有机磷农药

有机磷类农药中毒
有机磷杀虫剂(Organophosphorus insecticides)是目前我国使用最广、用量最大的一类杀虫剂，常用的有数十种。由于其品种多、杀虫性能好、农作物中残留量较低，在农业生产中具有重要地位。但对人畜有一定毒性，在保管不善、使用不慎、防护不严时易发生中毒。
Table 6:有机磷杀虫剂毒性分类

类别 LD50(mg/kg) 代表性品种

剧毒类 <10 对硫磷(E-605)，内吸磷(E-1059)，甲拌磷(3911)，久效磷

高(强)毒类 10～100 敌敌畏，氧化乐果，甲胺磷，甲基对硫磷

中毒类 100～1000 乐果，敌百虫，碘依可酯(乙硫磷)，甲基内吸磷，乙酰甲胺磷

低毒类 >1000 马拉硫磷，杀螟松，稻瘟净，克瘟散，异稻瘟净，三溴磷，氯硫磷

有机磷杀虫剂多为油状液体，少数为晶状固体，分子中含硫的品种多有蒜臭味。一般挥发性大，易溶于有机溶剂，微溶或不溶于水。对氧、热、光稳定，除敌百虫外遇碱迅速被水解破坏。各种有机磷杀虫剂的主要理化特性见表。
二、病理机制
有机磷杀虫剂中毒主要与胆碱能神经系统有关。胆碱能神经系统的神经元之间(突触)、神经末梢与效应器(如肌肉)之间(神经肌肉接头)并不完全相连，其中有一极窄的突触间隙，神经冲动的传递是靠神经递质乙酰胆碱(ACh)来完成的。当神经冲动传到神经末梢后，末梢内储有ACh的囊泡移向突触前膜，并向间隙释放ACh，ACh迅速到达突触后膜与受体结合，并引起一系列膜电位改变和生化传导，最后产生受体效应。接着ACh迅速从受体上脱下，被突触后膜上及附近的乙酰胆碱酯酶(AChE)水解成胆碱和乙酸。游离出的受体又可立即被第二次ACh所激动。上述过程1秒钟内重复数百次，以维持正常神经冲动传递功能。
胆碱能神经包括两大部分：
运动神经(骨骼肌神经)：自中枢发出后一直到达骨骼肌，中途不交换神经元。
自主神经：包括交感神经和副交感神经，它们自中枢发出后先经过神经节交换神经元，后到达所支配的效应器官(心脏、平滑肌、腺体等)。
因此，交感神经和副交感神经又分节前纤维和节后纤维。自主神经中属于胆碱能神经的有：交感、副交感神经节前纤维，全部副交感神经节后纤维，及小部分交感神经节后纤维(支配汗腺、肌肉内的血管舒张神经)。有机磷杀虫剂被吸收后，很快分布到胆碱能神经的神经突触和神经-肌肉接头部位，与AChE结合形成磷酰化酶(中毒酶)。被抑制的胆碱酯酶(磷酰化酶)失去水解ACh，的能力，导致ACh在突触间隙大量积聚。积聚的ACh对胆碱受体产生过度的激动，导致中枢和外周强烈的胆碱能效应，即有机磷的中毒症状与体征：多数平滑肌收缩增强，

多数腺体分泌增加，心脏收缩先增强后减弱，心率先增快后减慢，皮肤、内脏、肌肉内的血管舒张，胃肠道及膀胱的括约肌松弛，肾上腺髓质分泌增加，骨骼肌兴奋性增高等。有机磷化合物(包括有机磷杀虫剂)的作用机制，除上述酶抑制学说外，尚有：有机磷直接作用于胆碱能受体；直接损害神经元，造成中枢神经细胞死亡；抑制神经病靶酯酶，造成退行性多神经病等。有机磷杀虫剂可经呼吸道、消化道和完好的皮肤黏膜侵入人体。经呼吸道和消化道吸收快而完全，6～12小时后血中浓度即达高峰。皮肤吸收则较慢。职业中毒以皮肤吸收为主，由于有机磷对皮肤无刺激，不易察觉，故危险性较大。此外，还可经眼等途径吸收。有机磷吸收后分布于全身，以肝内含量最多；且主要由肝脏代谢，经水解和氧化两种途径，前者使之毒性降低，后者则使之毒性增强；然后主要由尿中排出体外。由于排泄较快，除乐果、马拉硫磷外，一般在体内无积蓄。
三、临床表现
中毒症状
有机磷杀虫剂中毒可导致三个时相的神经毒性作用，三个时相的表现为：
急性胆碱能危象(acute cholinergic crisis)胆碱能危象在中毒后立即出现，是急性有机磷杀虫剂中毒的主要临床表现，为体内AChE被抑制，导致ACh过量积聚，过度激动胆碱能受体的结果。
毒蕈碱(M)样症状多数腺体分泌、平滑肌收缩及括约肌松弛。腺体分泌表现为多汗、流涎、流泪、鼻溢、痰多及肺部湿哕音。平滑肌收缩表现为胸闷、气短、呼吸困难、瞳孔缩小、视力模糊、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、肠鸣音亢进。括约肌松弛表现为尿、便失禁。
烟碱样症状交感神经节和肾上腺髓质兴奋，表现为皮肤苍白、心率增快、血压升高。作用于骨骼肌神经肌肉接头，表现为肌颤、肌无力、肌麻痹等，呼吸肌麻痹可致呼吸停止。
中枢神经系统症状轻者头晕、头痛、情绪不稳；重者抽搐(有机磷杀虫剂中毒较少见)、昏迷；严重者呼吸、循环中枢抑制，因呼吸、循环衰竭而死亡。
中间综合征(intermediate syndrome,IMS)多发生于中毒后24～96h(或2～7d)，在胆碱能危象和迟发性多神经病之间，故称中间综合征，并非每个中毒者均发生。发病时胆碱能危象多已被控制，表现以肌无力最为突出。涉及颈肌、肢体近端肌、脑神经Ⅲ～Ⅶ和X所支配的肌肉，重者累及呼吸肌。表现为抬头困难、肩外展及髋屈曲困难；眼外展及眼球活动受限，眼睑下垂，睁眼困难，可有复视；颜面肌、咀嚼肌无力、声音嘶哑和吞咽困难；呼吸肌麻痹则有呼吸困难、频率减慢、胸廓运动幅度逐渐变浅，进行性缺氧致意识障碍、昏迷以至死亡。远端肢体肌力、肌张

