活体分析两大类。 NMR技术在代谢组学中的应用越来越广泛,它具有如下优点: ①无损伤性,不破坏样品的结构和性质; ②可在一定的温度和缓冲范围内进行生理条件或接近生理条件的实验; ③与外界特定干预相结合,研究动态系统中机体化学交换、运动等代谢产物的变化规律; ④实验方法灵活多样。但仪器价格及维护费用昂贵限制了该技术的进一步普及。 质谱技术是将离子化的原子、分子或是分子碎片按质量或是质荷比(m/e)大小顺序排列成图谱,并在此基础上,进行各种无机物、有机物的定性或定量分析。新的离子化技术则使质谱技术的灵敏度和准确度均有很大程度的提高。NMR技术与MS技术相比,各有其优缺点,需要在研究中灵活选用。总体而言,NMR技术应用的更为广泛。此外,根据代谢组学的研究需要,还常用于其他的一些分析技术,如气相色谱(GC) ,高效液相色谱仪(HPLC) ,高效毛细管电泳(HPCE)等。它们往往与NMR或MS技术联用,进一步增加其灵敏性。但不容忽视的是,随着分析手段更新,敏感性及分辨率提高,“假阳性”的概率也就越大,可能是仪器技术方法固有的，亦或是数据分析过程中产生的。 后期代谢组学研究的后期需借助于生物信息学平台。它往往借助于一定的软件,联合多种数据分析技术,将多维、分散的数据进行总结、分类及判别分析,发现数据间的定性、定量关系,解读数据中蕴藏的生物学意义,阐述其与机体代谢的关系。如果说分析技术在我们面前打开了“一扇门”,正确的数据分析方法和模型建立便是“找到宝藏”的钥匙。 主成分分析法( PCA) 是最常用的分析方法。其将分散于一组变量上的信息集中于几个综合指标(PC)上,如糖代谢、脂质代谢、氨基酸代谢等,利用主成分描述机体代谢的变化情况,发挥了降维分析的作用,避免淹没于大量数据中。其他的模式识别技术,如聚类分析、辨别式功能分析、最小二乘法投影法等在代谢组学研究中亦有其重要的地位。 现实情况下,代谢组学的数据更为复杂,特别是NMR对病理生理过程的研究,将代谢物的表达谱与时间相联系,分析时更加困难,需要借助复杂的模型或是专家系统进行分析(在应用
管理学经典文献之八——再论如何激励员工.doc
再论如何激励员工* 弗雷德里克·赫茨伯格 【作者简介】 弗雷德里克·赫茨伯格（Fredrick Herzberg，1923－2000），美国行为科学家，获匹兹堡大学博士学位。以后在美国和其它三十多个国家从事管理教育和管理咨询工作，是犹他大学的特级管理教授。主要著作有：《工作的激励因素》（与他人合著）和《工作与人性》等。发表论文100多篇。双因素理论是他最主要的成就。 _______________________________________________ 许许多多文章、书籍、演说和专题讨论会都曾苦苦求索，“我怎样才能让员工按我的想法去做事？” 动机心理学非常复杂，而真正有一定把握的却很少。但探索知识的悲观情绪并没有挫伤那些骗人把戏的热情，它们不断以新面孔招摇过市，而且其中许多都持有学术的鉴定书。毫无疑问，本文不会压制这些骗人把戏的市场，但由于其中的观点在许多公司和其它组织中都得到了检验，我希望它会有助于调整前面提到的悲观的不平衡状态。 1.用KITA1“激励” 在对企业作有关激励问题的演讲中，我发现听众总是急切地寻找快速实用的答案，因此我会以一种直截了当的实用方法来打动人们。 要一个人去干某件事，最简单、最可靠和最直接的方式是什么？求他／她？但要是他／她回答说不想做，那就要由心理咨询去了解他为什么不想做。吩咐他／她？他／她的回答表明不理解你，这就需要一个沟通专家来给你指点迷津。给他／她金钱刺激？我想我不必提醒读者，要建立和管理一项激励制度所涉及的复杂性和困难程度。给他／她演示一下怎么做？这意味着要一项价格不菲的培训课程。我们需要一个简单易行的办法。每位听众都能容忍经理的“直接方式”——他吼叫着，“踢他一脚！”并认为这种方式是正确的。让人做事的最可靠和最直接的方式是朝他屁股上踢一脚，这就是所谓“踢一脚”的激励方式（KITA）。 “踢一脚”方式有多种不同的类型，下面是其中的几种： 消极的体罚。过去常常采用这种方式。但它有三个缺点：（1）粗俗；（2）它与大多数组织所珍惜的良好形象相抵触；（3）由于是体罚，它直接刺激人的植物神经系统，这通常会导致消极反应——员工会反过来踢你。以上因素产生了禁止体罚的规定。 为了揭示心理脆弱点的无限来源与缓和它们的正确方法，心理学家们着手帮助那些被禁止使用体罚的人。“他拿走了我的垫子”；“我不知道她在说什么”；“老板总是在我身边转悠”——这些自我伤处被摩擦刺痛后的症状表现，是采用消极心理惩罚所导致的后果。 消极的心理惩罚。心理惩罚相对体罚有几项优点：第一，它的伤害是无形的，人们是内心受伤而且是延迟的。第二，由于心理惩罚的抑制力作用到大脑的更高级皮层中枢，所以身体上的强烈反应减少了。第三，由于受罚者感受到的心理创伤几乎是无限的，所以可供实施心理惩罚的范围也更广泛。第四，掌握处罚权的人可以设法置身事外，而让系统去干这项苦 *原文发表于Harvard Business Review, January-February 1968: 53-62.本文由熊立翻译，倪旭东校对。 1KITA(Kick In The Ass)即“给他屁股上踢一脚”的激励方式。这种方式大致包括三类：第一类是体罚，这种简单粗暴的管理方式过去经常被采用，但现代企业中几乎绝迹；第二类做法是靠施加心理压力对职工进行激励，这是一种反面的激励；第三类可以称为正面的“踢一脚”方式，是采取“拉”而不是“推”的方式，即用奖金、地位等诱惑员工努力工作。——译者注
代谢组学小常识
代谢组学小常识 概念： ?代谢组：指一个细胞、组织或器官中所有代谢物的集合, 包含一系列不同类型的小分子（通常分子量<1000）, 比如肽、碳水化合物、脂类、核酸等。 ?代谢组学：通过考察生物体系（细胞、组织或生物体）受刺激或扰动后，其代谢产物的变化或其随时间的变化，来研究生物体系的一门科学。 实验流程：（以液质联用为基础的代谢组学为例） ?样本前处理：在保证小分子代谢物完整的前提下，处理的步骤越简单越好，以保证操作容易重复，也为大批量样本的处理节约时间。 ?数据采集：依据实验目的有所不同。 o非目标代谢组学：选用高分辨质谱仪（TOF，Orbitrap等），有助于检测到尽可能多的化合物，另外高分辨的质核比数据也有助于数据库检索以及化合物的鉴定。 o目标代谢组学：通常使用三重四极其杆质谱，提高检测的灵敏度以及定量的准确性。 ?数据预处理：峰提取，排列，归一化。 o多数质谱商家都提供了配套的预处理软件，例如安捷伦公司的MassHunter，热电的Sieve，沃特世的MarkerLynx以及Progenisis QI。 o同时也有一些基于网络的可以免费获取的软件。建议使用配套的软件，因为不需要额外的数据转换，不需要上传数据，节省时间。 ?数据分析：多元统计分析包括主成份分析（PCA）,偏最小二乘判别分析（PLS-DA），正交偏最小二乘判别分析（OPLS-DA），聚类分析（HCA）等。各个厂商也提供了相应的统计分析软件，比如安捷伦的MPP，热电的Sieve，沃特世的Ezinfor。目前常用的第三方软件是Simca-p，同时也有一些网络的开源软件可以使用。 ?化合物鉴定：数据库检索，标准品对比，二级质谱对比。
代谢组学的发展与药物研究开发
专 论代谢组学的发展与药物研究开发X 刘昌孝 (天津药物研究院,天津药代动力学与药效动力学省部共建国家重点实验室,天津 300193) 摘 要 代谢组学是近年来新发展起来的一门组学,其主要研究体系有生物体液、生物组织及单个细胞的代谢组,利 用一些现代的分析技术,如N M R、L C-M S、G C-M S等,取得整个研究体系的多维数据后,利用模式识别和专家系统技术寻 找其中的系统生物学信息。本文从代谢组学的发展,代谢组学的研究范围和研究方法,以及在药物的作用机制和安全性评 价,疾病模型,特别是中药研究的应用等方面予以阐述。 