力正常，无肌颤。在进行性缺氧发生之前意识正常，无感觉障碍。当呼吸肌麻痹时，大多数患者膝反射和跟腱反射减退或消失。神经肌电图检查正中神经运动和感觉传导速度以及腓神经运动传导速度正常。发生24～48h后，以20Hz和50H高频率持续刺激腕部正中神经或尺神经，发现拇短展肌和左小指展肌的肌肉反应波幅进行性递减，类似重症肌无力的反应，但低频率刺激未见波幅改变，也无强直后易化现象。全血或红细胞胆碱酯酶活性明显低于正常。该综合征一般持续2～20天，个别可长达1个月。此类病变主要见于经口中毒的重症患者，多见于含二甲氧基的化合物，如倍硫磷、乐果、氧乐果等。
迟发性多神经病(OPID)有机磷迟发性多神经病多在急性中毒恢复后1～2周开始发病，部分延迟至3～5周。我国部分地区调查显示，甲胺磷急性中毒后OPID发病率为10％。首先累及感觉神经，逐渐发展至运动神经；开始多见于下肢远端部分，后逐渐发展，有时可累及上肢。最初表现为趾/指端麻木、疼痛等感觉异常，逐步向近端发展，疼痛加剧，脚不能着地，手不能触物。约2周后，疼痛减轻转为麻木，运动障碍开始表现为肢体无力，逐渐发展为弛缓性麻痹，出现足/腕下垂、腱反射消失。少数可发展为痉挛性麻痹，较重者出现肢体肌萎缩，有时伴有自主神经功能障碍。在我国引起此类病变的杀虫剂，发病率最高的是甲胺磷，恢复期一般约0.5～2年，少数患者遗留终身残废。
中毒程度的分级
有机磷杀虫剂中毒的急性胆碱能危象可分为轻、中、重三级：
轻度中毒
有头晕、头痛、恶心、呕吐、出汗、胸闷、视物模糊、无力等症状。瞳孔可能缩小。全血胆碱酯酶活力一般在50％一70％。
中度中毒
除上述中毒症状外，尚有肌束震颤、瞳孔缩小、轻度呼吸困难、大汗、流涎、腹痛、腹泻、步态蹒跚、神志清楚或模糊，血压可以升高。全血胆碱酯酶活力一般在30％～50％。
重度中毒
除中度中毒症状外，出现神志不清、昏迷，瞳孔如针尖大小，呼吸极度困难、发绀，肺水肿，全身明显肌束震颤，大小便失禁，可发生呼吸肌麻痹。少数病人并出现脑水肿，心率减慢、心律不齐、血压下降等。全血胆碱酯酶活力一般在30％以下。
不同途径中毒的临床表现特点
呼吸道中毒
轻者可立即感到胸闷、气短、口鼻分泌物增多。中度以上者可迅速出现肺水肿和呼吸困难，以及其他全身症状。单纯呼吸道中毒者较为少见，喷洒杀虫剂中毒者呼吸道中毒多与皮肤中毒同时存在。经呼吸道中毒发病相对较快，接触1～2h就有胸闷、憋气、头晕、恶心等症状。
消化道中毒首先出现的症状是恶

心、呕吐、腹痛等，后视误服量的多少，决定其中毒的严重程度即其他症状是否出现。如误服量大，中毒症状出现极为迅速，可以立即昏迷、口吐白沫、呼吸困难等。误服中毒者另一个特点是症状的稽延和反复，系由于洗胃不彻底、胃肠道内残留量大的缘故。
皮肤中毒
有机磷杀虫剂经皮肤吸收较慢，其中毒症状发生较慢，从接触到发病约6～8h。一般有机磷杀虫剂在使用的浓度下不会出现局部体征，一旦发现经皮肤中毒者有肌颤出现，则已是全身中度以上中毒。浓度较高的敌敌畏、敌百虫等与皮肤接触时间长，可出现红斑、水疱和糜烂等接触性皮炎的表现。
中毒并发的危重症
休克
有机磷杀虫剂中毒发生休克的原因主要有：（1）有机磷对心脏的毒性作用，表现为心肌损伤、心脏收缩力减弱、心律不齐等，导致心输出量下降；周围循环衰竭，内脏血管和肢体血管扩张，血压下降；对循环·中枢的抑制作用；脱水致低血容量休克。恶性心律失常高度房室传导阻滞，快速性室性异位心律，QT间期延长，室颤以至心脏停搏。
脑水肿
在救治过程中，阿托品作用减弱，昏迷加深，四肢抽搐，呼吸节律不整，为有机磷杀虫剂中毒脑水肿的表现。
化验检查
有机磷中毒病人除血AChE活力降低外，还有下列化验指标的改变：
血、尿常规检查：外周血白细胞总数及中性粒细胞增多，伴核左移，或有红细胞减少。一过性出现尿糖、血尿、蛋白尿及管型尿。
血生化检查：可有代谢性酸中毒表现、低血钾、暂时性血糖增高、凝血功能障碍等。
呕吐物、首次洗胃液、血、尿特殊检查：尿中可以检出有机磷的代谢产物，如对硫磷中毒尿中可检出对位硝基酚；敌百虫中毒尿中三氯乙醇含量增高。
鉴别诊断
有机磷杀虫剂中毒需与下列农药作鉴别诊断：氨基甲酸酯类农药；拟除虫菊酯类农药；这些农药与有机磷农药中毒的鉴别要点除接触史和临床表现不同外，有机磷杀虫剂中毒者体表或呕吐物一般有蒜臭味，而其他农药一般无蒜臭味。详见表
Table 8:拟除虫菊酯类与有机磷类中毒的鉴别要点

项目拟除虫菊酯类有机磷类

接触史接触拟除虫菊酯类接触有机磷

呼气、洗胃液无特殊臭味有大蒜臭味

面部、皮肤潮红苍白

双手震颤十散在肌颤

胆碱酯酶活力正常抑制

Table 10:有机磷类与氨基甲酸酯类中毒的鉴别

项目有机磷类氨基甲酸酯类

接触史有机磷类氨基甲酸酯类

体表或呕吐物气味蒜臭味无蒜臭味

病程长短

阿托品用量大小

酶活力恢复慢快

Table 12:中间综合征与症状反跳的鉴别

项

目中间综合征症状反跳

临床特征胆碱能危象消失后突发肌无力或麻痹
胆碱能危象减轻后重新出现，无神经麻痹现象

神经肌电图高频率持续刺激神经肌肉反应波幅进行性递减
无异常变化

阿托品治疗无效或疗效不定
有效
恢复期 2～30天 1～6天

病因不明确洗胃不彻底，有机磷继续吸收，解毒剂停用过早或减量过快等

治疗
急性有机磷农药中毒发病急，进展快，必须迅速及时进行救治。治疗原则主要是
1.清除毒物、使用特效解毒剂及综合对症治疗，对中间综合征和症状反跳等也应予以相应治疗。
清除毒物
皮肤染毒脱去污染的衣物，彻底清洗体表皮肤，清洗方法最好是冲洗式。几乎所有有机磷农药均可用碱性液体作为清洗液，如普通肥皂水、1％碳酸钠溶液及2％～5％碳酸氢钠溶液等。以肥皂水最为实用，某些合成洗涤剂有可能加强一些有机磷农药的毒性，故洗衣粉及浴液不宜使用。绝对禁用各种浓度的乙醇溶液，因为它们可以增加毒物的吸收。碱性液体洗过后，应用清水冲洗，至闻不出农药气味为止，必要时可重复清洗。
口服中毒要先催吐后洗胃。
催吐患者神志清楚、生命体征稳定、配合治疗，可以用催吐法使患者呕吐，将胃内农药排出，催吐法有机械探吐、温盐水催吐、吐根糖浆催吐与注射阿朴吗啡催吐等。一般对神志清楚、不配合治疗且强烈挣扎的患者才注射阿朴吗啡催吐。中度中毒患者症状较明显，特别是肌颤、肌无力较重，重度中毒患者已昏迷，两者均不能催吐，以免呕吐物反流误吸入气管。
洗胃常用洗胃液有清水、碳酸氢钠溶液(SB，为碱性液)与高锰酸钾溶液(PP，为氧化剂)。根据有机磷酸酯降解的原理，清水只起机械性清除作用，后二者除机械性清除外还可水解和氧化毒物而起解毒作用。对敌敌畏在SB、PP等溶液中的降解动力学进行研究发现，PP与敌敌畏反应迅速，在较低浓度时就有氧化作用，对口服中毒应尽可能用较高浓度的PP溶液洗胃，但浓度过高时对胃粘膜有刺激作用，试验证明以1/10000～1/5000的浓度最佳，前者对敌敌畏的降解半衰期为1.1分钟，后者为0.5分钟，浓度再高则对胃粘膜有腐蚀作用。此外，紫PP氧化敌敌畏后本身被还原为二氧化锰，溶液由红色变为淡棕色，微量的敌敌畏可在1～2分钟内使PP溶液变色，因此，当洗胃液不再变色时，说明洗胃已比较彻底，可作为判断洗胃是否彻底的指标。碱性化合物中SB水解敌敌畏速度较慢，催化作用不强；氢氧化钠溶液水解敌敌畏迅速，但对胃粘膜有腐蚀作用，不能用于洗胃；1/1000浓度的漂白粉能较快的水解敌敌畏，但不如PP迅速。故