关键词 代谢组学,药物研究开发,作用机制,安全性评价,中药现代研究,疾病诊断 中图分类号:R969 文献标识码:A 文章编号:1006-5687(2005)02-0001-06 Development of metabonomics and drug research and development Liu Chang xiao T ianjin K ey L abor ato ry of P harmaco kinetics and phar macodynamics,T ianjin I nstitute of Phar maceutical R esea rch,T ian-jin,300193 Abstract M etabo no mics is a new"-omics"science developed in r ecent year s.Its major r esearch objects co ver bio-fluid, bio-tissue and metabolome of sing le cell.M odern a nalyt ical techno lo gies such as N M R,L C-M S and G C-M S are used to obtain multi-dim ensio nal data fo r the w hole resear ch sy st em,then pat tern r eco gnit ion and ex pert sy stems are emplo yed to ext ract systemat ic bioinfo rmat ion.In this r eview,the development of met abo nomics,r esearch field,resear ch metho ds and applicatio ns fo r mechanism o f drug action,dr ug to xicity screening,clinical safety and disease diag no sis,specifically in tr aditio na l Chinese medicines ar e intr oduced. Key words M etabonomics,dr ug r esearch and development,m echanism o f dr ug action,dr ug to xicity,tr aditio nal Chinese medicine,disease diagnosis 1 代谢组学研究的形成和发展 基因组(g enome)是指某一生物的所有DNA;基因组学是一门研究生物的整个基因组的科学。转录物组(transcriptome)是指某一生物或细胞所有基因表达的RN A;转录物组学是一门对某一生物或细胞所有基因表达的RNA(如mRNA)进行全面分析的科学。蛋白质组(pro teom e)是指某一生物或细胞在各种不同环境条件下表达的所有蛋白质;蛋白质组学是一门对某一生物或细胞在各种不同环境条件下表达的所有蛋白质进行定性和定量分析的科学。转录组学和蛋白质组学是分别在基因的转录和转录后的蛋白质翻译与修饰两个水平上,研究基因的功能。代谢组学相对于其它组学而言还是一门较新的组学,不过已经显示了其在药物发现过程中的巨大潜力,它可以在药物发现过程的前期就能识别药物的毒性,避免了药物发现过程中的损耗。代谢组学研究有希望成为新药发现与研发过程的一个必需部分[1]。代谢组学作为一门新发展的技术,它是通过考察生物体系受刺激或扰动后(如将某个特定的基因变异或环境变化后)其代谢产物的变化或其随时间的变化,来研究生物体系的代谢途径的一种技术[2]。最初人们提出了代谢物组(m etabo lome)的概念,严格地说,代谢物组应该是指某一生物或细胞所有的代谢产物(m etabolite)。在实际工作中,由于分析手段的局限性,更多的人倾向于把代谢物组局限于某一生物或细胞中所有的低分子量代谢产物。