对敌敌畏来说，最佳的洗胃液是1/10000～l/5000的PP水溶液。PP对其他有机磷农药洗胃也有效，但对硫磷和马拉硫磷中毒，禁用PP水溶液洗胃，因PP能将其氧化为毒性更大的对氧磷和马拉氧磷。敌百虫中毒禁用碱性溶液如碳酸氢钠溶液)洗胃，因敌百虫在弱碱性溶液中就可以变成毒性比它大10倍的敌敌畏。洗胃时每次灌入洗胃液的量应为400～500ml，因为成人的胃容量为500ml左右，400～500ml洗胃液可使胃壁膨胀撑起，显露胃皱襞，达到彻底清洗的目的。洗胃液过少则减低洗胃效果，并需延长洗胃时间；过多则易造成胃扩张、幽门开放，促使毒物进入肠道。一般口服毒物中毒的洗胃液总量应以达到彻底洗胃的目的为准，即洗胃液清亮，无毒物气味或高锰酸钾溶液不变色。口服有机磷农药的总洗胃液量一般为2～30L。如超过30L，还认为胃内毒物未能洗净，仍应继续洗胃。这时可考虑改变洗胃的方式，如不时变动患者体位或按压患者腹部等，以求洗胃效果更好。另一方面，要注意洗胃液过多易造成钠和氯离子丢失，而产生代谢性酸中毒。
彻底洗胃的指征：
1.用清水洗胃时，洗出液清澈，无农药气味；
2.用高锰酸钾溶液洗胃时，洗出液除清澈、无味，其颜色与进胃时的颜色一致(即紫红色)；如有条件，可测定洗出液的有机磷浓度，以测不到毒物为准。
3.有些有机磷农药如敌敌畏可能存在胃肠-血-胃肠循环，故对重症病人需保留胃管，每隔3～4h洗胃一次，每次洗胃液4～5L，直至洗出液清澈、闻不到农药气味或洗胃液中测不到农药为止。
洗胃越早越好，但不要受6h胃生理排空时间的限制，因为毒物的作用可促使幽门痉挛致使胃排空障碍，胃肠-血-胃肠循环可使吸收的农药从血经胃粘膜排放到胃内，而经抗胆碱能药治疗的患者，药物可抑制胃排空和胃肠蠕动。即使服毒时间已越过12h或更长，胃内可能仍有残留毒物存在，仍应洗胃。剖腹造瘘洗胃适用于反复插洗胃管不成功、胃内食物碎块太多、胃管堵塞不易经胃管吸出、服毒量大且未呕吐的病情危重者。国内自20世纪70年代以来，即开展此项洗胃法，成功地抢救了不少经口严重中毒的患者。此法的优点是手术比较简单易行、清洗彻底、不易为胃内食物堵塞。缺点是增加手术创伤，增加感染机会，并可能使毒物污染腹腔。
解毒治疗
1.抗胆碱药
抗胆碱药能有效地同乙酰胆碱争夺胆碱能受体，阻滞乙酰胆碱的作用，对抗急性有机磷农药中毒所致的呼吸中枢抑制、支气管痉挛、肺水肿、循环衰竭，从而挽救生命，起治“标”的作用。
抗胆碱药用于有机磷中毒治疗者主要有两类：
1.外周作用较强的抗胆碱药(节后抗

胆碱药)：对外周及中枢毒蕈碱(M)样胆碱能受体有阻断作用，如阿托品、山莨菪碱和樟柳碱等；
2.中枢作用较强的抗胆碱药：对中枢毒蕈碱(M)样受体、烟碱(N)样受体及外周毒蕈碱(M)样受体有阻断作用，如东莨菪碱、苯那辛、苯甲托品、开马君和长效托宁等。茄科中草药分属上两类抗胆碱药。
阿托品为毒蕈碱(M)样受体阻断剂，对M受体的阻断作用有相当高的选择性，在大剂量时也有阻断神经节烟碱样受体N：的作用，是当前临床上最常用的抗胆碱能药。
阿托品的首次用量和重复用量见表，（这是在使用复能剂的情况下阿托品的剂量）
Table 13:有机磷农药中毒时阿托品的用量

中毒程度首次用量(mg) 重复用量(mg) 间隔时间(min)

轻度 1～4 0.5～1.0 15～30

中度 5～10 1.0～2.0 15

重度 10～20 2.0～3.0 5～15

表中低限剂量用于皮肤和呼吸道染毒病人，高限剂量用于经消化道中毒者。经皮肤和呼吸道中毒者，彻底清洗皮肤和给足抗毒药后，一般不需重复用药(个别情况除外)。
经消化道中毒者，均需重复用药，必须维持阿托品化1～3天。
阿托品化指给予足量阿托品后毒蕈碱样症状消失，出现轻度阿托晶药物反应。
阿托品化其主要指标为：
1.口干，皮肤干燥；
2.心率在100/min左右；
3.体温略高，37.3～37.5℃；
4.或有小躁动。瞳孔扩大、颜面潮红、肺哕音消失等为参考指标。
使用阿托品治疗要注意下列几点：
1.阿托品的用量宜个体化，根据有机磷种类、中毒途径、中毒剂量、中毒程度、就诊时间、急救措施、有无合理运用复能剂、个体对阿托品的敏感性等选择最佳有效剂量，尽快达到阿托品化。
2.早期、足量、合理地运用复能剂和中枢性抗胆碱药，应用复能剂能使磷酰化酶恢复水解乙酰胆碱的能力，使积聚的乙酰胆碱减少，减少阿托品的用量，容易达到阿托品化。
3.使用对中枢M、N受体均有作用的中枢性抗胆碱药，能较好地控制有机磷农药中毒所致的躁动不安、惊厥和呼吸中枢抑制等中枢症状，并使中枢N受体功能恢复正常，进而使中枢M受体构象恢复正常，因而对Ache和阿托品的敏感性恢复正常。
用药期间密切观察病情，根据临床表现及胆碱酯酶活力随时调整药物剂量。勿放松清除毒物的措施，及时补行催吐、洗胃、导泻或清洗污染的头发、皮肤，终止对毒物的继续吸收。
4.有并发症如酸中毒、脑水肿时，难以达到阿托品化，要同时处理这些并发症
5.判断阿托品化应综合观察各项指标，要因人而异。阿托品化后逐渐减少每次用量，然后再逐渐延长重复用药的间隔时间。
6.一旦诊断为阿托品过量，应立即暂停药观察。
7.儿童、老年人

、肾功能不全者易发生阿托品过量中毒。
常见的、与阿托品同属外周作用较强的抗胆碱药还有山莨菪碱、樟柳碱，而东莨菪碱属中枢作用较强的抗胆碱能药。4种抗胆碱药中枢和外周作用强度的顺序为东莨菪碱>阿托品>樟柳碱>山莨菪碱。由于东莨菪碱中枢反应较大，所以目前仍以阿托品为抗胆碱药的典型代表。4种抗胆碱药治疗有机磷杀虫剂中毒首次用胆碱酯酶重活化剂(复能剂)磷酰化胆碱酯酶(中毒酶)在老化之前，使用胆碱酯酶复能剂能使中毒酶重新恢复活力。中毒酶复能剂多为肟类化合物，故称肟类复能剂，它们都含有季铵基和肟基两个不同的功能基团。季铵基是一个阳离子基团，能与磷酰化胆碱酯酶(中毒酶)的阴离子部位通过静电引力结合，促使药物靠近中毒酶，使肟基颈部与磷酰基颈部接近。阴离子肟基和磷酰化胆碱酯酶的磷原子亲和力较强，结合形成肟类-磷酰化酶复合物。随后磷酰肟从中毒酶上脱落下来，使胆碱酯酶游离出来，恢复其水解乙酰胆碱的活性。肟类复能剂不但能使磷酰化胆碱酯酶恢复活性，而且对有机磷毒物中毒引起的肌束震颤、肌无力和肌麻痹有直接对抗作用，并有较弱的阿托品样作用。复能剂的种类有氯磷定(PAM-Ci)、解磷定(PAM-1)、甲磺磷定(P：S)、双复磷(DMO，)、双解磷(TMB4及H16等，其中常用的是前两种。氯磷定、解磷定和甲磺磷定三者的母体结构相同，只是前者为氯甲烷盐，中间者为碘甲烷盐，后者为甲磺酸盐。由于碘分子量较大，有效含肟量相对较少，1.53g解磷定的作用相当于1g氯磷定。但是，这两者要比含两个肟基的双复磷和双解磷作用为弱。
复能剂的选择：
解磷定含肟量少，疗效低，且水溶性差，其剂型只能用于静脉注射或静脉滴注。静注速度稍快(超过0.5g/min)即可抑制呼吸肌，静滴由于半衰期短很难达到有效血药浓度(4ug/ml)，因此国外已经淘汰此药。氯磷定含肟量高，水溶性大，剂型可以用于肌注，使用方便，起效快，在急救时最大首量3g可以一次性肌注而不出现副作用。根据含肟量多少、作用强弱、维持时间长短、毒副作用大小及给药方法等综合评价，肟类复能剂首选氯磷定，其次是双复磷。双解磷因毒副作用大，国内已不使用。
给药方案：
最佳的方案是先肌注或静注冲击剂量，迅速达到有效血药浓度，然后采用肌注或静滴维持。静注给药作用快但排泄也快，且在剂量较大时易造成药物浓度一过性过高，产生毒副作用。肌注后3～5分钟便可达到有效血药浓度，维持时间较长，当中毒者末梢循环良好时以肌注为宜。首次给药不应采用静脉滴注，因半衰期短、排泄快不易达到有效血药浓度。如氯