与基因组学、转录组学和蛋白质组学相对应,即代谢物组学是一门对某一生物或细胞所有低分子量代谢产物进行定性和定量分析,以监测活细胞中化学变化的科学。 在人们逐步的研究过程中,提出了一些相关概念,如代谢物靶目标分析(m etabo lite target analysis),代谢轮廓(谱)分析(m etabolic profiling analy sis),代谢组学(metabo no mics)或代谢物组学(m etabo lomics), 1 X收稿日期:2005-04-01 作者简介:刘昌孝,男(1942-),中国工程院院士,研究员,教授,博士生导师,主要从事药理学和药物代谢动力学的研究。现任天津药代动力学与药效动力学部省共建国家实验室主任,国家医药管理局天津药代动力学与临床药理学研究室主任等职。承担国家重大研究项目25项,领导完成100余个新药的药代动力学研究,获得27项科技成果奖,在国内外发表论文200多篇,中英文版专著12部。
管理学经典必读文献之四：有效管理者的技能
有效管理者的技能： 绩效取决于基本技能而不是个人特质* Robert L. Katz [作者简介]：待补充。 ____________________________________________ 尽管优秀管理者的挑选和培训被普遍认为是美国产业界最紧迫的问题之一，但在关于是什么造就了一位优秀管理者这个问题上，经理人和教育培训者们却极少达成共识。国内那些领先的企业和学院的经理人开发项目，在培训目标上存在极大不同。 这种不同的根源在于产业界总是试图寻找某些特性或者品质，用它们来客观地识别那种能有效应对组织中任何问题的“理想经理人”。正如一位关注美国产业界的人士最近指出的： “人们公开或隐含地接受了这样一种假设，即：存在某种类型的经理人。可是任何经理人大概都知道，一个公司需要适合不同层次工作的不同类型的管理者。一个商店主管需要具备的特性很可能与一个负责生产协调的副总裁需要具备的特性截然相反。经理人开发文献中充满了界定经理人所需特性的努力，从文献本身来看似乎非常合理，。但人们很少质疑这样的事实，例如，一个高层管理者需要良好的判断能力、作决策的能力、赢得别人尊重的能力，以及任何管理者都会提到的所有其他老生常谈的词语。但是只要看看那些在任何公司都能获得成功的管理者们，你会发现他们各有各的特性，并且跟任何总结出来的经理人的特点都有非常大的不同。”1 然而这种对经理人刻板形象的追逐是如此强烈，以至于那些只关注经理人的特定品质 或特性的公司，处于一种危险的境地，他们看不到真正该关注的方面：一个人能做什么。 本文的目的就是探讨一种选择和培训管理者的更有效观点。这种观点并不是建立在好的经理人是什么（他们的内在品质和特征）之上，而是建立在他们做什么（他们在有效地执行任务时所展示的各种技能）之上。这里提到的技能，指的是一种能够被开发而不是天生的，并且能够用绩效证明而不仅仅是潜在的能力。所以，具备一项技能最基本的标准，就是在各种变化情况下能采取有效行动。 *原文发表于Harvard Business Review,January-February 1955. 本文由袁国方翻译，张钢校对。 作者提示：本文基于Alfred P. Sloan Foundation 赞助的一项研究。 1Perrin Stryker,“执行者开发中越来越多的痛苦,”Advanced Management, August 1954, p. 15.
代谢组学综述