磷定的有效血药浓度为4mg/L，以15mg/L疗效最佳，肌注1.5～2.0g(30mg/kg)，5分钟后血药浓度达20mg/L，20分钟后为14.5mg/L，9分钟时仍有9mg/L。解磷定在静脉注射冲击量后，如改用静滴则要求每小时滴入0.5g才能维持有效血药浓度。
对不同有机磷化合物其复能作用不同：
复能的难易取决于有机磷化合物的结构和不同强度的复能剂。
易被肟类复能剂复能——甲拌磷、内吸磷、对硫磷、苏化203和伊皮恩的中毒酶。
不易被复能——乐果、马拉硫磷、辛硫磷、倍硫磷、杀虫畏和乙酰甲胺磷等。
居中——敌敌畏、敌百虫等。
但近年的实验证明，乐果、敌敌畏等中毒，如给予较大剂量的复能剂也有一定复能作用。
复能作用强弱在一定程度上取决于中毒后给药的时间，给药时间愈早疗效愈好，一旦中毒酶“老化”，肟类复能剂则无重活化作用。但口服中毒者胃肠道的毒物不断被吸收，脂肪贮存库中游离的有机磷逐渐释放入血中，因此在口服中毒后数天，临床使用复能剂仍可见到胆碱酯酶活性的恢复。各种有机磷化合物的结构不同，中毒酶的“老化”速度也不同，故复能剂的疗效有差异。中毒酶“老化”越快，其重活化作用就越差。但有机磷毒性的大小，与其中毒酶复能的难易不一定有关。例如属剧毒或高毒的391l、1059、E605等中毒酶较易复能。而低毒的乐果、氧化乐果、马拉硫磷等中毒酶较难复能。
肟类复能剂为季铵化合物，不能通过血脑屏障进入中枢神经系统，一般剂量下只能缓慢渗透进入中枢，故对中枢神经系统酶的复能作用不明显。
复能剂的毒副作用：
正常人肌注氯磷定2g，可引起收缩压和舒张压升高、心电图T波升高。静注0.5g，血压一时性升高；静注2g，血压升高，而后下
降；静注2.7g，血压明显升高，T波升高，P-R间期延长。对中毒病人肌注一般无明显副反应。但静注剂量过大、速度过快，可引起头晕，视物模糊，复视，心率加快，恶心、呕吐，严重者抑制呼吸肌，引起呼吸抑制，乃至抽搐、昏迷。
成人有机磷中毒时，一般情况下，氯磷定一次使用量不超过2.5g，一日总量不宜超过10～12g；解磷定静脉注射速度不超过0.5g/min，一日总量不宜超过12g。如果病人在使用较大剂量解磷定后出现恶心、呕吐、癫痫样发作、呼吸停止等表现时，应立即停药并静脉输液促进药物排泄，呼吸抑制时给予吸氧及人工呼吸。

Table 16:有机磷农药中毒肟类复能剂的用法

中毒程度氯磷定解磷定双复磷

轻度中毒首次0.5～1.0g肌注，必要时2～4h
重复1次，症状好转后减量，胆碱酯酶活力稳定在50％以上2天后停药
首次0.5～1.0g静注，必要时2～4h重复1次，症

状好转后减量，胆碱酯酶活力稳定在50％以上2天后停药
首次0.125～0.25g肌注，必要时3～4h重复1次，
症状好转后及胆碱酯酶活力
稳定在50％以上停药

中度中毒首次1～2g肌注，以后1～2h重复1次，每次0.5～1g，症状好转后减量，胆碱酯酶活力稳定在50％以上2天后停药
首次2.0g，间隔半小时，
分两次静注，以后l～2h重复1次，每次0.5～1g，症状好转后减量，胆碱酯酶活力稳定在50％以上2天
后停药

重度中毒首次2～2.5g肌注，lh后重复12，以后每2h给1g肌注或静注，前10h不少于6～7g，症状好转、酶活力恢复到50％以上，减量或停药观察
首次2～2.5g，间隔半小
时，分两次缓慢静注，再后每2h给lg，前10h不少于6～7g。症状好转、酶活力恢复到50％以上后，减量或停药观察
首次0.75～1.0g肌注或静
注，1h后重复1次，再后
每4h给0.5g，症状好转、
酶活力恢复到50％以上后，减量或停药观察

解毒剂的使用原则
合并用药不同类型的解毒剂各有其作用特点，只有把不同类型的解毒剂联合应用才能取得最好的效果。抗胆碱药能对抗外周M样症状和中枢症状，起效快，复能剂能使中毒酶恢复活性，并直接对抗外周N样症状，因此两者合用有很好的协同作用，疗效最好。在抗胆碱药中，外周作用强的药物与中枢作用强的药物伍用，疗效最好。国内、外救治有机磷中毒就有用不同类型解毒剂组成的急救复方，如国外的TAB复方(双解磷、阿托品和苯那辛)，国内的解磷注射液。尽早用药重度有机磷中毒病情凶险，发展迅猛，且中毒酶有老化过程，故给药愈早疗效愈好。足量用药解毒剂只有达到一定剂量时才能取得最好的疗效，首次足量给药疗效高恢复快，可减少重复给药次数和药物总量。抗胆碱药的足量指标是M样症状消失并出现阿托品化，复能剂的足量指标是N样症状(如肌颤)消失、血液胆碱酯酶活性恢复至50％～60％以上。重复用药有机磷杀虫剂要48h才能完全排出体外，中毒剂量较大尤其是消化道或皮肤中毒清洗不彻底时存留时间更长。解毒剂作用时间较短，肟类复能剂血中半衰期1～2h，要维持其治疗作用需要每2～4h给药1次，故在中毒后至少24～48h内存在“拉锯战”，必须重复给药以巩固疗效，直至有机磷完全排出体外为止。但是要根据病情和药物的半衰期给药，不能定时地机械地重复同一剂量。轻、中度中毒如清洗彻底，首次给予足量，一般重复1～2次即可治愈；重度中毒首次足量给药后30～60分钟未出现上述药物足量指征(如阿托晶化)，可重复给药至出现足量指征后改用维持剂量。
急救复方的应用
根据解毒药物的使用原则，国内、外研制出作用全

面、起效快、使用方便的有机磷中毒急救复方。复方一般由两个具有不同作用特点的抗胆碱药和1～2个重活化作用较强的复能剂组成，如前述解磷注射液与TAB复方。解磷注射液是由军事医学科学院毒物药物研究所研制的复方制剂，每支2ml内含阿托品3mg、苯那辛3mg、氯磷定400mg。由于复方的氯磷定含量较少，首次给药对中度中毒除给1～2支解磷注射液外加用氯磷定0.5～1.0g，重度中毒除给2～3支解磷注射液外加用氯磷定1，0～2.0Zo解磷注射液一般在2～3分钟即可起效，4～5分钟显效，半小时达高峰。抗胆碱药半衰期约为2h，肟类化合物半衰期只有1～1.5h，因此按理在首次给药2h后，如果中毒症状又重复出现和全血胆碱酯酶活力下降至50％以下时，应再给首次用药半量。实际上，由于中毒病情凶险和所需的抗毒剂量大，所以常间隔半小时就重复用药。因此在症状控制及全血胆碱酯酶活力上升至50％以上时，必须立即停药观察，否则会造成药物过量中毒。
解磷注射液临床应用步骤如下：
确诊后立即注射解磷注射液，用法见表。一般采用肌肉注射，病人处于休克状态、末梢循环不良时可稀释后缓慢静脉注射。注射前或注射同时采血，用快速纸片法测胆碱酯酶活力，以便观察给药后胆碱酯酶活力的变化。
解磷注射液的用法

中毒程度首次用药重复用药

轻度中毒 1/2～1支

中度中毒
1～2支 1支
重度中毒
2～3支 1～2支
注：首次给药时，中度中毒加用氯磷定0.5～1.0g，重度中毒加用氯磷定1.0～2.0g。
注意：6岁以下儿童最好不要使用解磷注射液，可以按千克体重分别给药：阿托品首次用量重度中毒为0.5～1mg/kg，中度0.3～0.5mg/kg，轻度0.1～0.3mg/kg；氯磷定首次用量重度中毒30～50mg/kg，中度20～30mg/kg，轻度15～20mg/kg。7～12岁儿童解磷注射液用量：重度中毒1～1.5支，中度0.5～1支，轻度l/3～1/2支。必要时重复给予相应剂量的半量。
综合治疗
维持呼吸功能
对于严重中毒患者，维持呼吸功能为治疗的主要措施之一。清理气道，保持呼吸道通畅。有呼吸困难、紫绀时，立即吸氧。
镇静抗惊
应早期使用地西泮(安定)。地西泮能间接抑制中枢ACh的释放，并通过阻滞钙通道抑制神经末梢发放异常冲动，保护神经肌肉接头。有机磷中毒使用地西泮可起到镇静、抗焦虑、肌肉松弛、抗惊厥和保护心肌的作用。国内用于经解毒治疗后仍有烦躁不安、抽搐的患者，用法为10～20mg肌注或静注，必要时可重复。注意用量过大或静脉注射速度过快可产生呼吸抑制。不主张以苯巴比妥钠作为抗惊药。
维持循环功能
心搏停止按常规心肺脑复苏处理。如停搏时间不长、