代谢组学综述 摘要：代谢组学是20世纪90年代中期发展起来的对某一生物或细胞所有低相对分子质量代谢产物进行定性和定量分析的一门新学科,由于其广泛的应用前景,目前已成为系统生物学的重要组成部分。现简要介绍了代谢组学的含义、代谢组学研究的历史沿革、当前代谢组学研究中的分析技术、数据解析方法,综述了代谢组学在药物毒理学研究、疾病诊断、植物和中药等领域的应用情况,并对当前代谢组学研究中存在的问题及发展趋势进行探讨。 关键词：代谢组学研究技术 随着人类基因组计划等重大科学项目的实施,基因组学、转录组学及蛋白质组学在研究人类生命科学的过程中发挥了重要的作用, 与此同时, 代谢组学（metabolomics）在20世纪90年代中期产生并迅速地发展起来, 与基因组学、转录组学、蛋白质组学共同组成系统生物学。基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学等各种组学0在生命科学领域中发挥了重要的作用, 它们分别从调控生命过程的不同层面进行研究, 使人们能够从分子水平研究生命现象, 探讨生命的本质, 逐步系统地认识生命发展的规律。这些组学手段加上生物信息学, 成为系统生物学的重要组成部分。 代谢组学的出现和发展是必要的, 同时也是必须的。对于基因组学和蛋白质组学在生命科学研究中的缺点和不足, 代谢组学正好可以进行弥补。代谢组学研究的是生命个体对外源性物质(药物或毒物)的刺激、环境变化或遗传修饰所做出的所有代谢应答, 并且检测这种应答的全貌及其动态变化。代谢组学方法为生命科学的发展提供了有力的现代化实验技术手段, 同时也为新药临床前安全性评价与实践提供了新的技术支持与保障。 1 代谢组学的概念及发展 代谢组学最初是由英国帝国理工大学Jeremy N icholson教授提出的, 他认为代谢组学是将人体作为一个完整的系统, 机体的生理病理过程作为一个动态的系统来研究, 并且将代谢组学定义为生物体对病理生理或基因修饰等刺激产生的代谢物质动态应答的定量测定。2000年, 德国马普所的Fiehn等提出了代谢组学的概念, 但是与N icholson提出的代谢组学不同, 他是将代谢组学定位为一个静态的过程, 也可以称为/代谢物组学, 即对限定条件下的特定生物样品中所有代
代谢组学技术及其应用的研究进展
０．前言 代谢组学是一种研究体内代谢产物的系统生物学方法，它能为疾病状态、药理毒理、基因功能的研究提供大量信息［１］，１９９９年Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ［２］将其定义为能定量测定生命系统对病理生理刺激或基因改变所产生的动态多参数代谢反应的一种方法（Ｍｅｔａｂｏｎｏｍｉｃｓｉｓｄｅｆｉｎｅｄａｓ‘ｔｈｅｑｕａｎ－ｔｉｔａｔｉｖｅｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｏｆｔｈｅｄｙｎａｍｉｃｍｕｌｔｉｐａｒａｍｅｔｒｉｃｍｅｔａｂｏｌｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅｏｆｌｉｖｉｎｇｓｙｓｔｅｍｓｔｏｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｓｔｉｍｕｌｉｏｒｇｅｎｅｔｉｃｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ’）。它是继基因组学、蛋白质组学、转录组学后新近发展起来的一门新的组学，并与基因组学、蛋白质组学、转录组学等共同构成系统生物学。代谢组学考查的是生物机体内所有的代谢产物［３］，但主要关注的是分子量在１０００以内的小分子物质，基因组学和蛋白质组学分别从基因和蛋白质层面探寻生命活动，代谢组学则从代谢物层面上探寻生命活动，基因组学和蛋白质组学告诉你什么可能会发生，而代谢组学则告诉你什么确实发生了［４］。代谢产物能在一个生物体的细胞、细胞器、组织、器官、体液等各个层面上产生［５］，从某种意义上说机体内每一项生命活动都要受到代谢产物的调节和影响，因此，代谢组学研究可以了解和探索各项生命活动的整体代谢状况从而帮助人们更好地理解生命活动。目前代谢组学在药学、毒理学、疾病诊断、基因功能等生命科学的各个领域都有广泛应用，并已显示出其强大的优势，它在向各个学科渗透的同时，其自身技术和方法也在不断进步，随着系统生物学的发展，代谢组学正向真正的系统、综合、全面的目标迈进。 １．代谢组学的研究方法 代谢组学研究的基本方法是应用气相色谱质谱联用（ＧＣ－ＭＳ），液相色谱质谱联用（ＬＣ－ＭＳ），核磁共振波谱（ＮＭＲ）等先进的仪器分析技术来检测各种生物样品（包括血液、尿液、脑脊液、肝脏、病变组织等）中代谢物组的信息并结合模式识别和专家系统等分析计算方法对所得代谢组学数据进行处理，最后综合解析这些数据以探讨各种生命活动在代谢物层面上的规律和特征并用于评价药物疗效、检测药物毒性、诊断疾病、分析疾病状态等。代谢组学的技术平台主要包括样品制备、代谢产物检测和分析鉴定以及数据分析与模型建立。 ２．代谢组学的应用 ２．１代谢组学为药学和毒理学研究中的应用 目前，代谢组学在药物安全性评价、新药开发、毒性标志物的筛选等方面应用广泛。Ｎｉｃｈｏｌｌｓ［６］运用代谢组学技术对药物引起磷脂质病的机理进行了研究，结果发现大鼠给药后不同时段尿液代谢组图谱发生变化。研究认为代谢组学技术能为药物引起磷脂质病微小生化改变的检测提供强有力的工具。Ｓｌｉｍ［７］利用代谢组学方法研究了地塞米松对磷酸二酯酶抑制剂诱导的大鼠脉管炎的治疗作用，发现大鼠尿液代谢组图谱与组织病理变化基本一致，研究认为尿液代谢组图谱的变化可反映主要的病理变化，代谢组学技术可非侵害地检测血管变化。 在动物实验和临床试验中利用高通量的技术手段筛选和检测潜在的毒性物质是新药安全性评价的重要环节［８］，因为大多数药物通过广泛的生物转化作用可成为毒性明显不同的代谢物［９］，当毒物与细胞或组织相互作用时会引起机体关键代谢过程中内源性物质的比例和浓度发生变化，所以只有对这些代谢物的变化信息进行全面的分析研究才能更好地评价药物的安全性，大量研究表明代谢组学技术能快速获得这些信息［１０］，它可检测生物体在给药后整体的代谢反应过程，能综合考察药物的药效和毒性，能全面分析代谢产物的变化特点和规律，从而系统地评价药物的价值和开发前景。在毒理学研究中，代谢组学技术在研究毒物作用机制、预测药物毒性、鉴定对临床有用的生物标志物等方面发挥着重要作用［１１］。Ｗａｒｎｅ［１２］利用代谢组学技术研究３－三氟甲基－苯胺的毒 理反应，成功鉴定出了与毒性反应有关的潜在生物标志物。Ａｚｍｉ等［１３］利用代谢组学技术研究了１－萘异硫氰酸酯（１－Ｎａｐｈｔｈｙｌｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ，ＡＮＩＴ）的肝毒性作用，研究认为代谢组学技术能够在器官、亚器官等不同水平上认识不同的毒理学机制。 鉴于代谢组学技术在药学和毒理学研究中的巨大贡献，英国帝国理工学院已与六家医药公司联合成立了名为毒理代谢组学（ｔｈｅＣｏｎｓｏｒ－ｔｉｕｍｆｏｒＭｅｔａｂｏｎｏｍｉｃＴｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，ＣＯＭＥＴ）的研究组织，该组织旨在从方法学上建立一套毒理代谢组学研究体系和通用的标准评价方法，采用１ＨＮＭＲ技术分析尿液和血液代谢组信息以用于候选药物临床前的毒性检测［１４］。近来，Ｃｌａｙｔｏｎ［１５］又提出了药物代谢组学的概念（ｐｈａｒｍａｃｏ－ｍｅｔａｂｏｎｏｍｉｃｓ，ｗｈｉｃｈｗｅｄｅｆｉｎｅａｓ‘ｔｈｅｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅｏｕｔｃｏｍｅ（ｆｏｒｅｘ－ａｍｐｌｅ，ｅｆｆｉｃａｃｙｏｒｔｏｘｉｃｉｔｙ）ｏｆａｄｒｕｇｏｒｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｉｎａｎｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｂａｓｅｄｏｎａｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌｍｏｄｅｌｏｆｐｒｅ－ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ’）。 ２．２代谢组学在疾病研究和诊断中的应用 近年来，代谢组学技术已广泛应用于心血管疾病、糖尿病、癌症等疾病的诊断和研究。在心血管疾病方面，Ｂｒｉｎｄｌｅ［１６］利用基于１ＨＮＭＲ的代谢组学技术对冠心病人的血清代谢组进行了分析，结果显示疾病组与正常组代谢组图谱存在明显差异，研究认为代谢组学技术不仅能快速、准确的诊断冠心病还能区分疾病的严重程度。Ｍａｒｔｉｎ［１７］运用代谢组学技术研究了不同饮食对动脉粥样硬化形成的影响，结果发现极低密度脂蛋白（ＶＬＤＬ）、胆固醇（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ）、Ｎ－乙酰基糖蛋白（Ｎ－ａｃｅｔｙｌｇｌｙ－ｃｏｐｒｏｔｅｉｎｓ）与动脉粥样硬化的形成呈正相关，白蛋白赖氨酰残基（ａｌｂｕ－ｍｉｎｌｙｓｙｌｒｅｓｉｄｕｅｓ）、氧化三甲胺（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ－Ｎ－ｏｘｉｄｅ）与之呈负相关，此外，在预测动脉粥样硬化变性方面代谢组学数据可达８９％，而常规方法只有６０％，研究认为代谢组学技术不仅能区分不同饮食诱导的动脉粥样硬化的生物反应（尤其是多参数代谢反应），还能发现新的与疾病进程呈正相关或负相关的潜在标志物，从而帮助人们更好地认识疾病发病的危险因素。 在糖尿病方面，Ｈｏｄａｖａｎｃｅ［１８］认为代谢组学技术是研究２型糖尿病和胰岛素抵抗的有力工具，它能够识别那些常规方法无法识别的代谢产物。Ｙａｎｇ［１９］对比分析２型糖尿病人和正常人血清代谢组图谱发现２型糖尿病人的血清脂肪酸代谢谱与正常人存在差异，研究认为利用代谢组学方法检测血清脂肪酸代谢状况可快速诊断２型糖尿病。Ｙｕａｎ等［２０］对２型糖尿病人尿液进行代谢组学分析并发现了马来酸（Ｍａｌｅｉｃａｃｉｄ）、氧基乙酸（Ｏｘｙｌａｃｅｔｉｃａｃｉｄ）、４－氨基苯甲酸（４－Ａｍｉｎｏｂｅｎｚｏｉｃａｃｉｄ）等与２型糖尿病有关的潜在生物标志物。 在癌症方面，Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ［２１］认为代谢组学技术不仅能分析水溶性和脂溶性的癌组织提取物还能发现和鉴定在疾病不同阶段的特征性代谢产物，它是研究和诊断癌症的有力工具。Ｙａｎｇ等［２２］利用代谢组学技术对比分析了肝癌、肝炎、肝硬化患者及正常对照者的尿液代谢组信息，结果显示各组患者尿液代谢组信息存在明显差异，研究认为代谢组学技术不仅能清楚地区分患者和正常人还能诊断出患者是患肝炎、肝硬化还是肝癌，这对降低误诊率意义重大，研究还指出通过代谢组学技术鉴定出的尿液核苷在癌症诊断方面优于传统的肿瘤标志物甲胎蛋白（ａｌｐｈａ－ｆｅｔｏｐｒｏｔｅｉｎ，ＡＦＰ）。 代谢组学不仅在上述影响人类健康的重大疾病中有广泛的应用，目前还应用于泌尿系统疾病［２３］、神经系统疾病［２４］、高血压［２５］、先天性代谢缺陷［２６］等疾病的研究和诊断。这些研究均表明代谢组学是疾病研究和诊断的有力工具，它的应用为疾病研究和诊断开辟了新的领域。 ２．３代谢组学在其它领域的应用 代谢组学凭借其独特的优势和应用潜力不仅在药学、毒理学、疾病 代谢组学技术及其应用的研究进展 苏州大学体育学院岳秀飞史晓伟 ［摘要］代谢组学是一种研究生物体内所有小分子代谢物的系统生物学方法，它利用气相色谱质谱联用(GC-MS)，液相色谱质谱 联用(LC-MS)，核磁共振波谱(NMR)等先进的仪器分析技术来检测各种生物样品中代谢物组的信息并结合模式识别等分析计算方 法对所得代谢组学数据进行处理，最后综合解析这些数据以用于评价药物疗效、检测药物毒性、诊断疾病、分析疾病状态。代谢组学 自提出以来发展十分迅速，目前已在药学、毒理学、疾病研究和诊断等领域得到广泛应用。本文主要对代谢组学的概念，研究方法及 其应用进行综述，最后就代谢组学的发展趋势作一讨论。 ［关键词］代谢组代谢组学核磁共振气相色谱质谱联用液相色谱质谱联用 ９５ ——