复苏措施正确，待解毒剂产生作用，中毒者仍可望恢复，因此轻易不要停止抢救。防治休克严重中毒合并休克的常见原因及其处理为：
·低血容量性休克中毒者由于严重的M样症状如恶心、呕吐、流涎、出汗，使机体丧失大量液体、血容量减少而导致休克。此型休克的处理为在抗毒治疗的基础上适当补充血容量，补液以晶体为主，兼顾胶体，同时根据血液酸碱平衡及电解质浓度变化情况，给予纠酸补钾。
·中毒性休克少数中毒患者，晚期由于有机磷所致血管运动中枢麻痹，血压下降，发生难以逆转的休克。除扩容外，应加强抗毒治疗，纠正酸中毒及低钾，适当应用血管活性药物及进一步改善微循环的药物(山莨菪碱、东莨菪碱等)或许能够奏效。
·心源性休克临床和病理资料提示，有机磷毒物可引起中毒性心肌病变，导致心肌收缩力减弱和冠状动脉供血不足而继发心泵衰竭，表现为第一心音减弱、心率加快、心律不齐、心电图改变及心肌酶谱升高。多数病例并不严重，且可随病情的减轻而逐渐恢复。但是，如并发严重缺氧、酸中毒及循环障碍，特别是严重心律不齐(尖端扭转型室性心动过速)时，可导致休克。此时，除上述各项治疗外，并应控制心律不齐，适当给予洋地黄类强心剂，并给予心肌营养药，如ATP、辅酶A、极化液等。
纠正心律失常
室性早搏——同时如有血钾降低，可静脉快速补钾，方法为静脉点滴液体中，每500ml加入10％氯化钾10～20ml；如血钾正常，可静脉注射利多卡因或口服(清醒病人)慢心律，剂量按内科常规用量。
室性心动过速——如为低血钾引起，首先给予静脉快速补钾，方法同前。血钾正常者可静脉注射利多卡因，剂量按内科常规用量。
扭转型室性心动过速——为危重的心律紊乱，易转变为室颤而死亡。首先根据血钾及血气分析结果纠酸补钾，给予天门冬氨酸钾镁，如未纠正，以异丙肾上腺素(500ml葡萄糖加1mg异丙肾上腺素)静脉点滴将心率提高到100～120/min以上；如仍无效可用食管心房调搏将心率提高到100～120/min以上，持续数小时至数天，待QT间期恢复正常为止。
脑水肿治疗
脱水利尿——昏迷超过数小时，即可给予利尿脱水，常选用20％甘露醇或25％山梨醇250ml快速静脉滴注，15～30分钟滴完，每6～8h 1次。或速尿20～40mg，静脉注射，每天2～3次。注意水、电解质平衡。
使用肾上腺皮质激素——地塞米松大剂量短程治疗，每日30～60mg，分数次静脉给药。
低温疗法——病情严重、长期昏迷或心搏停止后复苏的昏迷病例可采用低温
疗法保护大脑，如头戴冰帽、头置冰槽、半导体冰帽、大动脉处置冰袋等使肛温降至32

℃左右。
给氧——根据病情选择使用。应用抗惊药物——脑水肿缺氧抽搐要及时应用药物控制，以免形成恶性循环。常用地西泮10～20mg，静脉注射，不用巴比妥类以免增加呼吸抑制。
保护脑细胞药物——如7-氨基丁酸、三磷酸腺苷、胞二磷胆碱等。
维持液体、电解质、酸碱平衡重度中毒病人由于严重的恶心、呕吐、流涎、大汗、缺氧(呼吸抑制及肺水肿引起)和大量清水洗胃等原因，可导致水、电解质及酸碱平衡紊乱。正确维持水、电解质及酸碱平衡是对重度中毒者重要的治疗措施：
防治肺部感染
由于洗胃、昏迷、口腔气管分泌物多等原因，重度中毒者易误吸而导致肺部感染，必须积极应用有效抗生素防治肺部感染。
7. 保肝治疗
给予肝泰乐(葡萄糖醛酸内酯)、维生素C解毒。用法为肝泰乐0.5g、维生素C1～2g，加于10％葡萄糖溶液500ml中静脉滴注，每日2次。
中间综合征的治疗
人工机械通气有机磷杀虫剂中毒后2～7天，胆碱能危象已经消失，意识清醒，但逐渐出现声音嘶哑、吞咽困难或复视、抬头力弱、睁眼困难、眼球活动受限、吞咽发呛等表现，最后因呼吸肌麻痹出现呼吸困难、辅助呼吸肌参与呼吸运动、呼吸运动不协调、呼吸浅慢至停止，因进行性缺氧而表现焦虑、烦躁不安、大汗、紫绀和意识障碍等，应立即给予气管插管，进行人工机械通气，直至恢复自主呼吸。机械通气过程中要保持呼吸道通畅，注意吸痰、湿化，一旦发现导管阻塞或插管通气已超过3天，改为气管切开。
治疗
肌注氯磷定气管插管后，在人工机械通气条件下，给予突击量氯磷定肌注。氯磷定按下述方法给药：
1g肌注，每小时1次共3次；以后1g肌注，每2小时1次共3次；
以后1g肌注，每4小时1次，直至24小时；第一日用量为10g左右；24h后1g肌注，每4～6小时1次，共2～3天为1个疗程，以后视病情而定。
有机磷中毒反跳的治疗
有机磷中毒患者，经过积极的治疗，在症状明显缓解后，病情突然急剧恶化，重新出现中毒症状而且比前加重，临床上称这种现象为反跳。反跳出现时间一般在急性有机磷中毒后2～8天，乐果反跳出现时间较晚，多在中毒的5～9天。反跳的预后通常较差，死亡率甚高。
治疗要点：
需用大剂量解毒剂：特别是抗胆碱药，患者一旦出现反跳，要达到阿托品化所需阿托品量要比反跳前大5倍以上，且减量要缓慢；早期加用大剂量皮质激素：皮质激素可抑制人体应激反应，促进心肌代谢，提高心肌对缺氧的耐受性，因而对反跳病人是有益的.